Синтез нитроксильных радикалов имидазолинового, имидазолидинового и пирролидинового ряда с объемными заместителями у атомов углерода нитроксильной группы

Применение пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов. Получение циклических пространственно-затрудненных аминов. Синтезы с использованием реакции конденсации и с использованием металлорганических соединений, контролируемая полимеризация.

Рубрика Химия
Вид дипломная работа
Язык русский
Дата добавления 16.10.2013
Размер файла 1,7 M

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Оглавление

Введение

1. Циклические пространственно-затрудненные нитроксильные радикалы. Применение и синтез (литературный обзор).

1.1 Применение пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов

1.1.1 Биофизические и медицинские исследования

1.1.2 Контролируемая полимеризация

1.2 Синтез пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов

1.2.1 Способы получения циклических пространственно-затрудненных аминов

1.2.1.1 Синтезы с использованием реакции конденсации

1.2.1.1.1 Пиперидины

1.2.1.1.2 Диазепины

1.2.1.1.3 Пиперазины

1.2.1.1.4 Морфолины (оксазины)

1.2.1.1.5 Имидазолидины

1.2.1.1.6 Оксазолидины

1.2.1.2 Синтезы с использованием металлорганических соединений

1.2.1.2.1 Изоиндолины

1.2.1.2.2 Нитроксил-меченные стероиды

1.2.2 Способы получения циклических пространственно-затрудненных гидроксиаминов

1.2.2.1 Синтезы с использованием реакции конденсации

1.2.2.2 Синтезы с использованием металлорганических соединений

2. Синтез пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина.

2.1 Синтез нитроксильных радикалов ряда имидазолина и имидазолидина на базе 2Н-имидазол-1-оксидов

2.2 Синтез нитроксильных радикалов ряда пирролидина

3. Экспериментальная часть

Выводы

Литература

Введение

Нитроксильные радикалы, содержащие объёмные заместители у б-атомов углерода нитроксильной группы в последние годы привлекают внимание исследователей, работающих в различных областях. Пониженная пространственная (топологическая) доступность нитроксильного фрагмента придаёт этим радикалам ряд полезных свойств, в частности понижает скорость реакции их восстановления аскорбат-анионом и скорость их взаимодействия с С-центрированными короткоживущими радикалами. Благодаря этим свойствам нитроксильные радикалы с объёмными заместителями успешно используются в контролируемой радикальной полимеризации и в области биофизических и биомедицинских исследований. Однако существующие методы синтеза таких соединений имеют определённые ограничения. В связи с этим разработка новых методов синтеза нитроксильных радикалов с объёмными заместителями представляется весьма актуальной задачей. В главе 1 (литературной обзор) рассмотрены различные подходы к синтезу нитроксильных радикалов с пространственно-затруднённым нитроксильным фрагментом и изложены различные аспекты их применения.

Нитроксильные радикалы имидазолинового ряда уже более 30 лет изучаются в Лаборатории азотистых соединений НИОХ. Накопленный опыт был недавно успешно использован для синтеза нитроксильных радикалов имидазолина и имидазолидина с четырьмя этильными группами в положениях 2 и 5, обладающих повышенной устойчивостью в присутствии биогенных восстановителей [1]. Данная работа является продолжением этих исследований и направлена на поиск альтернативных путей синтеза таких радикалов, а также пространственно-затруднённых нитроксильных радикалов других типов, в частности, производных пирролидина. В качестве альтернативного метода синтеза была выбрана реакция циклических нитронов с металлорганическими соединениями.

Таким образом, целью данной работы являлась разработка методов синтеза нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина, содержащих объёмные алкильные заместители у -атомов углерода нитроксильной группы, на основе реакций циклических нитронов - производных 2Н-имидазола и пирролина с металлоорганическими соединениями.

Работа выполнена на базе Новосибирского института органической химии СО РАН в Лаборатории азотистых соединений. ИК, УФ, ЯМР и масс-спектры записаны в Лаборатории физических методов исследования НИОХ. Элементный анализ выполнен в Лаборатории микроанализа НИОХ. Измерение констант скорости восстановления нитроксильных радикалов проводилось в биофизической группе ИХКиГ СО РАН.

1. Циклические пространственно-затрудненные нитроксильные радикалы. Применение и синтез (литературный обзор).

1.1 Применение пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов

1.1.1 Биофизические и медицинские исследования

Нитроксильные радикалы (НР) - один из самых обширных классов стабильных органических радикалов. Главная структурная особенность этого класса соединений - наличие парамагнитного фрагмента N-O, на котором делокализован неспаренный электрон. ЭПР-спектры НР просты, но очень чувствительны к ближайшему окружению радикала. Интенсивность сигналов настолько велика, что для исследований достаточно совсем небольшой концентрации вещества [2]. Эти специфические характеристики делают НР незаменимыми в ряде научных исследований.

Открытие и разработка реакций радикалов без затрагивания свободной валентности позволили создать новый метод исследования, широко используемый в биохимии и молекулярной биологии - метод спиновых меток. Этот метод развивается по двум направлениям. Первое связано с получением спин-меченых биомолекул, например пептидов, белков, нуклеиновых кислот, липидов и т. п. Второе направление - синтез парамагнитных аналогов и моделей физиологически активных соединений [3].

В отличие от метода спиновых меток метод спиновых зондов заключается во введении в исследуемую систему парамагнитных молекул, которые не реагируют с биогенными веществами и распределяются исключительно в зависимости от своей гидрофильности (гидрофобности). Так радикалы, содержащие в своем составе только алкильные и арильные заместители преимущественно будут скапливаться в клеточных мембранах, а соединения с полярными заместителями (COOH, OH, NH2 и т.д.) будут перемещаться с организменными жидкостями. Спиновые зонды могут давать одновременно и информацию о структуре и динамике ближайшего окружения радикала и некоторых других параметрах. Хороший пример такой полифункциональности - рН-чувствительные спиновые метки, позволяющие измерять кислотность среды в труднодоступных другими способами зонах внутри организма (рис.1) [1].

РИСУНОК 1. Кислотно-основное равновесие рН-чувствительных спиновых зондов.

Ядерная магнитно-резонансная томография (NMRI - magnetic resonance imaging) - мощный диагностический инструмент, применяемый в биофизических исследованиях и в медицине. Контрастирующие агенты, селективно меняющие времена продольной и/или поперечной релаксации органо-тканевых жидкостей, могут увеличивать контрастность и чувствительность в ЯМР-исследованиях. Примерами таких агентов являются парамагнитные комплексы переходных металлов, комплексы гадолиния (3+) и стабильные нитроксильные радикалы.

Нитроксильные радикалы привлекательны в качестве контрастирующих агентов по нескольким причинам. Благодаря наличию неспаренного электрона, НР способны менять времена релаксации протонов в водном растворе, в котором они присутствуют. Субстраты, содержащие нитроксильный фрагмент, легко проникают в живые клетки и обладают низкой токсичностью [4].

