Антигистаминные средства

Нормальная физиология нервной системы. Рефлекторная деятельность и патологическая физиология. История использования в медицине антигистаминных препаратов. Механизм биологической активности препаратов группы вяжущих, обволакивающих и антацидных средств.

Рубрика Медицина
Вид курсовая работа
Язык русский
Дата добавления 02.03.2014
Размер файла 310,2 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

1937 г. - Создание первых синтетических противогистаминных веществ (Бонэ и др.)

1942 г. - Первый противогистаминный препарат ангедпан.

1945-46 гг. - Создание фенотиазиновых противогистаминных препаратов нитразина, антизина и др.

1950-е гг. - Начало широкого применения дифенгидрамина (димедрола)

1950 - 55 гг. - Первые сведения о гистаминовых Н1- и Н2-рецепторах (Эш, Шилд и др.)

1968-72 гг. - Идентификация Н1 и Н2-рецепторов (Блэк)

1970-е г. - Создание оригинальных отечественных препаратов - фенкарол и бикарфен

1972г. - Создание первых блокаторов Н2-рецепторов - буремазида, метизамида

1975г. - Циметидин - первый противоязвенный препарат, блокатор Н2-рецепторов

1979г. - Новый противоязвеннный препарат, блокатор Н2-рецепторов - ранитидин

1984г. - Противоязвенный препарат, блокатор Н2-рецепторов - фамотидин

1980 - 90гг. - Поиски новых противогистаминных препаратов блокаторов Н1- и Н2-рецепторов. Поиски и создание первых блокаторов центральных гистаминовых Н3-рецепторов [5].

Структура и классификация Н1-противогистаминных соединений

Антагонисты Н1-рецепторов (Н1-антагонисты) представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как в молекуле гистамина) замещенного этиламина, которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам. Присоединение осуществляется через «соединительный» атом азота, углеводорода, кислорода. В отличие от гистамина, атом азота является двузамещенным (R1 и R2). Особенными свойствами Н1-антагонистов являются следующие:

- липофильные свойства (в отличие от гистамина и Н2-антагонистов), связанные с наличием в молекуле различных ароматических или гетероциклических колец и алкильных заместителей;

- основные свойства нитрогруппы;

- особенность «соединительного» атома: в зависимости от природу этого атома классические противогистаминные препараты принято делить на 6 основных групп (табл.3).

Сравнение структуры гистамина (а) и общей формулы Н1 - антагонистов (б)

а)

Таблица 3. Классические Н1-противогистаминные препараты (1-го поколения)

Классы

Международное название

Классы

Международное название

Этаноламины

Фенотиазины

Diphenhydramine

Dimenhydrinate

Doxylamine

Clemastine

Carbinoxamine

Phenytoloxamine

Diphenylpyraline

Prometazine

Dimethothiazine

Oxometazine

Isothipendyl

Trimeprazine

Alimemazine

Этилендиамины

Алкиламины

Пиперазины

Пиперидины

Tripelennamine

Pyrilamine

Mepyramine

Cloropyramine

Antazoline

Chloropheniramine

Dexchlorpheniramine

Bromphelamine

Triprolidine

Dimetindene

Cyclizine

Hydroxyzine

Cyproheptadine

Azatadine

Относительно новые представители Н1-противогистаминных препаратов и Н1-антагонисты последнего поколения по своей химической природе могут иметь принципиального отличия от описанных Н1-антагонистов 1-го поколения.

В лаборатории Д.М. Машковского создана оригинальная группа Н1-противогистаминных препаратов, не имеющая аналогов, - хинуклидиновые производные: квифенадин (Фенкарол) и секвифенадин (Бикарфен). Фенкарол обладает низкой лиофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного седативного и снотворного действия. Он не имеет адренолитической активности. Помимо блокады Н1-рецепторов фенкарол уменьшает содержание гистамина в тканях за счет активации диаминоксидазы, инактивирующей гистамин. Бикарфен по своему фармакологическому действию отличается от фенкарола тем, что помимо блокады Н1-рецепторов блокирует и серотониновые рецепторы 1-го типа.

Специальную группу препаратов составляют Н1-антагонисты, в фармакологическом действии которых изначально предполагалось помимо противогистаминного действия способность тормозить секрецию медиаторов из эффекторных клеток-мишеней (тучных клеток). К этим Н1-противогистаминным препаратам относят кетотифен, оксатомид, азеластин. Выраженные свойства Н1-антагонистов 1-го поколения, обладая действием на ЦНС, в часности, седативным эффектом и/или стимуляцией аппетита.

