• Основные этапы разработки новых лекарственных препаратов
• Система обеспечения качества лекарственных препаратов
• Заключение
• Литература
• Вопросы для самоконтроля знаний

Основные этапы разработки новых лекарственных препаратов

Правила фармацевтического производства (Good manufacturing practices) - это единая система требований к организации производства и контролю качества лекарственных средств от начала переработки сырья до производства готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудованию, воздуху, одежде и персоналу. Таким образом, официальные тексты GMP содержат общие указания на то, что требуется обеспечить; вопрос, как это выполнить, оставлен на усмотрение производителя.

Впервые правила GMP были приняты в 1963 г. в США (дополнены в 1965, 1971, 1978, 1987, 1989, 1992 гг.), затем в 1966 г. - в Канаде, в 1970 г. - в Италии, в 1971 г. - в Великобритании, Австралии и других странах. В нашей стране правила производственной практики впервые были разработаны в 1964 г., затем в 1991, 1998 и 2004 годах с учетом действующих в это время международных, региональных и национальных правил разных стран.

В каждой стране правила GMP обычно составляются организацией, ответственной в национальном масштабе за качество лекарственных средств: в США - Администрацией по лекарственным и пищевым продуктам (FDA), в других странах - МЗ с привлечением специалистов научно-исследовательских организаций и промышленности. Как правило, эти же организации осуществляют контроль за соблюдением данных правил.

GMP бывают национальные, региональные (правила GMP стран Европейского союза (GMP ЕС) и правила GMP стран-участников "Соглашения по фармацевтическому контролю" ("Pharmaceutical inspection convention") - GMP PIC) и международные (GMP ВОЗ). Национальные требования главенствуют над региональными, а региональные - над международными.

Все национальные и прочие правила собраны в сборник "International drag GMPs", который периодически переиздается в США.

В последние годы появились новые правила GMP и ряд документов Международной организации по стандартизации ("International Organization for Standardization" - ISO), так называемые стандарты ИСО 9000-9004, значительно развивающие ранее внесенные понятия или включающие впервые такие важные положения как управление качеством, валидация и прочие, а также расширяющие область использования правил применительно к производству отдельных групп лекарственных средств. Кроме того, за последние годы в России появился ряд новых производств, где в значительной степени уже учтены требования правил GMP.

Правила фармацевтического производства (GMP) включают следующие основные элементы:

1. В сфере производства и общего управления компанией

1.1. До начала производства обеспечиваются все необходимые для этого условия, включая:

· квалифицированный персонал;

· достаточные помещения;

· соответствующее оборудование;

· надлежащие исходные материалы;

· утвержденные технологические регламенты и инструкции;

· подходящие условия складирования и транспорт;

· достаточные возможности и ресурсы для проведения постадийного контроля качества, имеющиеся в распоряжении руководства производственного отдела.

1.2 Все производственные процессы четко определены, изложены понятным языком, регулярно просматриваются в свете накопленного нового опыта.

1.3 Важнейшие стадии производственных процессов проверены на надежность (валидированы).

1.4 Все производственные операции протоколируются по мере их выполнения с тем, чтобы показать, что они действительно выполнялись; все существующие отклонения от установленного порядка работы регистрируются и исследуются.

1.5 Протоколы производственных операций по отгрузке товара сохраняются таким образом, чтобы можно было проследить полную историю каждой серии.

1.6. Надлежащее хранение и отгрузка товара сводят к минимуму риск ухудшения качества.

1.7 Существует система, позволяющая произвести отзыв любой серии из сети сбыта или снабжения.

1.8 Жалобы и рекламации в отношении проданного товара рассматриваются; причины появления дефектов качества исследуются и по результатам проверок принимаются надлежащие меры в отношении некачественной продукции и с целью недопущения дефектов в будущем.

2. В сфере контроля качества

2.1 На предприятии имеется отдел контроля качества, независимый от производственного отдела и располагающий всеми необходимыми ресурсами для отбора образцов и анализа сырья, исходных материалов и готовой продукции.

2.2 Все контрольные операции: отбор образцов, анализы и испытания - проводятся уполномоченными на то сотрудниками в соответствии с утвержденными инструкциями и спецификациями.

2.3 Ни одна серия готовой продукции не может быть выпущена в реализацию (распределение) без удостоверения, выданного специально уполномоченным на это лицом (специалистом, ответственным за качество), свидетельствующего о том, что она соответствует всем требованиям регистрационного досье.