Недавно разработаны новые методы исследования физиологии живых объектов (животных) с применением парамагнитных спиновых зондов: это низкопольный ЭПР (L-band), эффект Оверхаузера с циклическим изменением магнитного поля (FC-DNP), продольно-регистрируемый ЭПР (LODESR) и томография двойного протон-электронного резонанса (PEDRI) [5]. Появление этих методов делает актуальной задачей разработку специализированных нитроксильных спиновых зондов для биомедицинских исследований.

Очевидно, что на всем протяжении исследования с применением ЭПР или MRI, парамагнитный фрагмент молекулы должен оставаться неизменным. Поэтому, основной проблемой всех перечисленных методов является способность нитроксильной группы вступать в реакции с биогенными веществами, в частности с восстановителями (аскорбиновой кислой, тиолами), с образованием гидроксиаминов.

Было установлено, что легкость восстановления аскорбатом зависит от скелета, в который встроен нитроксильный фрагмент [4]. Наибольшую устойчивость проявляют НР на основе пятичленных насыщенных структур (пирролидиновой, имидазолидиновой), шести- и четырехчленные нитроксиды восстанавливаются на порядки быстрее; двойные связи и полярные заместители также ускоряют восстановление (таблица 1).

С другой стороны, сильное влияние на окислительно-восстановительные свойства НР оказывает стерический фактор заместителей, ближайших к N-O-фрагменту. Это наглядно показано на примере восстановления аскорбатом изоиндолиновых НР, содержащих в альфа-положении по отношению к нитроксилу пары метильных и этильных групп соответственно [6] (схема 1).

СХЕМА 1.

ТАБЛИЦА 1. Относительная скорость восстановления аскорбатом циклических НР

Структура

Относительная скорость

Структура

Относительная скорость

1.0

23

1.4

49

4.2

380

4.6

520

9.0

840

10

Наличие в альфа-положении к нитроксилу электрон-акцепторного заместителя сильно повышает окислительные свойства НР, даже если остальные альфа-заместители - объемные алкильные. Соединения этого типа - потенциальные контрастирующие реагенты были синтезированы и исследованы на устойчивость к восстановлению в печени крысы [7]. Они быстро восстанавливались в гомогенатах ткани до гидроксиамина (схема 2).

СХЕМА 2.

Таким образом, наиболее устойчивыми к восстановлению соединениями оказались пирролидиновые и имидазолидиновые НР, содержащие пары объемных неполярных заместителей в альфа-положениях к нитроксильной группе. Однако, как будет показано ниже, радикалы подобного строения востребованы и в других, неожиданных областях.

1.1.2 Контролируемая полимеризация

Реакции полимеризации, как и любые неразветвленные процессы, характеризуются наличием трех основных элементарных стадий: инициирования, роста и обрыва цепи. Если полимеризация происходит по ионному механизму, то активные центры несут на себе заряд одного знака, и обрыв цепей протекает за счет реакций, характеризующихся достаточно высокими энергиями активации. Это делает обрыв цепи маловероятным, особенно при низких температурах. Такие процессы, главным образом анионные, получили название «живой» полимеризации. Они обладают уникальными синтетическими возможностями получать полимер с однородными по длине цепями (полидисперсность - (Mw/Mn)<1.2).

При гомофазной радикальной полимеризации активные центры почти не защищены от реакции обрыва, поэтому практически безактивационные бимолекулярные реакции рекомбинации или диспропорционирования радикалов протекают очень эффективно. В результате длина образующихся цепей сильно варьируется ((Mw/Mn)>5). Одним из путей решения этой проблемы является снижение концентрации растущих полимерных цепей за счёт обратимой реакции растущей полимерной цепи с фрагментами инициатора или со специальными добавками (см. схему 3). В таком варианте полимеризация называется «псевдоживой» (или «живая»/контролируемая - рекомендовано ИЮПАК). В качестве специальных добавок - обратимых ингибиторов роста цепи могут выступать НР, этот метод был предложен в начале 1980-х годов Смирновым, а в англоязычной литературе получил название «stable free radical polymerization» (SFRP) или «nitroxide mediated radical polymerization». В результате обратимого обрыва на конце цепи образуется лабильная группа, которая может снова распадаться под действием тепла, света или взаимодействия с другой частицей с регенерацией исходного или нового активного радикала, который реинициирует полимеризацию. Таким образом, скорость реакции определяется стадией обратимого ингибирования. Чтобы увеличить скорость полимеризации, можно повысить температуру, но процесс, как правило, уже ведется при температурах 100-150оС и дальнейшее повышение ведет к повышению выхода побочных продуктов, например диспропорционирования или вторичного ингибирования (схема 3). Более привлекательным представляется синтез новых нитроксильных радикалов, связь которых с макрорадикалом была бы очень лабильна и легко распадалась при температуре реакции [8].

I - инициатор; Pn - растущая полимерная цепь; Т - нитроксильный радикал.

СХЕМА 3.

Возможность протекания «псевдоживой» полимеризации отличается для разных мономеров. Так стирол и его производые полимеризуются нужным образом в присутствии 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (ТЕМРО). Лабильность связи здесь, по-видимому, обеспечивается сопряжением фенильных р-систем в радикале роста и НР. Однако, для мономеров, не имеющих фенильных колец, например акрилатов, ТЕМРО уже не дает удовлетворительных результатов.

Применение НР, содержащих объемные заместители или фосфонокси-группу дало возможность расширить круг мономеров и осуществить контролируемый синтез полимеров и блок-сополимеров акрилатов, метакрилатов, диенов и некоторых других мономеров (схема 4) [9]. На рис.2 представлено еще несколько примеров стерически-затрудненных НР, используемых в «псевдоживой» радикальной полимеризции [10]:

РИСУНОК 2. Примеры стерически затрудненных НР для «псевдоживой» радикальной полимеризации

СХЕМА 4. НР, используемые для полимеризации разных мономеров: 1 - стиролов; 2 - производных акриловой кислоты; 3 - метилметакрилата.

циклический пространственный затрудненный радикал

1.2 Синтез пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов

Как правило, последней стадией синтеза циклических НР, является окисление. Выделяют несколько классов соединений, которые превращаются в нитроксилы под действием окислителя. Важнейшими субстратами для получения циклических радикалов являются вторичные амин.

Однако для стерически затрудненных аминов окисление протекает сравнительно тяжело, и препаративное значение приобрели лишь немногие окислители. Одна из важнейших окислительных систем - пероксид водорода в присутствии солей вольфрамовой кислоты (окислителем в данном случае является первольфрамат-ион) приводит к образованию НР через промежуточный гидроксиамин (см. схему 5).

СХЕМА 5.

В последнее время для синтеза радикалов широко применяют надкислоты, чаще всего м-хлорнадбензойная (MCPBA) и п-нитронадбензойная кислоты (схема 5). Этот метод позволяет проводить реакцию в неводных средах (хлороформе, хлористом метилене) [3].

Для затрудненных вторичных аминов окисление надкислотами обычно происходит более успешно, чем перекисью водорода. Например, для затрудненного пиперидинового производного образование радикала с выходом 62% наблюдается только под действием м-хлорнадбензойной кислоты (схема 6) [11].