Таблица 4. Н1-антагонисты гистамина 2-го и 3-го поколений

Классы

Международное название

2-е поколение

3-е поколение

Пиперидиновые (буитрофены)

Terfenadine

Fexofenadine

Пипиридин-имидазоловые

Astemizole

Пиперазиновые

Cetirizine

Азитидиновые

Loratadine

Трипролидиновые

Acrivastine

Оксипиперидиновые

Ebastine

Бензимидазол-пиперидиновые

Mizolastine

Н1-антагогнисты 2-го поколения, отличающиеся высокой избирательной способностью блокировать периферические Н1-рецепторы и рядом других свойств, принадлежат к разным химическим группам (табл.4) - астемизол, терфенадин, эбастин, цетиризин, лоратидин, мизилостин. Наконец, Н1-блокаторы 3-го поколения фексофенатидин (фармакологически активный метаболит терфенадина).

3. Классификация антигистаминных препаратов

Блокаторы Н1-гистаминовых и серотониновых рецепторов

Мембраностабилизаторы и антимедиаторные средства

Глюкокортикостероиды

Селективные антагонисты лейкотриеновых Д4-рецепторов, комбинированные

Оксатомид

Хлоропирамин

Азеластин

Мебгидролин

Лоратидин

Клемастин

Терфенадин

Прометазин

Дифенгидрамин

Ципрогептадин

Кромоглицевая кислота

Кетотифен

Фенспирид

Преднизолон

Дексаметазон

Клариназе

Зафирлукаст

Современные блокаторы Н1-рецепторов разделяют по химической структуре или по клинической эффективностью.

По химической структуре их чаще всего распределяют на производные:

1. этанол амин - димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид, бенадрил), тавегил (клемастин);

2. этилендиамин - супрастин (хлоропирамин);

3. фенотиазин - дипразин (прометазин гидрохлорид, пипольфен);

4. хинуклидин - фенкарол (квифенадин);

5. тетрагидрокардолин - диазолин (мебгидролин нападисилат, омерил);

6. пиперидин - терфенадин (селдан), лоратидин (кларитин).

В клинической практике используют такую классификацию Н1-рецепторов:

1. с выраженным седативным эффектом (димедрол, дипразин, супрастин);

2. с меньшим седативным эффектом (диазолин, терфенадин);

3. с очень слабым седативным эффектомз дуже слабким седативним ефектом (фенкарол, тавегил, лоратидин).

Принято разделять антигистаминные лекарственные средства на седативные, или I поколения (классические), и неседативные, или II поколения.

Антигистаминные лекарственные средства I поколения:

1. Этаноламины (дифенилгидрамин, дименгидринат, доксиламин, клемастин, карбеноксамин, фенилтолксамин, дифенилпералин);

2. Фенотиазины (прометазин, диметотиазин, оксомемазин, изотипендил, тримепразин, олимемазин);

3. Этилендиамины (трипеленамин, пираламин, метерамин, хлоропирамин, антазолин);

4. Алкиламины (хлорфенирамин, бромфенирамин, трипролидин, диметинден);

5. Пиперазины (циклизин, гидроксизин, меклизин, хлорциклизин);

6. Пиперидины (ципрогептадин, азатадин);

7. Хинуклидины (квифенадин, секвифенадин) [10].

3.1 Структура и классификация Н1-противогистаминных соединений

Антагонисты Н1-рецепторов (Н1-антагонисты) представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как в молекуле гистамина) замещенного этиламина, которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам. Присоединение осуществляется через «соединительный» атом азота, углеводорода, кислорода. В отличие от гистамина, атом азота является двузамещенным (R1 и R2). Особенными свойствами Н1-антагонистов являются следующие:

- липофильные свойства (в отличие от гистамина и Н2-антагонистов), связанные с наличием в молекуле различных ароматических или гетероциклических колец и алкильных заместителей;

- основные свойства нитрогруппы;

- особенность «соединительного» атома: в зависимости от природу этого атома классические противогистаминные препараты принято делить на 6 основных групп (табл.3).

Сравнение структуры гистамина (а) и общей формулы Н1 - антагонистов (б)

а)

б)

Таблица 3.1.1. Классические Н1-противогистаминные препараты (1-го поколения)

Классы

Международное название

Классы

Международное название

Этаноламины

Фенотиазины

Diphenhydramine

Dimenhydrinate

Doxylamine

Clemastine

Carbinoxamine

Phenytoloxamine

Diphenylpyraline

Prometazine

Dimethothiazine

Oxometazine

Isothipendyl

Trimeprazine

Alimemazine

Этилендиамины

Алкиламины

Пиперазины

Пиперидины

Tripelennamine

Pyrilamine

Mepyramine

Cloropyramine

Antazoline

Chloropheniramine

Dexchlorpheniramine

Bromphelamine

Triprolidine

Dimetindene

Cyclizine

Hydroxyzine

Cyproheptadine

Azatadine

Относительно новые представители Н1-противогистаминных препаратов и Н1-антагонисты последнего поколения по своей химической природе могут иметь принципиального отличия от описанных Н1-антагонистов 1-го поколения.

