Використання циклодекстринів в фармації

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство освіти і науки, молоді та спорту України

Харківський Національний Університет імені В.Н.Каразіна

Курсова робота

тема: Використання циклодекстринів в фармації

Харків 2011

Вступ

Здатність циклодекстринів утворювати комплекси з речовинами різної хімічної природи, можливість вдосконалення властивостей лікарських засобів визначають пильну увагу дослідників до робіт щодо використання даної групи речовин в фармації.

Ці дослідження було розпочато в 50-60 роках XX століття та присвячено в основному вирішенню наступних питань:

стабілізація лікарських засобів;

зміна агрегатного стану;

покращення біофармацевтичних показників;

зміна фізико-хімічних властивостей.

В наш час спостерігається різке збільшення числа наукових публікацій та патентів, пов'язаних з дослідженням циклодекстринів та пропозиціями щодо практичного використання останніх в фармації. Разом з тим аналіз літератури в цій галузі дозволяє зробити висновок про ряд переваг, отриманих з лікарськими засобами при комплексоутворенні з циклодекстринами. Значною перевагою застосування циклодекстринів в фармації є простота отримання комплексів з лікарськими речовинами та можливість використання з цією метою обладнання виробництв, що випускають лікарські форми. Виникає ряд спірних питань, пов'язаних з токсичністю та здатністю до перенесення комплексів ЦД з лікарськими засобами при різних шляхах введення в організм, можливою появою побічних ефектів, протипоказаннями при деяких захворюваннях.

Таким чином, в даній роботі розглядаються питання, пов'язані з використанням циклодекстринів в фармацевтичній технології для покращення фізико-хімічних, біофармацевтичних характеристик лікарських препаратів, фармакокінетикою та токсикодинамікою в організмі тварин, впливу комплексоутворення лікарських засобів, технології одержання на їх біодоступність, фармакологічну активність та переносимість.

1. Літературний огляд

1.1 Властивості і застосування циклодекстринів з метою підвищення розчинності лікарських речовин

Сучасні технології і різноманіття допоміжних речовин з широкими параметрами властивостей дозволяють в значній мірі варіювати характеристики лікарських речовин при включенні їх в лікарську форму, забезпечуючи спрямовані розробки компонентів та технологій для створення лікарських препаратів з бажаними фармакокінетичними і терапевтичними властивостями.

Однією з основних біофармацевтичних характеристик, що багато в чому визначає біоеквівалентність препарату, вважається розчинність лікарської речовини []. Розчинність багато в чому визначає можливість створення лікарської форми з ефективною дозою лікарського засобу, кінетику вивільнення його з лікарської форми, швидкість і повноту всмоктування. Особливо гостро ця проблема стоїть при створенні препаратів на основі лікарських засобів з обмеженою розчинністю.

В даний час розроблені і використовуються різні шляхи підвищення розчинності лікарських речовин: використання спеціальних допоміжних речовин - промоторів всмоктування, солюбілізація, отримання твердих дисперсних систем, включення в ліпосоми, нанокапсули та інші []. До числа таких методів відноситься також включення лікарських засобів у комплекс ціклодекстрину [].

Циклодекстрини являють собою олігосахариди, утворені в результаті ферментативного розкладання крохмалю. Фермент циклодекстринглікозілтрансфераза продукується різними мікроорганізмами, особливо Bacillus macerans. Залежно від умов реакції циклодекстрини містять 6, 7 або 8 ланок глюкози, з'єднаних а - (1,4) зв'язками. Такі з'єднання відомі як б-, Я- і г-циклодекстрини [].

На рис. 1 представлена форма Я-циклодекстрину.

Рисунок 1 Структурна формула Я-циклодекстрину

Циклодекстринове кільце гідрофільне зовні і порівняно стійке всередині. У рідкому або твердому стані молекули циклодекстрину здатні до формування зв'язків з іншими молекулами. Ці сполуки виявляють нові фізико-хімічні властивості, не характерні для речовин окремо [10, 12, 13, 15, 16]. Виявляються наступні зміни: стійкість до нагрівання і окислення, збільшення розчинності і біодоступності, що на кінець, призводить до збільшення терапевтичної ефективності [2, 5, 6, 17 - 19].

У таблиці 1 наведені основні властивості циклодекстринів.