СХЕМА 6.

Метод окисления пероксидом водорода в присутствии вольфраматов позволяет получать НР и из третичных аминов [12].(схема 7)

СХЕМА 7.

Гидроксиамины (схема 8) превращаются в радикалы в гораздо более мягких условиях, под действием PbO2, Ag2O, MnO2, соли Фреми. Во многих случаях гидроксиамины легко окисляются кислородом воздуха [3].

СХЕМА 8.

Вообще, методики окисления упомянутых функциональных групп носят достаточно общий характер. Поэтому решение поставленной задачи сводится к поиску подходов к синтезу прямых предшественников затрудненных НР: вторичных аминов и гидроксиаминов.

1.2.1 Способы получения циклических пространственно-затрудненных аминов

1.2.1.1 Синтезы с использованием реакции конденсации

1.2.1.1.1 Пиперидины

Триацетонамин, получаемый конденсацией ацетона с аммиаком, является основой для синтеза большинства наиболее распространенных НР. Этот подход может быть использован для синтеза стерически затрудненных производных. Примером такого превращения может служить образование 2,6-диэтил-2,6-диметил-пиперидин-4-она из метилэтилкетона и водного раствора аммиака (схема 9, I). Окисление в радикал можно проводить пероксидом водорода в присутствии вольфрамата [13]. Более интересным и сложным вариантом этой реакции является получение 7-аза-диспиро[5.1.5.3]гексадекан-15-она из ацетона и циклогексанона (схема 9, II) [11]. Интересно отметить, что поэтапное альдольное присоединение 2-х эквивалентов циклогексанона к ацетону с последующим элиминированием приводит к образованию 3-х продуктов, которые конденсируются с аммиаком в единственный 4-оксо-пиперидин 1. Особенности окисления 1 в радикал были рассмотрены в разделе об окислении.

СХЕМА 9. Получение затрудненных НР ряда пиперидина.

1.2.1.1.2 Диазепины

Как и триацетонамин, постранственно затруднённые пиперидины могут быть использованы в синтезе других гетероциклических систем. Рециклизация таких пиперидинов по реакции Шмидта или при помощи перегруппировки Бекмана приводит к образованию диазепинов [14]:

СХЕМА 10. Преобразование цикла.

Конденсацией 1,3-диаминов с кетонами в присутствии хлороформа и сильных оснований получают семичленные, диазепиновые циклы. Известны также соединения 2, содержащие два цикла (схема 11) [15].

СХЕМА 11. Получение диазепинов конденсацией 1,3-диаминов с кетонами.

1.2.1.1.3 Пиперазины
Пиперазиновые НР используются как спиновые метки в биологических исследованиях. 3-оксопиперазины могут быть получены конденсацией 1,2-диаминов с кетонами в присутствии хлороформа в сильнощелочной среде (схема 12, I). Исходные диамины могут быть получены в три стадии (на первой - первичный амин реагирует с формальдегидом, на второй - полученный аминоспирт конденсируется со вторичным нитро-соединением и на третьей - нитро-группа восстанавливается на скелетном никеле до амина) [16]. Конденсация диаминов с кетонами протекает с образованием двух продуктов 3 и 4. Селективность, а также скорость реакции существенно повышаются в присутствии катализатора фазового переноса. Например, в реакции Ia (cхема 12), если кат =BnNEt2Cl, то соотношение продуктов 3а : 4а = 86 : 14, а если кат =BnNEt2Cl : NaCN = 2 : 6, то соотношение 3а : 4а= 95 : 5 [17].
3,5-Диоксопиперазины 5 образуются из альфа-аминонитрилов при нагревании и последующем подкислении (схема 12, II)[18].

СХЕМА 12. Получение пиперазиновых НР.

1.2.1.1.4 Морфолины (оксазины)
3,3,5,5-Тетразамещенные-4-оксоморфолины образуются, подобно 4-оксопиперазинам, в присутствии хлороформа в сильнощелочной среде. Восстановление 4-оксоморфолина 6 алюмогидридом лития разрушает цикл, который, однако, можно сформировать заново (7) действием метансульфоновой кислоты при нагревании в инертной атмосфере (схема 13) [19].

СХЕМА 13. Получение затрудненных 3,3,5,5-тетразамещенных морфолинов 7.

Механизм образования 3,3,5,5-тетразамещенных-2-оксоморфолинов 6 представлен на схеме 14. Как и пиперазиновые, морфолиновые НР используют в качестве спиновых меток в биологических исследованиях.

СХЕМА 14.

1.2.1.1.5 Имидазолидины

Альфа-аминонитрилы реагируют с кетонами, давая замещенные 4-оксоимидазолидины с выходами до 90%. Исходные альфа-аминонитрилы получают из кетонов, аммиака, хлорида аммония и цианида. Благодаря обратимости этого процесса (схема 15), в отсутствие других кетонов альфа-аминонитрилы могут вступать в реакцию самоконденсации [20].

СХЕМА 15. Механизм конденсации альфа-аминонитрилов с кетонами.

1.2.1.1.6 Оксазолидины
Большое количество нитроксильных радикалов было получено в оксазолидиновом ряду. Оксазолидиновые циклы образуются при взаимодействии альфа-аминоспиртов с кетонами в присутствии кислотного катализатора при азеотропной отгонке воды (т.к. продукт легко гидролизуется). Реакционная смесь нагревается до температуры 70-120оС в течение 70-160 ч [21].

СХЕМА 16.

Этим методом были получены, например, интересные моно- и бирадикальные соединения, содержащие в положениях 2 и 5 гетероцикла объемные адамантановые заместители (схема 17).

СХЕМА 17. Синтез оксазолидинов с адамантановыми заместителями.

В некоторых случаях вместо кетонов бывает удобнее использовать соответствующие кетали. Так как вместо воды при этом образуется спирт, то необходимость в азеотропной отгонке отпадает. Этот прием позволил, к примеру, получить оксазолидины 8 и 9 (схема 18)[22]. Соединение 8 было успешно окислено в радикал действием м-хлорнадбензойной кислоты (MCPBA), тогда как амино-группа оксазолидина 9 оказалась недоступной не только для MCPBA, но и для диоксирана, молекула которого существенно меньше.

СХЕМА 18.

К классу оксазолидинов принадлежат также и одни из первых стероидных НР, например, синтезированный на основе холестан-3-она, бирадикал (схема 19). Эти соединения нашли широкое применение при изучении биологических мембран [2].

СХЕМА 19. Синтез нитроксильного бирадикала, производного холестана.