В лаборатории Д.М. Машковского создана оригинальная группа Н1-противогистаминных препаратов, не имеющая аналогов, - хинуклидиновые производные: квифенадин (Фенкарол) и секвифенадин (Бикарфен). Фенкарол обладает низкой лиофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного седативного и снотворного действия.

Он не имеет адренолитической активности. Помимо блокады Н1-рецепторов фенкарол уменьшает содержание гистамина в тканях за счет активации диаминоксидазы, инактивирующей гистамин. Бикарфен по своему фармакологическому действию отличается от фенкарола тем, что помимо блокады Н1-рецепторов блокирует и серотониновые рецепторы 1-го типа.

Специальную группу препаратов составляют Н1-антагонисты, в фармакологическом действии которых изначально предполагалось помимо противогистаминного действия способность тормозить секрецию медиаторов из эффекторных клеток-мишеней (тучных клеток). К этим Н1-противогистаминным препаратам относят кетотифен, оксатомид, азеластин. Выраженные свойства Н1-антагонистов 1-го поколения, обладая действием на ЦНС, в частности, седативным эффектом и/или стимуляцией аппетита.

Таблица 3.1.2. Н1-антагонисты гистамина 2-го и 3-го поколений

Классы

Международное название

2-е поколение

3-е поколение

Пиперидиновые (буитрофены)

Terfenadine

Fexofenadine

Пипиридин-имидазоловые

Astemizole

Пиперазиновые

Cetirizine

Азитидиновые

Loratadine

Трипролидиновые

Acrivastine

Оксипиперидиновые

Ebastine

Бензимидазол-пиперидиновые

Mizolastine

Н1-антагогнисты 2-го поколения, отличающиеся высокой избирательной способностью блокировать периферические Н1-рецепторы и рядом других свойств, принадлежат к разным химическим группам (табл.4) - астемизол, терфенадин, эбастин, цетиризин, лоратидин, мизилостин. Наконец, Н1-блокаторы 3-го поколения фексофенатидин (фармакологически активный метаболит терфенадина) [1].

4. Механизм биологической активности препаратов группы вяжущих, обволакивающих и антацидных средств

Антигистаминные препараты первого поколения (седативные). Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз.

Хлоропирамин (супрастин)

Один из самых широко применяемых седативных антигистаминных препаратов. Обладает значительной антигистаминной активностью, периферическим антихолинергическим и умеренным спазмолитическим действием. Эффективен в большинстве случаев для лечения сезонного и круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, отека Квинке, крапивницы, атопического дерматита, экземы, зуда различной этиологии; в парентеральной форме -- для лечения острых аллергических состояний, требующих неотложной помощи. Предусматривает широкий диапазон используемых терапевтических доз. Не накапливается в сыворотке крови, поэтому не вызывает передозировку при длительном применении. Для супрастина характерно быстрое наступление эффекта и кратковременность (в том числе и побочного) действия. При этом хлоропирамин может комбинироваться с неседативными Н1-блокаторами с целью увеличения продолжительности противоаллергического действия. Супрастин в настоящее время является одним из самых продаваемых антигистаминных препаратов в России. Это объективно связано с доказанной высокой эффективностью, управляемостью его клинического эффекта, наличием различных лекарственных форм, в том числе и инъекционных, и невысокой стоимостью.

Дифенгидрамин

Наиболее известный в нашей стране под названием димедрол, -- один из первых синтезированных Н1-блокаторов. Он обладает достаточно высокой антигистаминной активностью и снижает выраженность аллергических и псевдоаллергических реакций. За счет существенного холинолитического эффекта имеет противокашлевое, противорвотное действие и в то же время вызывает сухость слизистых, задержку мочеиспускания. Вследствие липофильности димедрол дает выраженную седатацию и может использоваться как снотворное. Оказывает значительный местноанестезирующий эффект, вследствие чего иногда применяется как альтернатива при непереносимости новокаина и лидокаина. Димедрол представлен в различных лекарственных формах, в том числе и для парентерального применения, что определило его широкое использование в неотложной терапии. Однако значительный спектр побочных эффектов, непредсказуемость последствий и воздействия на ЦНС требуют повышенного внимания при его применении и по возможности использования альтернативных средств.