2.4 Сохраняется достаточное для повторного контроля количество образцов сырья, исходных материалов и готовой продукции.

2.5 Предприятие регулярно подвергается самоинспектированию.

Соблюдение требований GMP обеспечивает эквивалентность образцов, испытанных в клинике и получаемых при промышленном производстве.

Контроль производственного процесса, соответствующим образом документированный, обеспечивает воспроизводство лекарств, однородных по свойствам как внутри серий, так и между ними, а следовательно, гарантирует стандартность фармацевтических качеств и безопасность препарата. Конечный продукт должен быть испытан в ОТК на соответствие физико-химических и биологических свойств требованиям фармакопеи или другого утвержденного стандарта (НТД).

В GMP ЕЭС и GMP Дании указано, что эти документы применимы не только к крупнотоннажному производству, но также к изготовлению малых серий лекарственных средств в аптеке и наработке лекарственных средств для проведения клинических испытаний.

Правила GMP Швейцарии не распространяются на изготовление лекарственных средств в аптеках, в том числе больничных.

Наиболее общими для всех GMP являются разделы, касающиеся производства стерильных лекарственных форм. Они содержат следующие требования:

1. В чистой и асептической зонах в процессе работы должно присутствовать минимальное количество персонала.

2. Весь персонал (включая технический), работающий в этой зоне, должен получить специальную подготовку, включая знания по гигиене и основам микробиологии. Персонал должен четко знать условия и причины возможного выделения микроорганизмов.

3. Одежда должна соответствовать процессу и рабочему месту и предохранять продукт от микробного загрязнения. Одежда, включая обувь и головной убор, должна использоваться только в чистой и асептической зонах.

4. Исходные материалы не должны быть значительно обсеменены микроорганизмами и загрязнены пирогенными веществами.

5. Особенно тщательно меры асептики должны соблюдаться перед стерилизацией, чтобы избежать контаминации продукта микроорганизмами.

6. Интервал между началом приготовления раствора и его стерилизацией должен составлять не более 3 часов.

7. Активность в чистой и асептической зонах должна быть сведена до минимума, чтобы избежать перемещения частиц и микроорганизмов.

8. Для каждого цикла стерилизации должны контролироваться следующие данные: время, давление, температура и влажность. Каждый цикл стерилизации контролируется соответствующими биологическими или химическими индикаторами.

9. В число проб, взятых для определения стерильности, обязательно должны входить пробы, взятые в начале и в конце работы, после значительного перерыва в работе, а также из потенциально наиболее холодной части загрузки.

качество лекарственный препарат конкурентоспособность

10. При проведении теста на пирогенность контролируются вода, промежуточные и конечные продукты с использованием Lal-теста для каждой серии.

11. Разрешение на выпуск конкретной партии для использования дается на основании не только производственных записей и тестов, но также и информации до и после процесса о состоянии окружающей среды, персонала, промежуточных продуктов, оборудования и процесса.

12. Здания, в которых осуществляются изготовление, обработка, упаковка и хранение лекарственных средств, должны иметь размер, конструкцию и расположение, обеспечивающие рациональное осуществление необходимого процесса производства и облегчающие их сборку.

13. Каждая технологическая операция должна проводиться в отдельном помещении для предотвращения загрязнения и непреднамеренного смешивания компонентов.

14. "Чистые” помещения (ЧП) должны иметь многоступенчатую систему приточно-вытяжной вентиляции, обеспечивающую кратность воздухообмена до 20 в час, причем непосредственно в помещения воздух должен поступать через фильтры тонкой очистки (d = 5 мкм).

15. "Чистые” помещения классифицируются по степени чистоты воздуха.

16. Между помещениями различных классов чистоты должна поддерживаться постоянная разность давления в 3-5 мм вод. ст. При этом в помещениях более высоких классов чистоты давление должно быть выше.

17. Наиболее ответственные технологические операции должны быть защищены установками ламинарного потока стерильного воздуха.

18. Все открытые поверхности (стены, потолок, пол) должны быть гладкими, легко моющимися и устойчивыми к действию дезинфицирующих средств.

19. Для облегчения уборки и обработки дезсредствами сопряжения между стенами, полом и потолком должны иметь закругленную форму.