1.2.1.2 Синтезы с использованием металлорганических соединений

1.2.1.2.1 Изоиндолины
Радикалы 10 и 11, производные изоиндолина, были получены из фталевого ангидрида с применением металлорганических соединений (схема 20) [23].
СХЕМА 20. Получение НР ряда изоиндолина.
Особый интерес вызывает радикал 11, который находит применение в качестве спин-меченной спиновой ловушки (например, для окиси азота) [23]. Нитроксил, введенный в ароматическое кольцо, легко реагирует с NO, тогда как стерически-затрудненный, окруженный четырьмя этильными заместителями с NO не взаимодействует. Таким образом, распределение прореагировавшего с окисью азота радикала может быть исследовано методами ЭПР.
1.2.1.2.2 Нитроксил-меченные стероиды

Этот же подход использован в синтезе нитроксил-меченного стероида (схема 21). Взаимодействие активированного метилированием андролактама с аллилмагнийбромидом позволяет ввести пару объемных заместителей в альфа-положение к атому азота [24]. Спиновая метка в таком соединение встроена прямо в основной скелет молекулы, это открывает путь к синтезу меченных аналогов природных стероидов, которые затем могут принимать участие в метаболических процессах организма.

СХЕМА 21. Получение НР-меченного стероида.

1.2.2 Способы получения циклических пространственно-затрудненных гидроксиаминов

1.2.2.1 Синтезы с использованием реакции конденсации

Стерически-затрудненные гидроксиамины могут быть получены конденсацией 1,2- и 1,3-гидроксиаминооксимов, гидроксиаминокетонов, аминооксимов, аминоспиртов или бис-гидроксиаминов , уже содержащих объемные заместители, с кетонами [2].

К примеру, синтез, ключевой стадией которого является конденсация 1,2-гидроксиаминокетона с кетоном в присутствие ацетата аммония, был описан в публикациях [25,1]. 2,2,5,5-тетраэтил-4-метил-2,5-дигидро-имидазол-1-ол был получен этим способом в инертной атмосфере с хорошим выходом (схема 22 I) [1]. Однако для других субстратов и более жестких условий проведения реакции наблюдается образование значительного количества продукта самоконденсации гидроксиаминокетона - дигидропиразина 12 (схема 22 II), особенно если реакция не завершается в течение 5 часов. В случае если R1=Ph, практически с любыми субстратами образуется только пиразин [25] Другой проблемой для этого подхода является получение исходных гидроксиаминокетонов, содержащих нужные заместители.

СХЕМА 22. Пример получения гидроксиаминов конденсацией.

1.2.2.2 Синтезы с использованием металлорганических соединений

Стерически затрудненные гидроксиамины образуются также посредством взаимодействия циклических нитронов с металлорганическими соединениями. Этот подход имеет огромное синтетическое значение, т.к. позволяет ввести два разных заместителя в уже сформированную циклическую систему. Известно большое число подходов к синтезу исходных циклических нитронов [26].

По данным для ациклических нитронов, реактив Гриньяра легко присоединяется альдонитронам по 1,3-положениям (схема 23, I), но при взаимодействии с кетонитронами образуются, как правило, имины (схема 23, II) [27].

СХЕМА 23. Взаимодействие реактивов Гриньяра с альдо- и кетонитронами.

Для циклических кетонитронов образование иминов скорее исключение, чем правило. Таким исключением является взаимодействие металлорганических соединений с 3-имидазолин-3-оксидами.

СХЕМА 24. Взаимодействие металлорганических соединений с 3-имидазолин-3-оксидом.

3-Имидазолин-3-оксиды реагируют с реактивом Гриньяра с образованием продуктов 13 и 14. При этом в реакции с метилмагнийиодидом образуется в основном имин 14, а с фенилмагнийбромдом - гидроксиамин 13. С фениллитием образуется только продукт 1,3-присоединения (13а) [28]. Часто образование продуктов типа 14 связано с процессами металлирования алкильных заместителей с доступными метильными или метиленовыми протонами.

Примеры, приведенные на схеме 25, демонстрируют возможность получения действием металлорганических соединений имидазолиновых и имидазолидиновых НР с очень объемными спироциклогексановым и фенильными фрагментами в положениях 2 и 5 гетероцикла [29].

СХЕМА 25. Примеры синтеза затрудненных НР ряда имидазолина и имидазолидина взаимодействием металлорганических соединений с нитронами.

Последовательным введением 2-х различных заместителей действием реактива Гриньяра были также получены НР ряда пирролидина [3]

СХЕМА 26.

Аналогичный подход был применен для синтеза НР ряда имидазолина и пирролидина в данной работе.

2. Синтез пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина

2.1 Синтез нитроксильных радикалов ряда имидазолина и имидазолидина на базе 2Н-имидазол-1-оксидов

Необычно высокая устойчивость к восстановлению, обнаруженная для имидазолидиновых нитроксильных радикалов с четырьмя этильными группами в положениях 2 и 5 имидазолидинового цикла, делает весьма актуальным исследование влияния ближайшего окружения нитроксильной группы на окислительно-восстановительные свойства нитроксильных радикалов. Первоочередной задачей данного исследования было получение разнообразного набора нитроксильных радикалов имидазолина и имидазолидина, различающихся по стерической затруднённости нитроксильного фрагмента, для последующего исследования их свойств. Рациональным решением этой задачи представлялось использование реакции нитронов с реактивами Гриньяра (см. главу 1). Хотя этот метод имеет существенные ограничения и в ряде случаев даёт невысокие выходы целевых нитроксильных радикалов, он позволяет использовать единый подход для синтеза набора различных производных.

К сожалению, согласно предварительным (неопубликованным) данным, полученым в ЛАС НИОХ, реакция 3-имидазолин-3-оксидов с металлоорганическими соединениями не позволяет получать пространственно-затруднённые имидазолидиновые нитроксильные радикалы в одну стадию:

СХЕМА 27.

Поэтому, для синтеза имидазолиновых нитроксильных радикалов, содержащих объёмные заместители в положениях 2 и 5 гетероцикла, нами был выбран подход, включающий присоединение магнийорганического соединения по атому углерода нитронной группы 2Н-имидазол-1-оксидов (схема 28).

СХЕМА 28.

Для выбора именно этого пути имелись следующие предпосылки:

1) 2Н-имидазол-1-оксиды получают в одну стадию из доступных изонитрозокетонов, причём метод их синтеза позволяет легко вводить объёмные алкильные заместители в положение 2 гетероцикла [30].

2) Присоединение металлоорганических соединений к 2Н-имидазол-1-оксидам ранее уже было успешно использовано в синтезе нитроксильных радикалов [29,31].

3) В отличие от ранее разработанного метода [1], этот поход принципиально пригоден для введения разнообразных заместителей в положение 5 и позволяет избежать необходимости синтеза набора различных 1,2-гидроксиаминооксимов.

По аналогии с литературными данными [30] конденсация изонитрозокетонов 15 с диэтилкетоном и ацетатом аммония приводит к образованию соответствующих 2Н-имидазол-1-оксидов 16с,d.

СХЕМА 29.