Клемастин (тавегил)

Высокоэффективный антигистаминный препарат, сходный по действию с дифенгидрамином. Обладает высокой антихолинергической активностью, однако в меньшей степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Также существует в инъекционной форме, которая может использоваться как дополнительное средство при анафилактическом шоке и ангионевротическом отеке, для профилактики и лечения аллергических и псевдоаллергических реакций. Однако известна гиперчувствительность к клемастину и другим антигистаминным средствам, обладающим сходной с ним химической структурой.

Ципрогептадин (перитол)

Наряду с антигистаминным обладает значительным антисеротониновым действием. В связи с этим он в основном используется при некоторых формах мигрени, демпинг-синдроме, как средство, повышающее аппетит, при анорексии различного генеза. Является препаратом выбора при холодовой крапивнице.

Прометазин (пипольфен)

Выраженное воздействие на ЦНС определило его применение при синдроме Меньера, хорее, энцефалите, морской и воздушной болезни, как противорвотное средство. В анестезиологии прометазин используется как компонент литических смесей для потенцирования наркоза.

Квифенадин (фенкарол)

Обладает меньшей антигистаминной активностью, чем дифенгидрамин, однако характеризуется и меньшим проникновением через гематоэнцефалический барьер, что определяет более низкую выраженность его седативных свойств. Кроме того, фенкарол не только блокирует гистаминовые Н1-рецепторы, но и снижает содержание гистамина в тканях. Может использоваться при развитии толерантности к другим седативным антигистаминным препаратам.

Гидроксизин (атаракс)

Несмотря на имеющуюся антигистаминную активность, как противоаллергическое средство не используется. Применяется как анксиолитическое, седативное, миорелаксирующее и противозудное средство.

Таким образом, антигистаминные средства первого поколения, влияющие как на Н1-, так и на другие рецепторы (серотониновые, центральные и периферические холинорецепторы, a-адренорецепторы), обладают различными эффектами, что определило их применение при множестве состояний. Но выраженность побочных действий не позволяет рассматривать их как препараты первого выбора при лечении аллергических заболеваний. Опыт, накопленный при их применении, позволил разработать препараты однонаправленного действия -- второе поколение антигистаминных средств.

Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.

Терфенадин

Первый антигистаминный препарат, лишенный угнетающего действия на ЦНС. Его создание в 1977 году явилось результатом исследования как типов гистаминовых рецепторов, так и особенностей структуры и действия, имеющихся Н1-блокаторов, и положило начало разработке новой генерации антигистаминных препаратов. В настоящее время терфенадин используется все реже, что связано с выявленной у него повышенной способностью вызвать фатальные аритмии, ассоциированные с удлинением интервала QT (torsade de pointes).

Астемизол

Один из самых длительно действующих препаратов группы (период полувыведения его активного метаболита до 20 суток). Ему свойственно необратимое связывание с Н1-рецепторами. Практически не оказывает седативного действия, не взаимодействует с алкоголем. Поскольку астемизол оказывает отсроченное воздействие на течение заболевания, при остром процессе его применение нецелесообразно, однако может быть оправданно при хронических аллергических заболеваниях. Так как препарат обладает свойством кумулироваться в организме, возрастает риск развития серьезных нарушений сердечного ритма, иногда фатальных. В связи с этими опасными побочными явлениями продажа астемизола в США и некоторых других странах приостановлена.

Акривастин (семпрекс)

Препарат с высокой антигистаминной активностью при минимально выраженном седативном и антихолинергическом действии. Особенностью его фармакокинетики является низкий уровень метаболизма и отсутствие кумуляции. Акривастин предпочтителен в тех случаях, когда нет необходимости постоянного противоаллергического лечения ввиду быстрого достижения эффекта и краткосрочного действия, что позволяет использовать гибкий режим дозирования.

Диметенден (фенистил)

Наиболее близок к антигистаминным препаратам первого поколения, однако отличается от них значительно меньшей выраженностью седативного и мускаринового эффекта, более высокой противоаллергической активностью и длительностью действия.

Лоратадин (кларитин)

Один из самых покупаемых препаратов второго поколения, что вполне объяснимо и логично. Его антигистаминная активность выше, чем у астемизола и терфенадина, вследствие большей прочности связывания с периферическими Н1-рецепторами. Препарат лишен седативного эффекта и не потенцирует действие алкоголя. Кроме того, лоратадин практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами и не обладает кардиотоксическим действием.

Нижеследующие антигистаминные средства относятся к препаратам местного действия и предназначены для купирования локальных проявлений аллергии.

Левокабастин (гистимет)

Используется в виде глазных капель для лечения гистаминозависимого аллергического конъюнктивита или в виде спрея при аллергическом рините. При местном применении в системный кровоток попадает в незначительном количестве и не оказывает нежелательных воздействий на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.