Таблиця 1 Основні властивості та параметри циклодекстринів

З природних циклодекстринів перспективне значення набув лише Я-циклодекстрин в силу своєї доступності, б- і г-циклодекстрини у даний час дуже дорогі [12, 13, 20]. У той же час слід відмітити, що широке застосування Я-циклодекстрину обмежується його низькою розчинністю, яка різко збільшується при нагріванні, допускаючи легку рекристалізацію при подальшому охолодженні. З середини 80-х років було розпочато дослідження з отримання різних похідних циклодекстрину [3, 20]. Серед них найбільш перспективні гідроксиалкільні похідні: гідроксиетильні і гідроксипропільні. Для цих речовин характерно: висока розчинність і відсутність гемолітичної активності, відсутність гострої та хронічної токсичності, ембріотоксичності, тератогенної і мутагенного дій. Дослідження проводилися як на тварин, так і на добровольцях. Мутагенну дію вивчали за стандартною методикою на культурі Salmonella thyphimurium. Для розчинів цих речовин характерна дуже висока термостабільність і дуже низька в'язкість. В даний час розроблена нескладна технологія отримання Я-циклодекстрину, виробництво якого налагоджено в багатьох країнах світу.

Включення молекули лікарської речовини в молекулу циклодекстрину є по суті істинною молекулярною капсуляцією, що призводить до значних змін фізико-хімічних, і навіть біологічних властивостей молекули лікарської речовини, а саме: збільшення стабільності молекул, зниження летючості, поліпшення їх розчинності і біодоступності [2, 5, 6 ,17 - 19]. Одна з найбільш цікавих властивостей циклодекстринів - їх здатність до утворення складних сполук з великою кількістю різноманітних молекул, які, мабуть, повинні відповідати одній умові, а саме, бути повністю або, нарешті, частково сумісні з кільцем циклодекстринів [2, 1, 13, 15, 16, 21, 22]. Цікавий механізм утворення включень. Такий тип включення називається "господар - гість". У вільному стані порожнину циклодекстрину заповнена водою, яка витісняється гідрофобною сполукою. Гідрофобна молекула орієнтується так, щоб контакт між її гідрофобною частиною і молекулярної порожниною циклодекстрину був максимальний. Гідрофільна частина включається молекули залишається поза порожниною циклодекстрину, забезпечуючи контакт з гідроксильними групами циклодекстрину, що пояснює наявність водневих зв'язків. Таким чином, взаємодія циклодекстрину з лікарськими речовинами відбувається за рахунок гідрофобної взаємодії, ван-дер-ваальсових сил і утворення водневих зв'язків [9, 13, 23].

1.2 Методи одержання та дослідження комплексів включення циклодекстринів з лікарськими речовинами

Залежно від властивостей включається речовини існує кілька методик отримання комплексів включення.

Метод співосадження. Розчин лікарської речовини додається до насиченого розчину циклодекстрину в еквімолярних співвідношеннях і перемішується протягом декількох годин або декількох діб. Потім розчинник видаляють за допомогою ліофільного сушіння або випарювання.

Метод "замішування". Лікарська речовина разом з циклодекстрином розтирається в присутності розчинника до повного видалення розчинника.

Метод диспергування. Лікарська речовина разом з циклодекстрином розтирається без додавання розчинника.

Серед різних методів вивчення взаємодії циклодекстрину з лікарською речовиною найбільшого поширення отримав метод "фазової розчинності" [6, 13, 17, 24 - 27]. Це пов'язано з тим, що взаємодія з циклодекстрином практично завжди призводить до зміни розчинності лекарської речовини і, як правило, до її поліпшення. Для вивчення взаємодії цим методом досліджується розчинність лікарської речовини в розчинах різної концентрації. За отриманими кривим розраховується константа утворення комплексу. Метод є одним з найбільш інформативних при вивченні процесу комплексоутворення гідрофобних сполук.

З метою встановлення факту утворення комплексів в розчинах використовуються методи спектрополяриметрії, електронної та ЯМР-спектроскопії [17, 18, 23, 28, 29-34]. Для дослідження взаємодії 2-гідроксіпропіл-Я-циклодекстрину з афлатоксинами в розчинах був використаний метод флуориметрії [13, 17,18,23,31].

Для вивчення комплексів включення в твердому стані широко використовується ІК-спектроскопія, ЯМР-спектроскопія, диференційна скануюча калориметрія, рентгеноструктурний аналіз [23, 31,32,35-37].

Повно і достовірно процес утворення комплексу включення дозволяє оцінити метод ЯМР-спектроскопії. Метод ЯМР-спектроскопії дозволяє досліджувати комплекс включення, як у розчині, так і в твердому стані, встановлювати характер взаємодії і структуру комплексу включення, визначати стехіометричне співвідношення компонентів у комплексах і розраховувати їх константи стійкості [12,13 ,17,28,7]. Величина хімічного зсуву в область високих полів при С₃ і С₅ вуглецевих атомах молекули циклодекстрину вказує на глибину занурення молекули досліджуваної речовини в порожнину молекули циклодекстрину [13, 17, 37].