Следует отметить, что диэтилкетон труднее вступает в реакцию, чем циклогексанон, а конденсации с участием изонитрозоацетона дают меньшие выходы, чем конденсации изонитрозоацетофенона. Спектральные характеристики полученных соединений подобны характеристикам известных 2,2-диалкил 2Н-имидазол-1-оксидов. В ИК спектрах полученных соединений имеются характерные полосы симметрических и асимметрических колебаний связей C=N при 1510-1520 и 1570-1590 см-1 и связи С-Н альдонитронной группы при 3050-3015 см-1, в УФ-спектрах - характерная полоса поглощения при 270-285 нм, положение которой мало зависит от заместителя в положении 4, а в спектрах ПМР - сигнал протона альдонитронной группы при 7.1-8.1 м.д. Сигналы альдонитронного атома углерода в спектре ЯМР 13С находятся в обычной для альдонитронов области 125-130 м.д., а сигнал иминного атома углерода смещен на 5 м.д. в сильное поле по сравнению с изолированной фенилиминовой группой. Интересно отметить, что метиленовые протоны заместителей в положении 2 гетероцикла не эквивалентны. В ПМР-спектрах 16c,d их сигналы представляют собой АВ-систему в области 1.66-2.08 м.д. (J=14-20 Гц), каждый сигнал которой расщепляется в квартет на соседней метильной группе (J=7.2-7.4 Гц). В спектрах соединений 16a,b,e сигналы протонов спироциклогексанового фрагмента представляют собой три мультиплета интенсивностью 3Н, 5Н и 2Н.

Взаимодействие фенил-замещенных 2Н-имидазол-1-оксидов 16a,c с этилмагнийбромидом проходит с преимущественным образованием целевых продуктов 17а,b (57 и 45 % соответственно) вне зависимости от порядка прибавления реактива Гриньяра.

СХЕМА 30.

Причиной невысокого выхода имидазолинов 17a,b в этой реакции, по-видимому, является их легкая дегидратация в щелочной среде [32,33,34], которая может происходить при обработке реакционной массы. Спектральные характеристики полученных соединений типичны для 1-гидрокси-3-имидазолинов (ср., например, [35]). В ИК-спектрах продуктов присутствуют сигналы ОН-группы при ~3170, а также единственная полоса колебаний связи C=N при 1620-1630 см-1. В УФ-спектрах наблюдается поглощение фенилиминного фрагмента при ~240 нм, В ПМР спектрах - сигнал метинового протона при С2 выходит в виде дублета дублетов при ~ 4.4 м.д. с константами СТВ 6-10 и 3.6-4 Гц, что очевидно связано с диастереотопностью протонов соседнего СН2-фрагмента.

Взаимодействие 2Н-имидазола 16а с аллилмагнийбромидом проходит неоднозначно и приводит к образованию сложной смеси продуктов, из которой, однако, после обработки выпадает осадок целевого имидазолина 17c. Подобно описанному для имидазолинов 17a,b в ИК-спектре этого соединения присутствуют полосы 3185 см-1 для ОН и 1619 см-1 для колебания С=N-связи. Характерная для фенилиминов полоса при 241 нм наблюдается в УФ-спектре. В ЯМР 1Н присутствуют мультиплеты при 2.35 и 2.59 м.д. 2-х протонов в аллильном положении, при 5.02 и 5.06 - для =СН2 и 5.93 м.д. - для =СН-; сигнал протона при С2 выходит в виде дублета дублетов при 4.64 м.д. с константами СТВ 5.8 и 2.5 Гц. В ЯМР 13С фрагменты СН2= и =СН- проявляются при 116.77 и 135.23 м.д. соответственно.

Окисление гидроксиаминов 17a-c избытком двуокиси свинца в хлороформе с хорошим выходом приводит к образованию 2Н-имидазол-1-оксидов 18a-c. Спектральные характеристики их подобны приведённым для 2Н-имидазолов 16, но в ПМР-спектрах исчезает сигнал протона при С5 имидазольного цикла и появляются сигналы этильной группы, а в спектрах ЯМР 13С сигнал С5 имидазольного цикла смещается в область, характерную для кетонитронов ~140 м.д.

Аналогичным образом при обработке 2Н-имидазол-1-оксида (16a) трет-бутилмагнийхлоридом с последующим окислением был получено соединение 18d. В этом соединении р-система имидазольного цикла выведена из сопряжения с фенильным заместителем, что обусловлено стерическим напряжением, создаваемым третбутильной группой, поэтому спектральные характеристики его отличаются от характеристик соединений 18a-c. Так в УФ-спектре отсутствует промежуточный максимум при 240 нм, в спектрах ПМР наблюдается сильнопольный сдвиг о-протонов фенильного цикла на 0.4 м.д. по сравнению со спектрами соединений 18a-c.

РИСУНОК 3

Помимо 2Н-имидазола 18d из реакционной смеси был выделен минорный продукт 19 с выходом 1.67 %. Подобно описанному для имидазолинов 17, в УФ-спектре этого соединения наблюдается поглощение фенилиминного фрагмента при 238 нм. В спектрах ПМР присутствуют синглетные сигналы от протонов двух трет-бутильных групп: при атоме углерода и при кислороде с химсдвигами 1.02 и 1.29 м.д. соответственно. В спектрах ЯМР 13С трет-бутильным заместителям соответствуют сигналы 28.19 и 30.92 м.д. для СН3-групп и 34.61 и 77.56 м.д. для узловых атомов углерода. Кроме того синглетный сигнал при 4.52 м.д. в ПМР и сигнал при 87.82 м.д. в ЯМР 13С свидетельствуют о присутствии протона в 5-м положении гетероцикла. На основании приведенных данных, а также данных элементного анализа выделенному соединению присвоена структура 2-трет-бутил-1-трет-бутокси-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ена (19) (см. рис. 3)

Взаимодействие 2Н-имидазол-1-оксида 16e с 2-(диоксолан-2-ил)этилмагнийбромидом происходит более сложно. Малая нуклеофильность этого магнийорганического соединения приводит к замедлению реакции, для её завершения требуется длительное кипячение реакционной массы. После разложения реакционной массы нами были выделены 2 соединения с выходом 5.4 и 1.1 %. Одному из них (основному) на основании спектральных данных и данных элементного анализа приписано строение 2Н-имидазол-1-оксида 18e. Спектры второго соединения 20 не содержат указаний на наличие в молекуле как 2-(диоксолан-2-ил)этильного заместителя, так и альдонитронного (альдиминного) фрагмента. В масс-спектре этого соединения имеется молекулярный ион массой 490,17123, что с хорошей точностью соответствует брутто-формуле C28H28N4Сl2. Следует отметить, что по данным элементного анализа соединение не содержит кислорода. Таким образом, это соединение является продуктом димеризации исходного 2Н-имидазол-1-оксида по положению 5 имидазольного цикла с потерей кислорода (см. рис. 4).

РИСУНОК 4.

Образование подобных продуктов ранее наблюдали при взаимодействии 2Н-имидазол-1-оксидов с диизопропиламидом лития [36], образование их происходит при металлировании альдонитронной группы и нуклеофильном присоединении образующегося аниона по нитронной группе неметаллированной молекулы.

Нитроны 18а,b снова обрабатывали реактивом Гриньяра, реакция проходила также гладко, как и при получении соединений 17а,b, но образующиеся гидроксиамины 21а,b частично окислялись кислородом воздуха. Поэтому их окисляли без выделения избытком диоксида марганца в хлороформе. При этом образовывались 3-имидазолиновые НР 22a,b. В УФ-спектрах этих соединений снова наблюдаются полосы поглощения фенилиминной группы соответственно 245 и 244 нм, в ИК-спектрах наблюдается полоса колебаний С=N, характерная для имидазолинов, при 1599 см-1 для 22а и 1601 см-1 для 22b.