Азеластин (аллергодил)

Высокоэффективное средство для лечения аллергического ринита и конъюнктивита. Применяемый в виде назального спрея и глазных капель, азеластин практически лишен системного действия.

Антигистаминные препараты третьего поколения (метаболиты). Их принципиальное отличие в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения. Их главной особенностью является неспособность влиять на интервал QT. В настоящее время представлены двумя препаратами -- цетиризином и фексофенадином.

Цетиризин (зиртек)

Высокоселективный антагонист периферических Н1-рецепторов. Является активным метаболитом гидроксизина, обладающим гораздо менее выраженным седативным действием. Цетиризин почти не метаболизируется в организме, и скорость его выведения зависит от функции почек. Характерной его особенностью является высокая способность проникновения в кожу и, соответственно, эффективность при кожных проявлениях аллергии. Цетиризин ни в эксперименте, ни в клинике не показал какого-либо аритмогенного влияния на сердце, что предопределило область практического использования препаратов-метаболитов и определило создание нового средства -- фексофенадина.

Фексофенадин (телфаст)

Представляет собой активный метаболит терфенадина. Фексофенадин не подвергается в организме превращениям и его кинетика не меняется при нарушении функции печени и почек. Он не вступает ни в какие лекарственные взаимодействия, не оказывает седативного действия и не влияет на психомоторную деятельность. В связи с этим препарат разрешен к применению лицам, деятельность которых требует повышенного внимания. Исследование влияния фексофенадина на величину QT показало как в эксперименте, так и в клинике полное отсутствие кардиотропного действия при использовании высоких доз и при длительном приеме. Наряду, с максимальной безопасностью данное средство демонстрирует способность купировать симптомы при лечении сезонного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. Таким образом, особенности фармакокинетики, профиль безопасности и высокая клиническая эффективность делают фексофенадин наиболее перспективным из антигистаминных препаратов в настоящее время.

4.1 Сравнительная характеристика препаратов

Эталонным препаратом «ночных» антигистаминных препаратов является дифенгидрамин (димедрол). Кроме специфичного антагонизма с гистамином, димедрол характеризуется рядом других особенностей, основная из которых - угнетающее влияние на ЦНС. Она проявляется седативным и снотворным эффектами.

Кроме того, димедрол имеет ганглиоблокирующее, противовоспалительное, местноанастезирующее и противорвотное (как центральный холиноблокатор) действия. Димедрол осуществляет спазмолитическое действие. Он потенцируют действие снотворных, нейролептических средств, местных анестетиков, снижает температуру тела.

Прометазин по сравнению с димедролом дает очень сильный, продолжительный, долго наступающий антигистаминный и потенциирующий эффекты, осуществляет гипотермическое и противокашлевое действие.

Хлорпирамин рядом с антигистаминным проявляет выраженный седативный эффект. Препарат осуществляет раздражительное действие, поэтому при работе с ним нужно выполнять правила безопасности.

Клемастин более активен, чем димедрол, действует дольше (8-12 ч.). Потенциирует действие алкоголя, поэтому в процессе лечения нельзя употреблять алкоголь. Не влияет на ЦНС.

Квифенадин - активный антигистаминный препарат. Инактивирует гистаминазу, имеет более выборочное действие в сравнении с другими антигистаминными препаратами. Не осуществляет угнетающего действия на ЦНС, мало токсичен, хорошо переносится больными. Эффективный при поллинозах. В некоторых случаях эффективен при толерантности к другим антигистаминным препаратам.

Оксатомид препятствует выделению медиаторов аллергии из тучных клеток, угнетает ЦНС. Назначают 2 раза в день.

Терфенадин - селективный Н1-гистаминолитик. Быстро всасывается, через 1 час образовывается необходимая концентрация в крови. Применяется при аллергических ринитах, поллинозах (у 85% больных эффект наступает на 1 сутки), крапивнице, экземе, аллергии при переливании крови.

Лоратидин обладает антиаллергическим, спазмолитическим, антиэксудативным, противозудным действием. Антиаллергическое действие наблюдается через 30мин., продолжается 24ч. Назначают 1 раз в день.

Азеластин выпускается в виде назального спрея. Применяют для лечения и профилактики аллергических ринитов и аденосинуситов.

Цыпрогептадин блокирует серотониновые и Н1-гистаминорецепторы, уменьшает спазмогенные и другие эффекты, которые вызывает серотонин. Кроме того, имеет седативный, холинолетический эффекты [7].

