Синтез (-)-каиновой кислоты

Размещено на http://www.allbest.ru/

Белорусский государственный университет

Химический факультет

Курсовая работа

по теме

«Синтез (-)-каиновой кислоты»

Выполнила студентка

3 курса 3 группы Демидова Д.Д.

Преподаватель Шклярук Д. Г.

МИНСК 2013

Список сокращений

1. LiHMDS - оксаметилдисилазан лития.

2. KHMDS - оксаметилдисилазан калия.

3. NaHMDS - оксаметилдисилазан натрия.

4. DEPC - диэтилпирокарбонат.

5. DPPA - дифенилфосфоразид.

6. Cbz - карбобензоксильная защитная группа.

7. Boc - трет-бутилоксикарбонильная защитная группа.

8. Boc2O - ди-трет-бутилдикарбонат.

9. DBU - диазабициклоундецен.

10. THF - тетрагидрофуран.

11. TNSCN - триметилсилилцианид.

12. TMSCl - триметилсилилхлорид.

13. TFA - трифторуксусная кислота.

14. DMAP - диметиламинопиридин.

15. DMF - диметилформамид.

16. DMS - диметилсульфид.

17. PhNTf2 - N-фенил-бис (трифторметансульфонимид).

Введение

Каиновая кислота является прирордным пирролидином с функциональными заместителями при С2, С3, С4 в цис и транс положениях. Эта кислота впервые была получена из морской водоросли с японским названием «Каинин-соу» (Digenea simplex). Первоначально каинат употреблялся как глистогонное средство. В настоящее время используется в нейронаучных экспериментах для исследования нейродегенеративных процессов, моделирования эпилепсии, болезни Альцгеймера. В 1999 году была прекращена коммерческая добыча каината из вышеуказанной водоросли. В связи с этим, химики начали искать синтетические способы получения этого, на первый взгляд простого, продукта. И даже сейчас, синтез каиновой кислоты является затратным и состоит из значительного количества стадий. Далее будут рассмотрены некоторые способы синтеза каиновой кислоты.

Методы синтеза

эпоксид азетидинон карвон синтез

Синтез из (+)-карвона

Данный синтез основан на использовании 2-пропенильной группы у природных терпенов (Схема 1).

Схема 1: план синтеза (-)-каиновой кислоты

(+)-Карвон является представителем терпенов, и, как известно, подвергается окислительной деструкции, что, в итоге, даёт универсальный синтетический промежуточный продукт(3). Предположили, что продукт(3) имеет пригодные функциональные возможности для стереоселективного введения заместителя по положению С2, внедрения атома азота, а также для формирования кольца пирролидина.

Этот синтез начинается с эпоксидирования (+)-карвона(2), с использованием NaOH(в.) для получения эпоксида(4) с 89% выходом (Схема 2).



Схема 2: синтез йодолактона(6)

Эпоксид(4) обрабатывают водным раствором H2SO4 в ТГФ с получением диола(5), который подвергают, без дополнительной очистки, окислительному расщепленис с NaIO4. Вследствие этого получается карбоновая кислота(3). После были удалены некислотные примеси путём обратной экстракции. Чтобы можно было стереоселективно ввести заместитель по положению С2, была проведена йодолактонизация продукта(3). Соединение(3), таким образом, обрабатывают йодом и йодидом калия в NaOH(в.). После завершения реакции, простая экстракция дает желаемый йодолактон(6) с 65% выходом из эпоксида(4) в виде смеси диастереомеров (1:0,6).

После того как был разработан эффективный способ получения йодолактона(6), было уделено большее внимание внедрению атома азота, с последующим стереоселективным алкилированием (Схема 3).



Схема 3: полный синтез (-)-каиновой кислоты(1)

Окислением альдегида(6), с использованием NaClO2, получают карбоновую кислоту(7) с выходом 87% . Курциусовой перегруппировкой карбоновой кислоты(7), с использованием DPPA и Et3N , с последующей обработкой метанолом , получали метилкарбамат(8) с выходом в 78%. Последующее депротонирование соединения(8) с 2,5 экв LiHMDS, с дальнейшим добавлением к трет-бутиловому эфиру бромуксусной кислоты при -78 °C, повлекло за собой получение эфира(9) с выходом 82% . Как и ожидалось, алкилирование происходит от противоположной стороны заместителя к ? -положению к карбонильной группе, конфигурация в ? -положении лактона не влияет на селективность при алкилировании . Реакция восстановительного раскрытия кольца из йодолактона(9) была осуществлена ??путем обработки Zn в присутствии уксусной кислоты с получением карбоновой кислоты(10), которая , при обработке DEPC и триэтиламина при температуре окружающей среды , подвергся циклизации с получением желаемого цис-замещенного лактама(11) с 60 % выходом из продукта(9).