СХЕМА 31.

Следует отметить, что суммарный выход НР 22а (9 % на 4 стадии) может быть существенно повышен (до 40 %), если на первой стадии использовать уксусную кислоту для гашения реакционной массы и проводить синтез без выделения промежуточных продуктов.

В отличие от соединений 18а,b при обработке 2Н-имидазол-1-оксида 18d c этилмагнийбромидом помимо ожидаемого НР 22c образующегося в качестве минорного продукта, было выделено бесцветное кристаллическое соединение, спектр ПМР которого очень близок к спектру исходного соединения. В УФ спектре этого соединения отсутствует характерный для 2Н-имидазол-1-оксидов длинноволновый максимум, в ИК-спектре полосы в области колебаний С=N малоинтенсивны, а в спектре ЯМР 13С имеются 2 сигнала при 166.60 и 172.82 м.д., соответствующие атомам углерода двух разных иминных групп. На основании этих данных и данных элементного анализа соединению приписана структура 2-трет-Бутил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диена 23 (см. схему 32).

СХЕМА 32.

Дезоксигенирование нитронной группы при обработке стерически затруднённых нитронов реактивами Гриньяра ранее уже упоминалось нами в Главе 1 и в разделе 2.1. Известно, что литийорганические соединения более реакционноспособны и менее склонны к реакциям восстановления, чем реактивы Гриньяра [44]. Действительно, при обработке 2Н-имидазол-1-оксида 18d бутиллититием с высоким выходом был получен единственный продукт - НР 24, спектральные характеристики которого очень близки к характеристикам НР 22с.

При взаимодействии 2Н-имидазол-1-оксидов 16b,d, содержащих метильную группу в 4 положении цикла, с этилмагнийбромидом количество продуктов и их соотношение существенно зависит от порядка прибавления реагентов. Соединения 17b,d образовывались лишь в случае, когда 2Н-имидазолы 16b,d вводили в эфирный раствор реактива Гриньяра, но не наоборот. В отличие от 16а,c 16b,d способны металлироваться по метильной группе в основных средах. Такая металлированная частица может конденсироваться с исходным 2Н-имидазолом, а продукт присоединения реактива Гриньяра - гидроксиамин, может подвергаться дегидратации в сильноосновной реакционной среде. По-видимому, попадая в избыток магнийорганческого соединения, 2Н-имидазолы 16b,d сначала целиком металлируются, что частично подавляет побочные процессы самоконденсации.

СХЕМА 33.

Синтез имидазолинов 26a,b проводили без выделения промежуточных продуктов.

СХЕМА 34.

Характеристики соединения 26а, полученного по этому методу, совпадают с характеристиками заведомого образца, полученного конденсацией 3-гидроксиамино-3-этилпентан-2-она с диэтилкетоном и ацетатом аммония [1], а соединение 26b обладает сходными характеристиками. Окисление 1-гидрокси-3-имидазолинов 26а,b аналогично описанному в работе [1] приводит к образованию соответсвующих НР 27а,b.

Для получения НР имидазолидинового ряда соединения 22a,b и 27a,b обрабатывались диметилсульфатом, по методу, описанному в [2], в результате образовывались иминиевые соли 28. Алкилирование НР 27a,b проходит значительно легче, чем алкилирование их фенил- замещенных аналогов (22a,b), что обусловлено влиянием фенильного заместителя, понижающего нуклеофильность иминного атома азота. Следует отметить, что алкилирование производных 22а и 27b, содержащих спиро-циклогексановый фрагмент, проходит медленнее, чем алкилирование соответствующих 2,2-диэтильных производных 22b и 27а, что, по-видимому вызвано пространственным затруднением, создаваемым спироциклогексановым фрагментом. Иминиевые соли без выделения восстанавливали боргидридом натрия.

СХЕМА 35.

Спектральные характеристики полученных НР имидазолидинового ряда близки к характеристикам известных описанных в литературе аналогов [1].

СХЕМА 36.

НР 22a был использован для синтеза алкоксиаминов по методу Матьяшжевского [37]. При обработке этого НР (1-бромэтил)бензолом или трет-бутил--бромизобутиратом в присутствии комплексов одновалентной меди были получены соединения 30а,b. Вследствие затруднённой инверсии у атома азота в положении 1, соединение 30b является неразделимой смесью диастереомеров, в его спектрах ЯМР имеется удвоенный набор сигналов. Следует также отметить, что сигналы этильных групп в спектрах ЯМР соединений 30а,b неэквивалентны, что указывает на неплоское строение обеих молекул.

Полученные соединения 22a,b; 27b; 29b-d и 30a,b были переданы для изучения в ИХКиГ и МТЦ СО РАН. Предварительные данные по восстановлению НР 29с,d и 1,2,3,4,5,5-гексаметилимидазолидин-1-оксила (HMI) приведены в таблице 2.

ТАБЛИЦА 2. Константы скорости восстановления НР аскорбатом в фосфатном буфере (рН 7.4)

НР

HMI

29c

29d

k, моль-1с-1

0.85±0.05

0.083±0.05

0.04±0.003

2.2 Синтез нитроксильных радикалов ряда пирролидина

НР пирролидинового ряда занимают важнейшее место среди разнообразных спиновых меток, используемых в биофизике. Одна из причин этого - низкий окислительный потенциал этих радикалов, благодаря чему НР этого ряда относятся к самым устойчивым к восстановлению в биологических системах [4]. Для синтеза таких НР успешно используются реакции пирролин-N-оксидов с металлоорганическими соединениями [4,38]. Резниковым В.А. и др. был предложен оригинальный способ получения таких НР исходя из производных 3-имидазолина (схема 37) [39].

СХЕМА 37.

Мы попытались использовать этот подход для получения 2,2,5,5-тетраэтил-замещённых НР пирролидинового ряда. Для получения 5,5-диэтил-2,2,4-триметил-2,5-дигидроимидазол-1-ола 31 использовали методику аналогичную описанной в [1]. Конденсация 3-гидроксиамино-3-этилпентано-на-2 с ацетоном и ацетатом аммония проходит за 12 ч и даёт высокий выход целевого продукта (31).

СХЕМА 38.

Известно, что конденсация 1-гидрокси-3-имидазолинов со сложными эфирами приводит к образованию енаминокетонов - производных имидазолидин-1-оксила [39]. Соединение 31 вводили в конденсацию с избытком метилового эфира пропионовой кислоты в присутствии диизопропиламида лития. После обработки реакционной массы было выделено бесцветное кристаллическое соединение, спектральные характеристики которого отличались от ожидаемых. Так, в ИК-спектре полученного соединения помимо интенсивных полос при 1661 и 1552 см-1, характерных для енаминокетонов [39], наблюдается интенсивная полоса при 1771 см-1, характерная для 1-ацетокси-3-имидазолинов [40], в спектре ПМР наблюдаются сигналы протонов четырёх этильных групп, а в спектре ЯМР 13С - также и сигналы двух карбонильных атомов углерода - при 199.60 м.д., характерный для енаминокетонового фрагмента и при 172.74 м.д., характерный для сложноэфирного карбонила. Кроме того, сигналы заместителей в положениях 2 и 5 гетероцикла в спектрах ЯМР, записанных при 300 К неэквивалентны и уширены. По аналогии с описанным выше для алкоксиаминов 30a,b , такое уширение можно объяснить затруднённой инверсией у атома азота в положении 1 гетероцикла, вызванной введением объёмного заместителя к атому кислорода гидроксиамино-группы. На основании этих данных и данных элементного анализа полученному соединению приписана структура 32.