Сравнение антигистаминных препаратов, которые блокируют Н1-рецепторы [4]:

Лоратидин

++

24

Слабо седативное

__

Терфенадин

++

12 - 24

Слабо седативное

__

Фенкарол

++

6 - 8

Слабо седативное

Незначительное

+(в середи

ну)

Диазолин

++

До

24 - 48

__

__

+ (в середи

ну)

+

Дипразин

++++

4 - 6

Выражено седативное

+

+ (п/к)

+

Супрастин

++

4 - 6

Выражено седативное

+

+ (п/к)

+

Тавегил

+++

8 - 12

Незначительное седативное

Незначительное

+ (п/к)

+

Димедрол

++

4 - 6

Седативное, снотворное

__

+ (п/к)

+

Фармакологические свойства

Антигистаминная активность

Продолжительность действия в часах

Влияние на ЦНС

М-холиноблокирующее действие

Раздражающее действие

Анестезирующее действие

5. Методы получения субстанций

5.1 Димедрол (дифенгидрамин)

Димедрол. Гидрохлорид в-диметиламиноэтилового эфира бензгидрола

6Н3)2СНОСН2СН2N(CH3)2 * HCl

Синонимы: Amidryl, Benodin, Benadril.

М.в. 291,83

Впервые синтезирован Ривешлом в 1944г.

Получают гидрированием бензофенона цинковой пылью в присутствии спиртовой щелочи в среде изопропанола с последующей эфиризацией бензгидрола диметиламиноэтилхлоридом в присутствии едкого натра

Бензофенон получают из бензола и четыреххлористого углерода с последующим гидролизом дихлордифенилметана

Димедрол - белый мелкокриссталический гигроскопический порошок без запаха, Т.пл. 166-1700С, легко растворимый в воде, спирте, мало растворим в хлороформе и почти не растворим в эфире и в бензоле. Водные растворы стойки и не разлагаются при стерилизации. Концентрированной серной кислотой окрашивается в желтый цвет, переходящий в кирпично-красный; при добавлении воды окраска исчезает. При кипячении с разведенной соляной кислотой разлагается с образованием бензгидрола. Т.пл. 62-670С. Хлор-ион определяют реакцией с нитритом серебра.

Чистоту препарата определяют по отсутствию примесей сульфатов, тяжелых металлов, мышьяка и других веществ в соответствии с требованиями ГФІХ.

Количественное определение производят после разложения соли раствором едкого натра и извлечения основания эфиром (в присутствии NaCl с целью «высаливания» основания). После удаления эфира отгонкой до объема около 15мл, прибавления избытка 0,1н раствора соляной кислоты и отгонки эфира, избыток соляной кислоты оттитровывают 0,1н раствором едкого натра в присутствии индикатора метилового красного.

1мл 0,1н раствора соляной кислоты соответствует 0,02918г димедрола, которого в препарате должно быть не менее 98,5%.

Хранят с предосторожностью (список Б) в хорошо закупоренных банках, в защищенном от света месте. Высшая разовая доза - 0,1г, суточная - 0,25г

6.2 Гистадин (Histidinum)

Гистадин. Гидрохлорид б-амино-в-имидазолилпропионовой кислоты

С6Н7О2N3*HCl*H2O

М.в. 209,59

Синонимы: Gerulcin? Heruclin, Stellidin

Выделен впервые в 1896г. из продуктов расщепления белков. Особенно богаты белки крови, содержащие до 10% гистидина. Получают гидролизом бычьей или лошадиной крови 19-20%-ной соляной кислотой при нагревании; при охлаждении реакционную смесь, содержащую, кроме гистидина, аргинин

Нейтрализуют щелочью и к фильтрату слабощелочной реакции прибавляют насыщенный раствор хлорной ртути - при этом выделяется гистидин в виде комплексного соединения с HgCl2. Осадок промывают водой и осаждают ртуть сероводородом. Фильтрат после концентрирования обрабатывают 960-ным спиртом - при этом выделяется гистидин. Из 1л крови получают 12-13г l-гистидин-гидрохлорида. Структура гистидина подвержена реакциями распада и синтезом; синтез гистидина не получил промышленного значения.

l -гистидин-гидрохлорид - белый кристаллический порошок кисловато-соленого вкуса, Т.пл. 245-2500. вращает плоскость поляризации вправо. Растворяется в 8ч. Воды, не растворим в спирте, эфире, хлороформе. С диазобензолсульфокислотой в присутствии соды дает вишнево-красную окраску, извлекаемую амиловым спиртом (реакция Паули); эту же реакцию дает тирозин. Из водного раствора гидрохлорида гистидина последний осаждается пикролоновой кислотой и флавиановой кислотами [14].

6. Фармакопейный анализ антигистаминных препаратов

6.1 Димедрол (дифенгидрамин)

Димедрол (Dimedrolum)

Diphenhydramini Hydrochloridum

р-Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола гидрохлорид

C17H21NO·HCI

M. в. 291,82

Описание. Белый мелкокристаллический порошок, без запаха или с едва уловимым запахом, горького вкуса, вызывает на языке чувство онемения. Гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте и хлороформе, очень мало растворим в эфире и бензоле.