Використання термографічних методів дослідження комплексу включення засноване на тому, що термічна деструкція включеної молекули проходить тільки після або під час термічної деструкції циклодекстрину. Основним критерієм утворення комплексу включення є відсутність термічних ефектів, характерних для індивідуальних речовин [12, 13,17, 18, 28, 38].

Рентгеноструктурний метод аналізу в даний час є одним з ефективних методів ідентифікації комплексів включення лікарських речовин. Дифрактограма досліджуваної речовини складається з набору дифракційних максимумів, число, інтенсивність і кутове розташування яких є строго індивідуальним для кожної кристалічної речовини. Підтвердження утворення комплексу включення досягається порівнянням диффрактограмм циклодекстрину, досліджуваної речовини, їх фізичної суміші і комплексу включення [12, 13, 28, 38-40].

Найбільш точні і достовірні результати при визначенні складу комплексу включення і стехіометрії співвідношення компонентів у комплексі дає метод мікроелементного аналізу [10, 12, 13, 21, 28, 39, 40].

Зміна характеристик вивільнення лікарської речовини при комплексоутворенні з похідним Я-циклодекстрину за допомогою тесту "Розчинення" або "Вивільнення" показало підвищення досліджуваних параметрів для фуросеміду, гідрохлортіазиду, мебендазолу, метронідазолу, кавінтону та інших [2, 3, 11 - 13].

Однак досить повну картину дозволяє отримати тільки комплексний підхід до вивчення комплексів включення і використання декількох незалежних методів.

1.3 Застосування циклодекстринів в фармації

Перспективи застосування комплексів включення в фармації, в основному, пов'язані зі зміною біофармацевтичних і фізичних властивостей лікарських речовин. При комплексоутворенні відбувається маскування неприємного запаху і смаку, зміна агрегатного стану, підвищення розчинності у воді ліпофільних речовин, біодоступності та фармакологічної активності, спостерігається пролонгування терапевтичної дії і ослаблення небажаних побічних ефектів лікарських речовин. У комплексі включення підвищується стійкість речовин до впливу факторів навколишнього середовища: температури, світла, окислювачів [2, 3, 5, 6, 11, 17, 23, 28, 41-43].

Так, при включенні в комплекс включення валідолу усувається специфічний запах препарату, підвищується його стабільність. Для екстрактів женьшеню та цибулі шляхом комплексоутворення коригується запах і смак [3,11 - 13].

Я-циклодекстрин і його похідні в комплексі включення інгібують процес фотохімічного розкладу нітрогліцерину і ретинолу ацетату [3, 11, 12, 34]. Крім цього, комплекс включення з нітрогліцерином добре таблетується [3,11,12].

Циклодекстрини широко використовуються для стабілізації простогландинів, наприклад препарати "Вазапростан" і "Едекс" в якості активної речовини містять альпростаділ, включений у комплекс з Я-циклодекстрином [15, 16, 41].

Для ряду препаратів: ніфедепіна, гідрохлортіазіда, піридоксину гідрохлориду та ретинолу ацетату, взаємодія з 2,3-диметил-Я-циклодекстрином не тільки покращує розчинність, а й підвищує стійкість цих препаратів до дії світла [3,11,12,20, 41].

Комплексоутворення з хлорамбуцилом призводить до помітного зниження швидкості його гідролітичного розщеплення, гальмує окислення простогландинів і холекальцеферола [11,12,41].

Шляхом синтезу комплексу включення артемізину, його солей, ефірів та інших похідних з б-, Я- і г-циклодекстринами отримані препарати з тривалою антиалергічною дією. Вплив 2-гідроксипропіл-Я-циклодекстрину на швидкість дифузії гідрокортизону через целофанову мембрану свідчить про можливості створення пролонгованої лікарської форми даного комплексу включення [3, 11, 12, 20].

Вивчення швидкості вивільнення комплексу включення г-аміномасляної кислоти з Я-циклодекстрином показало, що він володіє пролонгованістю дії в порівнянні з вихідною лікарською субстанцією [3,12,28]. фармацевтичний застосування циклодекстрин лікарський

При ліофілізації розчину прогестерону, Я-циклодекстрину і ПЕГ-4000 спостерігається пролонгування терапевтичного ефекту прогестерону, що пояснюється включенням його в порожнину циклодекстрину. Комплекс включення кортизону ацетату з Я-циклодекстрином також має властивість пролонгованої дії препарату [2,11,12,41].