Обработка соединения 32 соляной кислотой приводит к гидролизу сложноэфирной группы и рециклизации образующегося 1-гидрокси-производного аналогично описанному в работе [39]. Сопоставление спектральных характеристик полученного пирролинон-N-оксида 33 с характеристиками ранее описанных подобных соединений показало, что, в полном соответствии с литературными данными, соединение 33 в растворе в хлороформе существует в виде равновесной смеси таутомеров A и B в соотношении 7:3 по данным ЯМР; данные спектров ЯМР этих таутомеров, а также ИК и УФ спектры таутомерной смеси близки к приведённым для подобных соединений в работе [39]. Следует отметить, что аналогично описанным пирролинон-N-оксидам, соединене 33 с заметной скоростью окисляется в растворах кислородом воздуха, что выражается в появлении красной окраски.

СХЕМА 39.

Как известно, при обработке 1-пирролин-4-он-1-оксидов реактивами Гриньяра первоначально образуются соли енолов, причём енолизации подвергается кето-группа, второй эквивалент реактива Гриньяра присоединяется по нитронной группе [2]. Действительно, прибавление пирролина 33 к раствору этилмагнийбромида приводит к образованию осадка (очевидно, соли енола), который затем медленно реагирует с избытком EtMgBr. Исчезновение исходного соединения (или соли енола) в реакционной массе происходит только после 15 часов кипячения в ТГФ. После разложения реакционной массы и окисления нам удалось выделить лишь небольшое количество НР 34 (~ 2 %). Причина низкого выхода, очевидно, в пространственной затруднённости нитронной группы, что приводит к возрастанию роли побочных процессов, например, автоконденсации аналогично описанному выше для произодных 2Н-имидазол-1-оксида.

Ранее нами было показано, что использование реакции -трет-бутилнитрона ряда 2Н-имидазола с бутиллитием вместо обработки соответсвующего -этилнитрона этилмагнийбромидом позволяет избежать осложнений, по-видимому, связанных с автоконденсацией и резко увеличить выход нитроксильного радикала. Для получения -трет-бутилнитрона пирролинового ряда 1-гидрокси-3-имидазолин 31 конденсировали с этиловым эфиром триметилуксусной кислоты. В этом случае не происходит ацилирования по гидроксигруппе в положении 1 и после обработки реакционной массы был выделен НР 35 (ср. [39]) - оранжевое кристаллическое вещество, в ИК-спектре которого имеются характерные полосы колебаний кратных связей енаминокетонового фрагмента при 1635 (С=O) и 1561 см-1 (C=C). При восстановлении этого НР водородом на палладии было получено соединение 36. В спектре ЯМР 1Н этого соединения сигналы протонов метиленовых фрагментов этильных групп представляют собой расщеплённую АВ-систему, как и в спектре исходного соединения 31, что указывает на отсутствие затруднённой инверсии при атоме азота. Кроме того, наблюдается сигнал метинового протона при 5.01 м.д. и уширенный сигнал протона NH группы при 5.35 м.д., а в спектре ЯМР 13С - сигнал атома карбонильной группы при 205 м.д., т.о., соединение существует в енаминокетонной форме (ср. [39]). Обработка соединения 36 соляной кислотой приводит к его гидролизу и рециклизации с образованием пирролинона 37. Подобно соединению 33, он также существует в виде смеси кетонитронной и енгидроксиаминокетонной таутомерных форм (A и B), соотношение которых в хлороформе по данным ЯМР составляет 4 : 7. Соединение 37 устойчивее к окислению, чем пирролинон 33, но в хлороформе оно медленно окисляется кислородом воздуха, что приводит к появлению фиолетовой окраски.

При обработке пирролинон-1-оксида 37 бутиллитием в бензольно-гексановом растворе с высоким выходом был получен единственный продукт - НР 38 - жёлтое кристаллическое вещество, строение которого подтверждено данными ИК, УФ спектров и элементного анализа.

Интересно отметить, что присоединения этилмагнийбромида по нитронной группе соединения 37 не происходит даже при многочасовом кипячении в ТГФ. Из реакционной массы с количественным выходом было выделено исходное соединение.

3. Экспериментальная часть

ИК спектры записаны на спектрометре Bruker Vector 22 FT-IR в KBr при концентрации 1 : 150. УФ спектры записаны на приборе HP Agilent 8453 в EtOH (10-4 М растворы). Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометрах Bruker AC 200 (200.132 МГц), WP 200 (200.132 МГц), AV 300 (300.132 МГц) в 5-10 % растворах СDCl3, CD3OD. В качестве стандарта использовали сигнал растворителя. Спектры ЯМР 13С записаны на спектрометрах Bruker AM 400 (100.614 МГц), AC 200 (50.323 МГц), AV 300 (75.467 МГц) при температуре 300К. Масc-спектры высокого разрешения были записаны на спектрометре Finnigan 8200. Температуры плавления определены на микронагревательном столике Кофлера. Элементный анализ синтезированных соединений был выполнен в лаборатории микроанализа НИОХ. Контроль за ходом реакции осуществлялся с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Sorbfil UV-254, DC-Alufolien (элюент - хлороформ, хлористый метилен, трет-бутил-метиловый эфир, диэтиловый эфир, гексан, этилацетат, четыреххлористый углерод). Для очистки полученных веществ использовали методы перекристаллизации и хроматографии (силикагель для колоночной хроматографии Kieselgel 60, “Merck”, окись алюминия для хроматографии). Изонитрозоацетон и изонитрозоацетофенон получали по литературным методикам [41,42]. Магнийорганические соединения получали по методикам, описанным в работах [43,44], литийорганические соединения - по методикам, описанным в работе [45].

2Н-Имидазол-1-оксиды 16а-e. Общая методика. 2H-имидазол-1-оксиды получали по методике, приведённой в работе [30]. Условия проведения реакции, соотношения реагентов, методы очистки и выходы приведены в таблице 3 (с. 32). Смесь изонитрозокетона (изонитрозоацетофенона, изонитрозоацетона, парахлоризонитрозоацетофенона), ацетата аммония, уксусной кислоты и кетона (диэтилкетона, циклогексанона) перемешивали при температуре, указанной в таблице 3, контролируя ход реакции с помощью ТСХ (Sorbfil, элюент - гексан : диэтиловый эфир = 2 : 1). После исчезновения исходного соединения реакционную массу разбавляли водой в 10 раз и экстрагировали этилацетатом или хлороформом. Экстракт сушили MgSO4, осушитель отфильтровывали, растворитель и остатки кетона отгоняли на ротационном испарителе. Остаток далее обрабатывали как указано в таблице 3.