Подлинность. На часовое стекло наносят 3--4 капли концентрированной серной кислоты и прибавляют 0,02г препарата: появляется ярко-желтое окрашивание, постепенно переходящее в кирпично-красное. От прибавления нескольких капель воды окраска исчезает.

К 0,01г препарата прибавляют 2мл смеси, состоящей из 1 мл концентрированной азотной кислоты и 9 мл концентрированной серной кислоты; появляется красное окрашивание. Прибавляют по каплям при постоянном помешивании и охлаждении 5мл воды; окраска переходит в коричневую, желтую и затем в оранжевую. При взбалтывании полученного раствора с 3мл хлороформа хлороформный слой окрашивается в фиолетовый цвет.

0,1г препарата растворяют в 5мл воды, прибавляют 2мл разведенной соляной кислоты и кипятят в течение 3 минут. После охлаждения кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из небольшого количества воды. Температура плавления полученного бензгидрола 62--67°.

Раствор препарата (1:100) дает характерную реакцию на хлориды.

Температура плавления 166--170°.

Прозрачность раствора. Раствор препарата (1:5) должен быть прозрачным.

Кислотность. 0,5 г препарата растворяют в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, прибавляют 1 каплю метилового красного. Появившееся красное окрашивание должно перейти в желтое от прибавления не более 0,1 мл 0,05 н. раствора едкого натра.

Сульфаты. 10мл раствора препарата (1:10) должны выдерживать, испытание на сульфаты (не более 0,01% в препарате).

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 0,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в препарате).

Количественное определение. Около 0,3г препарата (точная навеска) растворяют в 10мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 5мл раствора ацетата окисной ртути и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до зеленовато-голубого окрашивания (индикатор -- кристаллический фиолетовый).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,02918г C17H21NO·HCI, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Высшая разовая доза внутрь 0,1г.

Высшая суточная доза внутрь 0,25г.

Высшая разовая доза внутримышечно 0,05г.

Высшая суточная доза внутримышечно 0,15г.

Противогистаминное (противоаллергическое) средство [12].

6.2 Циметидин

Молекулярная формула. С10H16N6S.

Относительная молекулярная масса. 252,3.

Структурная формула

Химическое наименование. 2-циано-1-метил-3-[2-[[(5-метилимидаол-4ил) метил]-тио]этил] гуанидин

Описание. Белый или почти белый порошок без запаха или с легким запахом.

Растворимость. Умеренно растворим в воде; очень легко растворим в метаноле Р.

Категория. Средство для лечения язвенной болезни желудка.

Общее требование. Циметидин содержит не менее 98,5 и не более 101,1% С10Н16N6S в пересчете на сухое вещество.

Подлинность. Температура плавления около 1420С.

Сульфатная зола. Не более 1,0мг/г.

Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 1050С; потеря не более 10,0мг/г.

рН раствора. рН раствора испытуемого вещества с концентрацией 5,0мг/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 8,0-9,5 [16].

7. Сводная таблица препаратов

Структурная

формула

Синонимы

Система название

Методы получен

Методы анализа

Разное

Cimetidinum

Циметидин

Пипельфен

Дипразин

Suprastin

Супрастин

Димедрол

Дифенгид

рамин

Гистамин

Словарь терминов

Рефлекс (лат. reflexus повернутый назад, отраженный) - это ответная реакция организма на внешнее или внутреннее раздражение с участием нервной системы, обеспечивающая возникновение, изменение или прекращение функциональной активности органов, тканей или целостного организма, осуществляемая при участии центральной нервной системы в ответ на раздражение рецепторов организма

Нервная система (sustema nervosum) -- комплекс анатомических структур, обеспечивающих индивидуальное приспособление организма к внешней среде и регуляцию деятельности отдельных органов и тканей.

Нейрогуморальная регуляция (греч. neuron нерв + лат. humor жидкость) -- регулирующее и координирующее влияние нервной системы и содержащихся в крови, лимфе и тканевой жидкости биологически активных веществ на процессы жизнедеятельности организма человека и животных. В нейрогуморальной регуляции функций участвуют многочисленные специфические и неспецифические продукты обмена веществ (метаболиты)

Условный рефлекс -- один из основных видов приспособительной деятельности организма, осуществляемой высшими отделами ц.н.с. путем образования временных связей между сигнальным раздражением и безусловной (врожденной) реакцией организма

Экзематизация - возникновение патологических изменений кожи, клинически напоминающих экзему, обусловленное воздействием внешних раздражающих факторов, как правило, на участки кожи, ранее пораженные каким-либо хроническим дерматозом

Квинке отек (Квинке болезнь, крапивница гиганская) - аллергическая или наследственная болезнь, характеризующая остро развивающимся и спонтанно проходящим, нередко рецидивирующим отеком кожи и подкожной клетчатки или слизистых оболочек

Этиология (этио- + греч. logos учение, наука) - учение о причинах и условиях возникновения болезней или патологического состояния.