Наконец, ввели заместитель по положению С1. Лактам(11) селективно восстанавливают LiAlH(Ot-Bu)3 при 0 °C, и полученную смесь обрабатывают ППТС в метаноле с получением соединения(12) с 79% выходом в виде одного изомера. Обработка вещества(12) в TMSCN и BF3*OEt2 дала аминонитрил(13) в виде смеси диастереомеров (3:1). К счастью, эпимеризация нежелательного изомера произошла в ходе щелочного гидролиза. Таким образом, диастереомерная смесь нитрила(13) подаётся к гидролизу NaOH, затем, после перекристаллизации получают чистую (-)-каиновой кислоту (1) с 69% выходом. Этот синтетический маршрут позволило получить 14,6 г (-)-каиновой кислоты (1) из 100 г (ю)-карвон (2) в 13 шагов и 10,3% общего выхода. Этот синтетический путь позволил получить 14,6 г (-)-каиновой кислоты(1) из 100 г (+)-карвона(2) в 13 стадий и с 10,3% выхода от общего.

Методы синтеза

Синтез из азетидинона

Схема 4: полный синтез (-)-каиновой кислоты(1)

Оксазолидинон Эванса(14) обробатывают LDA в ТГФ при -78 °С, это даёт продукт(15). Обработка продукта(15) даёт соединение альдольной конденсации(16) в виде одного изомера , который преобразуется в акрилата(17) через шесть стадий. Пирролидиновое кольцо(19) с полностью замещёнными функциональными группами было получено по внутримолекулярной реакции Михаэля из ненасыщенного лактона(18) с высокой диастереоселективностью. Наконец, формирование изопропенила и манипуляции с функциональными группами привели к получению каиновой кислоты(1). Использование внутримолекулярной реакции Михаэля оказалось весьма эффективным для формирования полностью разработанного кольца пирролидина. В этом методе синтеза раскрывается более удобный способ получения каиновой кислоты с учётом недостатков получения продукта(17). Это синтез второго поколения позволил получить (-)- каиновую кислоту в 12 стадий с 14 % выходом из коммерчески доступного и недорогого азетидинона(25).

Схема 5: синтез второго поколения

Если к промежуточному соединению(20) добавляется аминогруппа, то образуется соединение(21), которое может быть легко получено из азетидинона(25) путём восстановительного раскрытия кольца ?-лактама, с последующей установкой глицина и формирования лактона. Соединение(23) может быть получено из коммерчески доступного азетидинона, производное(24), которое было изготовлено в промышленных масштабах, в качестве исходного материала для антибиотиков на основе ?-лактам, таких как имипенем.

Синтез начался с введения карбоксиметилирующей группы по [3R(1R, 4R)-4-ацетокси-3-[1 - (трет-бутилдиметилсилилокси) этил]-2-азетидинона с помощью трет-бутилбромоацетата цинка (Схема 6).



Схема 6: синтез интермедиата(33)

Активация кольца ?-лактама с группой Cbz (карбобензоксильная защитная группа) с последующим восстановлением с помощью NaBH4 дает аминоспирт(29). Вводится глицин, затем проводится реакция по Мицунобу с нозил(Ns)-активированным сложным эфиром(30) для получения вещества(31). При обработке трифторуксусной кислотой происходит циклизация соединения(31) с последующим образованем вещества(32). Наконец, происходит переход из нозильной группы в Boc-группу, что в итоге даёт желаемый продукт(33) с 46% общим выходом из соединения(25).

После удаления группы Cbz из соединения(33) путём гидрогенолиза, полученный первичный амин обрабатывали 10-кратным молярным избытком йодистого метила в присутствии карбоната цезия. Затем идёт удаление группы NH2, вследствие чего образуется желаемый ?,?-ненасыщенный лактон(18) с 64% выходом (Схема 7).