ИК спектры 3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксида (16a) и 3-метил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксида (16b) соответствуют спектрам заведомых образцов [30].

ТАБЛИЦА 3. Синтез 2Н-имидазол-1-оксидов: условия реакции, соотношение реагентов, способы очистки и выходы.

соединение

Условия проведения реакции

Мольные соотношения реагентов

способ очистки

Выход, %

T, oC

t

изонитрозокетон

кетон

NH4OAc

HOAc

16a

50

4 ч

1

9

6

8.3

Перекристаллизация (гексан:Et2O=2:1), хроматография (SiO2, t-BuOMe:гексан=1:1)

57.3

16b

50

3 сут.

1

2.5

5.8

8.3

хроматография (Al2O3, CH2Cl2)

55

16c

43

8 ч

1

2

2.6

11

хроматография (SiO2, Et2O),

перекристаллизация (гексан)

20

16d

47

8 ч

1

5

6

12

хроматография (SiO2, Et2O)

17

16e

20

14 ч

1

7.5

6

8.5

Растерли с гексаном и отфильтровали

47

2,2-Диэтил-4-фенил-2H-имидазол-1-оксид (16c) Розоватые кристаллы, Тпл.=45-47оС. (Найдено: С, 72.05; Н, 7.30; N, 13.03. Рассчитано для C13H16N2O: C, 72,19; H, 7,46; N, 12,95 %); нmax (KBr)/см-1 3077 (N=C-H), 2974, 2935, 2881 (CH3, CH2), 1605, 1590, 1563, 1514 (C=N, C=C); лmax (EtOH)/нм 233 (lg е 4.27), 277 (lg е 4.20); дH (400 МГц; CDCl3)/м.д. 0.59 (6H, т, J 7.2 Гц, 2CH3, 2 Et), 1.92, 2.08 (оба 2H, ABк JAB 14 Гц, Jк 7.2 Гц, 2 CH2, 2 Et), 7.40 (3H, м, м-, п-H, Ph), 7.70 (1H, с, H-C5), 7.82 (2H, м, o-H, Ph); дC (100 МГц; CDCl3)/м.д. 6.55 (CH3, 2 Et), 29.93 (CH2, 2 Et), 107.31 (C2), 126.49 (C5), 127.02 (o-C, Ph), 128.76 (м-C, Ph), 131.09 (и-C, Ph), 131.39 (п-C, Ph), 165.94 (C4).

2,2-Диэтил-4-метил-2H-имидазол-1-оксид (16d) Желтое масло. (Найдено: С, 61.67; Н, 9.17; N, 17.67. Рассчитано для C8H14N2O: C, 62,31; H, 9,15; N, 18,17 %); нmax (в тонком слое)/см-1 3078 (H-C=N), 2975, 2937, 2882 (CH3, CH2), 1596, 1512 (C=N); лmax (EtOH)/нм 283 (lg е 3.92); дH (200 МГц; CDCl3)/м.д. 0.41 (6H, т, J 7.4, 2CH3, 2 Et), 1.66, 1.84 (оба 2H, ABк JAB 20 Гц, Jк 7.4 Гц, 2 CH2, 2 Et), 2.10 (3H, с, CH3-С4), 7.04 (1H, с, H-C5); дC (50 МГц; CDCl3)/м.д. 5.97 (СН3, 2 Et), 16.97 (Н3С-C4), 28.97 (СН2, 2 Et), 106.32 (С2), 128.75 (С5), 166.45 (С4).

3-(4-Хлорфенил)-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксид (16e) Бесцветные кристаллы, Тпл.=140-142 оС. (Найдено: С, 63.87; Н, 5.56; Cl 13.50; N, 10.80. Рассчитано для C14H15ClN2O: C, 64.00; H, 5.75; Cl, 13.49; N, 10.66 %); нmax (KBr)/см-1 3067(N=C-H), 2935, 2859 (CH3, CH2), 1602, 1587, 1558, 1508 (C=N, С=С); лmax (EtOH)/нм 243 (lg е 4.19), 278 (lg е 4.19); дH (400 МГц; CDCl3)/м.д. 1.40 (3H, м, (СН2)5), 1.85 (5H, м, (СН2)5), 2.07 (2H, м, (СН2)5), 7.41, 7.79 (оба 2Н, AA'BB', J 8.5 Гц, Ar), 7.67 (1H, c, H-C2); дC (100 МГц; CDCl3)/м.д. 23,19, 23.05, 34,88 ((СН2)5), 104.71 (C5), 124.75 (C2), 128.26 (o-C, Ar), 129.01 (м-C, Ar), 129.78 (и-C, Ar), 137.52 (C-Сl), 163.36 (C3).


Подобные документы

  • Нитроксильные радикалы ряда имидазолидина с объемными заместителями в ближайшем окружении нитроксильной группы. Синтез нитроксильных радикалов на базе 4Н-имидазол-3-оксидов. Процесс разложения трет-бутил-бутил-замещенных нитроксильных радикалов.

    дипломная работа [3,8 M], добавлен 16.10.2013

  • Изучение строения и свойств аминов как органических соединений, являющихся производными аммиака. Номенклатура аминов и замена атомов водорода углеводородными радикалами. Синтез, анализ, химические реакции аминов и их взаимодействие с азотистой кислотой.

    презентация [1,2 M], добавлен 02.08.2015

  • Сущность и природа водородной связи. Водородные связи и свойства органических соединений. Метод инфракрасной спектроскопии. Инфракрасное излучение и колебания молекул. Анализ спектральных характеристик растворов пространственно-затрудненных фенолов.

    курсовая работа [1,1 M], добавлен 28.04.2010

  • Зависимость относительной концентрации захваченных аллильных радикалов от времени перенесения из вакуума на воздух при комнатной температуре. Сравнение кинетики накопления стабильных радикалов в образцах с начальными концентрациями аллильных радикалов.

    статья [159,1 K], добавлен 22.02.2010

  • Методы синтеза и химические свойства аминов. Изомерия в ряду алифатических аминов и восстановление нитросоединений. Получение первичных, вторичных ароматических аминов. Получение третичных аминов. Реагенты и оборудование и синтез бензальанилина.

    курсовая работа [627,8 K], добавлен 02.11.2008

  • Понятие спиртов п-ментанового ряда. Способ получения терпингидрата с использованием в качестве гидратирующего агента смеси серной и паратолуолсульфокислоты. Получение терпинеола из лимонена через терпинилацетат. Асимметрические атомы углерода изопулегола.

    контрольная работа [93,7 K], добавлен 22.11.2013

  • Обзор именных реакций, направленных на получение циклических соединений. Разработка схемы синтеза ценного интермедиата для синтеза ряда биологически активных веществ. Увеличение региоселективности при циклизации использованием диизопропилового эфира.

    дипломная работа [602,3 K], добавлен 09.05.2015

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.