Наводяться дані про застосування модифікованих циклодекстринів в композиції з поверхнево-активними речовинами з метою створення стійких пролонгованих лікарських форм для парентерального, ентерального і трансдермального застосування [3, 11, 12, 20, 41].

Для солюбілізації лікарських речовин використовуються Я-циклодекстрин і його похідні. При включенні в комплекс з Я-циклодекстрином підвищується розчинність індометацину [11, 12]. У процесі комплексоутворення з Я-циклодекстрином підвищується гідрофільність ряду стероїдних сполук [2, 11,12,31,41,44].

При вивченні властивостей комплексу включення Я-циклодекстрину з лікарськими речовинами in vitro методом діалізу через напівпроникну мембрану встановлено підвищення їх розчинності, що приводить до збільшення біодоступності препарату [3, 5, 11, 12,14,45].

Протизапальна активність кортизону ацетату в комплексі включення з Я-циклодекстрином, як встановлено в дослідах in vivo, підвищується в 4 рази. Комплекс включення 4-дифенілуксусної кислоти, отриманий методом співосадження та твердофазним методом, також володіє підвищенням біодоступності [2, 3, 11, 12, 18, 31, 41].

Комплекси включення карбамазепіну з Я- и г-циклодекстрином володіють підвищеною біодоступністю, у них значно знижені побічні ефекти, властиві препарату [3,11, 13]. Відзначається зниження дратівливої дії кислоти ацетилсаліцилової в комплексі включення, що входить до складу лікарського препарату. При утворенні комплексу включення з дипразином знижується подразнююча дія на систему шлунково-кишкового тракту, зокрема на стінку шлунка. Випробування проводилися in vivo. Також при проведенні біофармацевтичної оцінки комплексу включення методом діалізу через напівпроникну мембрану встановлено, що він має пролонгуючу дію [3, 11 - 13].

Лише декілька досліджень були проведені для вивчення введення очних крапель, що містять комплекс включення лікарської речовини. Тим не менш було відмічено зменшення місцевої дратівливості, викликаного флюрбіпрофеном, коли останній був включений до Я-циклодекстрину [3, 12]. Також виявлено, що включення натрію сульфацетаміду в Я-циклодекстрин збільшує його вивільнення з очних мазей [11,12,46-50].

Висновки

На підставі наведених даних можна зробити висновок про актуальність використання комплексоутворення лікарських речовин з циклодекстринами для поліпшення біофармацевтичних і фізико-хімічних властивостей.

Список літератури

1. В. Г. Беликов, Е. В. Компанцева, Фармация, № 2, 35 - 36 (1991).

2. В. Г. Беликов, Е. В. Компанцева, Хим. фарм. журн., 24(7), 19-23(1990).

3. И. М. Перцева, И. А. Зупанец, Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств, Т. 1, 2, Харьков (1999).

4. К. Miyake, Н. Arima, F. Hirayama, et al., Pharm. Dev. Technol., 5(3), 399-407 (2000).

5. B. Pose-Vilarnovo, I. Perdomo-Lopez, M. Echezarreta-Lopez, et al., Eur. J. Pharm. Sei, 13(3), 325 - 331 (2001).

6. N. Pariot, F. Edwards-Levy, М. С. Andry, et al., Int. J. Pharm., 211(1-2), 19-27(2000).

7. М. Asztemborska, R. Nowakowski, D. Sybilska, J. Chroma- togr. A., 902(2), 381 - 387 (2000).

8. D. Wang, R. Miller, J. Zheng, et al., J. Clin. Pharmacol., 40(11), 1257 - 1266 (2000).

9. С. В. Клочков, E. В. Компанцева,Хим.-фарм. журн., 25(11), 67-69(1991).

10. R. G. Winkler, S. Fioravanti, G. Ciccotti, et al., J. Comput. Aided. Mol Des., 14(7), 659 - 667 (2000).

11. В. Г. Беликов, E. В. Компанцева, О. Г. Страусовская, Фармация, N° 2, 23-25 (1996).

12. M. Pumera, I. Jelinek, J. Jindrich, Fresenius. J. Anal. Chem., 369(7 - 8), 666 - 669 (2001).

13. R.R. Burnette, К. A.Connors, J. Pharm. Sei., 89(11), 1389-1394(2000).

14. M. В. Гаврилин, Е. В. Компанцева, Л. С. Ушакова, Новости медицины и фармации, № 1,37 - 38 (1995).

15. Г. Н. Шестаков, Ю. К. Василенко, В. А. Компанцев и др., Фармация, № 4,40 - 42 (1998).

Размещено на Allbest.ru