20. Осветительные приборы должны быть закрытыми и иметь такую конструкцию, которая не допускала бы скопления пыли и облегчала уборку.

21. Санитарно-бытовые помещения должны непосредственно примыкать к производственным.

22. Вход персонала и передача материала в "чистые” помещения должны осуществляться через воздухошлюзы.

23. Между помещениями различных классов чистоты должны быть переговорные устройства.

24. Помещения для стерилизации должны быть спроектированы и построены таким образом, чтобы не допускалась возможность смешивания простерилизованных и непростерилизованных материалов и лекарственных веществ.

25. Оборудование должно быть сконструировано и размещено таким образом, чтобы обеспечить его подготовку к работе, эксплуатацию и обслуживание.

26. Материалы оборудования не должны реагировать с используемыми сырьем и материалами.

27. Оборудование и инструменты должны регулярно подвергаться мойке, обработке дезсредствами и (или) стерилизации, а также профилактическим осмотрам.

28. В производстве парентеральных лекарственных средств следует избегать применения фильтров, выделяющих волокна.

29. Весь персонал должен периодически проходить переподготовку и медицинские осмотры.

30. Хранение воды, используемой для изготовления парентеральных растворов большого объема, осуществляется при постоянной циркуляции при 85°С. Если хранение осуществляется при температуре окружающей среды, срок хранения воды - 24 часа, после чего она сливается. Контроль воды на пирогенность проводится 1 раз в неделю.

GMP в России

Приказом МЗ РФ № 309 от 21.10.97 утверждена "Инструкция по санитарному режиму аптечных организаций (аптек) ”, содержащая элементы GMP для аптек (данный приказ необходимо изучить самостоятельно).

С 1 января 1992 г. приказом Министра медицинской промышленности СССР № 152 от 17 мая 1991 г. введен в действие руководящий нормативный документ РД 64-125-91 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)".

В дополнение к руководящему нормативному документу РД 64-125-91 в 1993 г. выпущены методические указания МУ 42-51-1-91 + МУ 42-51-26-93 "Организация и контроль производства лекарственных средств. Стерильные лекарственные средства”, а в 1994 г. - Санитарные правила СП 3.3.2015-94 "Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества".

В настоящее время организация производства и контроля качества лекарственных средств в России регламентируется ОСТом 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)". Данный документ обязателен для выполнения всеми предприятиями, выпускающими медицинскую продукцию. Он состоит из следующих основных разделов:

1. Терминология.

2. Управление качеством

3. Персонал:

· руководящий персонал;

· подготовка персонала;

· личная гигиена персонала;

· обязанности персонала "чистых” помещений;

· одежда;

· инструкции.

4. Здания и помещения:

· конструктивные особенности;

· отопление, вентиляция, кондиционирование;

· освещение;

· водоснабжение, канализация, сточные воды;

· отходы;

· санитария.

5. Оборудование:

· общие положения;

· конструкция оборудования;

· размещение оборудования;

· подготовка к работе и эксплуатация;

· требования к оборудованию "чистых” помещений;

· инструкции.

6. Процесс производства:

· исходное сырье;

· подготовка и использование материалов первичной упаковки;

· процесс производства;

· маркировка и вторичная упаковка;

· хранение готового продукта;

· остатки продукта, возвращение и переработка брака;

· контроль процесса производства;

· порядок регистрации процессов производства и контроля.

7. Отдел технического контроля.

8. Валидация.

9. Работа по контракту

10. Рекламация и отзыв продуктов с рынка

11. Самоинспекция

С 2004 года в России впервые введен в действие Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2004 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)". Данный документ носит рекомендательный характер и содержит дополнительно в своем составе следующие приложения:

Приложение 1. Производство стерильных лекарственных средств

Приложение 2. Производство медицинских биологических препаратов

Приложение 3. Производство радиофармацевтических препаратов

Приложение 4. Производство лекарственных средств для животных (кроме иммунных препаратов)

Приложение 5. Производство иммунных лекарственных средств для животных

Приложение 6. Производство медицинских газов

Приложение 7. Производство лекарственных средств из растительного сырья

Приложение 8. Отбор проб исходных и упаковочных материалов

Приложение 9. Производство жидкостей кремов и мазей

Приложение 10. Производство аэрозолей

Приложение 11. Системы с компьютерным управлением и контролем

Приложение 12. Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств

Приложение 13. Производство лекарственных средств для клинических исследований

Приложение 14. Производство лекарственных средств из крови и плазмы человека

Приложение 15. Аттестация процессов и оборудования

Приложение 16. Подтверждение соответствия серии продукции с целью ее выпуска, выполняемое Уполномоченным лицом

Приложение 17. Выпуск по параметрам

Приложение 18. Руководство по производству активных фармацевтических субстанций (АФС)

Правила GMP России регламентируют, какие требования должны быть соблюдены в процессе промышленного производства лекарственных препаратов. Каким же образом они должны быть реализованы на практике, решает производитель.