Схема 7: синтез кольца пирролидина

Таким образом, при обработке продукта(18) сLiHMDS в ДМФ при -78 °С, внутримолекулярная реакция по Михаэлю проходила гладко, с получением диастереомерной смеси производного пирролидина(19) и его эпимеров в соотношении 91:9. Наконец, была произведена пятиступенчатая обработка производного пирролидина(19), что обеспечило получение (-)-каиновой кислоты(1).

Этот метод синтеза обеспечивает 14% выход каиновой кислоты в 12 стадий из недорого и доступного азетидинона(25). Данный синтез существенно лучше, чем синтез первого поколения, представленный на схеме 4.

Методы синтеза

Синтез из транс-4-гидрокси-L-пролина.

Данный синтез основан на реакции Дильса-Альдера. Реакция Дильса-Альдера из дегидропролина(36) с электроннобогатым диеном(37) может привести к енону(38) (Схема 8) .

Схема 8: ретросинтетический анализ синтеза (-)-каиновой кислоты

Этот продукт затем может быть быстро преобразован в каиновую кислоту через последовательность , которая включала бы сопряженное добавление метильной группой и захвата енолята для получения(39) , с последующим окислительным расщеплением , образование двойной связи , и гидролиза .

Трифлат(41) был подготовлен, чтобы служить в качестве прямого предшественника дегидропролин производного от продукта(36) (Схема 9).



Схема 9: синтез дегидропролинов

Транс-4-гидрокси-L-пролина был преобразован с выходом 93% в N-Вос-производное метилового эфира(40), который был окислен до соответствующего кетона с выходом 85%. Затем был получен региоселективно трифталат (41) и с высоким выходом из этого кетона с NaHMDS-PhNTf2.

При обработке продукта(41) Et3SiH в присутствии Pd-(PPh3)4 приводит к 3,4-дегидропролина(42) с выходом 85%. Желаемое производное акрилата(44) с выходом 60% и с энантиомерной частотой в 94% получается при гидроксикарбонилировании продукта(41). Как и ожидалось, однако, рацемизации этого соединения происходит довольно легко: после 10 дней при 20°С, энантиомерная частота была только 20%. Предположили, что если проводить реакцию при низких давлениях, то степень рацемизации значительно уменьшится и реакцию можно будет проводить при комнатной температуре. Омыление продукта(45), с последующей перекристаллизацией сырого продукта, даёт двухосновную кислоту(46) с 80% выходом. Эта кислота этерифицируется даизаметаном, что дает енон(47) с 83% выходом (Схема 10).



Схема 10: декарбометокслирование продукат(45)

Трансформация продукта(47) в сопряженный енон была осуществлена с DBU в дихлорметане. После присоединения метильной группы к енону(48), за счет использования более высокого порядка цианокупрата в триметилсилилхлориде, получают указанное триметилсилил эфирное производное(49) в енольной форме, которое было подвергнуто озонолизу. После обработки продукта(49) диметилсульфидом и диазометаном получается альдегид(50) с 70% выходом (Схема 11).

Схема 11: финальные стадии синтеза

Далее происходило преобразование этого альдегида(50) в олефин(51) с 60% выходом. После омыление соединения(51) и удаления Вос-группы с помощью TFA получается каиновая кислота с 75%-ным выходом после перекристаллизации. Синтетически полученный материал был хроматографически неотличим от аутентичного образца натурального продукта. Таким образом, была получена (-)-каиновая кислота из 4-гидроксипролина с почти 10% общим выходом.

Заключение

Каждый из этих синтезов состоит из довльно большого числа стадий (12-14). В среднем общий выход (-)-каиновой кислоты состовляет 10-13%. Во всех синтезах используются довльно доступные и сравнительно недорогие реагенты. Все стадии в данных синтезах были довольно простыми, но всё равно требуется достаточно много времени, чтобы получить каинат. Думаю в будущем будут найдены новые методы синтеза, которые будут менее затратными и более быстрыми.

Список литературы

1. High-pressure Diels-Alder approach to natural kainic acid/ S. K. Pandey// Organic Letters. - 2006. - Vol.8, - No.24, - p.5665-5668

2. Total Synthesis of (?)-Kainic Acid via Intramolecular Michael Addition: A Second-Generation Route/ Hiroshi Sakaguchi// Organic Letters. - 2008. - Vol.10, No.9, - p.1711-1714

3. A Practical Synthesis of (?)-Kainic Acid/ Satoshi Takita// Organic Letters. - 2011. - Vol.13, - No.8, - p.2068-2070

Размещено на Allbest.ur