Правила GPP

Качественная фармацевтическая практика (Good pharmaceutical practice) - перечень профессиональных задач, осуществление которых должно служить интересам больных и потребителей в аптеке. Правила GPP распространены в качестве рабочего документа ВОЗ в 1996 году.

Требования GPP

В любых обстоятельствах первейшей заботой фармацевта должна быть забота о благосостоянии пациентов.

Основой фармацевтической деятельности должны быть: отпуск лекарств и других товаров медицинского назначения надлежащего качества, предоставление необходимой информации и советов пациенту, а также прослеживание эффектов представленных лекарств, информации и советов.

Неотъемлемой частью деятельности провизора должна быть пропаганда рационального и экономичного назначения лекарств и правильного их использования.

Каждый элемент фармацевтического обслуживания должен осуществляться с учетом нужд конкретного потребителя, в наиболее понятной и доступной форме.

В документе выделены 4 основных раздела GPP:

деятельность, относящаяся к сохранению здоровья, избеганию риска заболеваний;

деятельность, связанная с отпуском и использованием лекарств и/или других товаров, имеющих отношение к процессу лечения;

деятельность, касающаяся самолечения, включающая рекомендации и, в соответствующих случаях, выдачу медикаментов или других средств для лечения симптомов, поддающихся самолечению;

деятельность, имеющая отношение к назначению и использованию лекарств;

Для каждого из четырех основных разделов GPP должны быть установлены и внедрены в профессиональную деятельность национальные стандарты, предусматривающие:

для первого раздела:

а) наличие помещений для конфиденциальной беседы фармацевта и пациента;

б) предоставление общих рекомендаций по вопросам здоровья;

в) участие аптечного персонала в совещаниях по специфическим компаниям для обеспечения координации и последовательности деятельности всех сфер здравоохранения;

г) обеспечение качества используемого оборудования, а также рекомендаций, выданных при диагностическом тестировании;

для второго раздела:

а) прием рецепта и подтверждение подлинности содержащегося сообщения;

б) оценку фармацевтом обоснованности врачебного назначения с точки зрения его соответствия конкретному больному, а также социального, правового и экономического аспектов;

в) изготовление лекарственной формы или определение наличия и отпуск назначенных препаратов;

г) информирование пациента об употреблении лекарства и его хранении, рекомендации по обеспечению необходимого ухода за больным для достижения максимальной эффективности лечения;

д) контроль за эффективностью назначенного лечения;

е) ведение документации по профессиональной деятельности;

для третьего раздела:

а) способы проведения надлежащей оценки необходимости самопомощи. Например, фармацевт должен установить лицо, у которого возникли проблемы, выяснить, какие наблюдаются симптомы, как давно они возникли, какие действия уже предприняты, применялись ли какие-либо лекарства;

б) оценку эффективности и безопасности рекомендованных лекарств;

в) определение случаев, когда необходима консультация врача, и способов последующего наблюдения;

для четвертого раздела:

а) соответствие общей политике рационального назначения лекарственных средств;

б) участие в подготовке справочников по лекарственным средствам;

в) контакты с врачами по индивидуальным назначениям;

г) оценку данных по использованию лекарств во врачебной и аптечной практике;

д) оценку рекламных материалов;

е) участие в распространении достоверной информации по официальным каналам;

ж) участие в составлении образовательных программ для работников здравоохранения.

Из правил GPP следует, что работающий в розничной аптеке фармацевт - не торговец, но прежде всего носитель специальных знаний, советчик врача и больного.

Правила GDP

GDP (Good Distribution Practice) - это единая система требований по организации оптовой торговли лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения. В России данный раздел деятельности регламентируется ФЗ РФ от 22.06.98 г. № 86-ФЗ "О лекарственных средствах" и ОСТом 91500.05.0005-2002 "Правила оптовой торговли лекарственными средствами. Основные положения".

Отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.0005-2002 "Правила оптовой торговли лекарственными средствами. Основные положения" состоит из следующих основных разделов:

1. Введение

2. Термины и определения

3. Общие положения

4. Помещения и оборудования для оптовой торговли

5. Прием на склад и отпуск со склада лекарственных средств

6. Организация хранения лекарственных средств

7. Обеспечение качества на предприятии оптовой торговли лекарственными средствами.

ОСТ разработан в соответствии с законом РФ от 10.06.93 г. № 5154-1 "О стандартности" и федеральным законом от 22.06.98 г. № 86-ФЗ "О лекарственных средствах".

Данный отраслевой стандарт обязателен для всех организаций, независимо от формы собственности и ведомственной подчиненности, осуществляющих оптовую торговлю лекарственными средствами.

Настоящий стандарт не распространяется на следующие виды деятельности:

· распространение образцов ЛС представителями предприятий-изготовителей в рекламных целях;

· распространение государственных стандартных образцов ЛС;

· оборот крови и ее компонентов;

· продажа животного и растительного сырья, подлежащих дальнейшей промышленной переработке для изготовления ЛС.

Предприятие оптовой торговли ЛС (склад) должно размещать в удобных для ознакомления местах информацию о номере и сроке действия лицензии на оптовую торговлю ЛС, а также об органе ее выдавшем. Склад должен иметь вывеску, на которой размещается следующая информация:

· организационно-правовая форма;

· наименование предприятия;

· юридический адрес;

· режим работы.

Предприятие оптовой торговли должно иметь складские помещения (не менее 150 м²) и административно-бытовые помещения (не менее 34 м²). Склад может размещаться в отдельно стоящем нежилом доме, в здании производственного назначения, в нежилых помещениях жилых домов. При размещении склада в здании медицинского или аптечного назначения административно-бытовые помещения могут быть общими. В случае размещения склада в нежилых помещениях жилых домов загрузка и выгрузка медицинской продукции не должна производиться под окнами квартир. Предприятие оптовой торговли должно иметь системы электроснабжения, водоснабжения, отопления, канализации, приточно-вытяжной вентиляции.

Правила GSP - это единая система требований по организации складского хранения лекарственных средств и изделий медицинского назначения.

В правилах GSP описаны специальные меры соответствующего хранения и транспортировки фармацевтической продукции. Существенную часть документа составляют основные требования:

· к оборудованию и помещениям в зоне хранения;

· к персоналу фармацевтических организаций.

Так, зоны хранения должны иметь достаточную площадь, чтобы обеспечить раздельное хранение:

· исходных материалов;

· упаковочных материалов;

· полупродуктов;

· не расфасованных препаратов;

· конечных продуктов;

· продуктов на карантине;

· продуктов, разрешенных к использованию;

· забракованных, возвращенных или отозванных продуктов.

Должно обеспечиваться адекватное освещение, чтобы обеспечивать точное и безопасное выполнение всех операций. Помещения должны быть чистыми и сухими, с поддерживаемым необходимым температурным режимом. Нормальными условиями хранения считаются сухие, хорошо вентилируемые помещения, температура от +15 до +250С, отсутствие посторонних запахов и интенсивного света.

В руководстве четко сформулированы, что персонал должен иметь фармацевтическое образование и определенные личностные характеристики, соблюдать высокий уровень личной гигиены и санитарии, пройти обучение по правилам GSP, выполнять соответствующие должностные инструкции, процедуры и меры безопасности, носить специальную рабочую одежду, соответствующую виду деятельности, которую он выполняет.

В России данные правила находятся на стадии рассмотрения, а организация хранения регламентируется следующими документами:

· приказ МЗ РФ № 377 от 13.11.96 г. "Об утверждении инструкции по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения";

· приказ МЗ РФ № 318 от 5.11.97 г. "Об утверждении инструкции о порядке хранения и обращения в фармацевтических (аптечных) организациях с лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения, обладающих огнеопасными и взрывоопасными свойствами"

· Санитарные правила СП 3.3.2015-94 "Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества"

· ОСТ 91500.05.0005-2002 "Правила оптовой торговли лекарственными средствами. Основные положения"

· ОСТ 91500.05.0007-2003 "Правила отпуска (реализации) лекарственных средств в аптечных организациях. Основные положения".

Заключение