Резистентность - (лат. resistentia сопротивление, противодействие, син. сопротивляемость) - устойчивость организма к воздействию различных повреждающих факторов.

Заключение

Н1-антагонисты наиболее давно и эффективно используемые противоаллергические фармакотерапевтические препараты, за последние 2 десятилетия были кардинальным образом усовершенствованы. Результатом этого явилось создание целой серии новых Н1-антагонистов. На фармацевтическом рынке Украины они представлены препаратами 2-го поколения (терфенадином, астемизолом, цетиризином, лоратидином, эбастином) и недавно появившимся препаратом 3-го поколения - фексофенодином. Принципиальными их преимуществами по сравнению с Н1-антагонистами первого поколения являются следующие. Это - высокое сродство к Н1-рецепторам и избирательность их блокады, в связи, с чем Н1-антагонисты 2 и 3-го поколений в терапевтических дозах не блокируют другие рецепторы (например, холино- и адренорецепторы) и не оказывают соответствующие нежелательные побочные действия, свойственные Н1-антагонистам 1-го поколения. Отличительным свойством Н1-антагонистов 2 и 3-го поколений является прочность связывания с Н1-рецепторами, обеспечивающая значительную продолжительность терапевтического действия препаратов и возможность их однократного приема в течение суток. Важнейшим отличием Н1-антагонистов 2 и 3-го поколений от противогистаминных препаратов 1-го поколения является отсутствие седативного действия и вмешательства в психомоторные функции. Такое преимущество позволило использовать противогистаминные средства пациентам, занятым деятельностью, требующей повышенного внимания и четкости выполнения операций. Даже те препараты, применение которых сопровождалось несколько более частым появление признаков седативности, чем в группе «плацебо» (цетиризин, например) или для которых были получены в некоторых случаях электроэнцефалографические свидетельства действия на ЦНС (терфенадин и лоратадин) совершенно несопоставимы по этим свойствам с Н1-антагонистами первого поколения. Для последних седативное действие является давно и хорошо известным побочным эффектом, существенно ограничивающим их применение у большой группы пациентов, нуждающихся в таких препаратах. Другим преимуществом Н1-антагонистов 2 и 3-го поколений является сохранность терапевтической противогистаминной активности, несмотря на продолжительное применение препарата, что позволяет применять лекарственный препарат длительное время без замены на другое альтернативное средство. Это свойство особенно полезно при лечении аллергических заболеваний, которые являются хроническими и требуют длительного, а нередко и постоянного применения (при круглогодичном аллергическом рините, хронической рецидивирующей крапивнице) [1].

Литература

1. Гущин И.С. Антигистаминные препараты. - М.: Здоровье, 2000, 52с.

2. К.И.Бендер, А.Н.Лучевич Фармакокинетика антигистаминных (Н1) препаратов: Науч. обзор. - М.: Медицина, 1988, 125с.

3. Беликов В.Г. Синтентетические и природные лекарственные средства. Краткий справочник. - М.: Высш. шк., 1993. - 720с.

4. Драговоз С.М. Фармакологія на допомогу лікарю провізору, студенту: Підручник-довідник. - Х.: Видавничий центр «ХАІ» - 480с.

5. Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. - М.: ООО «Издадельство Новая Вол-на», 1998.- 320 с.

6. http://diamedcom.ru/php/content.php?group=2&id=2600// Еремина А.А. Шемякина Е.А., Г.П. Смирнова

7. www.osp.ru/doctore/" \t "_blank //

8. http://kvinke-oedema.aptekaonline.ru

9. http://medinfo.com.ua/diseases/2611/728/

10. "http://pharmvestnik.ru/" \t "_blank" // Еремина А.А.

11. http://www.cultinfo.ru/fulltext// Машковский М. Д., Лекарственные средства, 6 изд., ч. 1--2, М., 1967.// А. А. Цофина.

12. Государственная Фармакопея СССР, вып. 2, т.2 - М: Медицина, 1990. - 385 с.

13. http://www.galactic.org.ua/clovo/f_n3.htm//

14. Халецкий А.М. Фармацевтическая химия. - М.: «Медицина», 1966. - 658 с.

15.Физиология человека: Учебник/В двух томах. Т.1/ В.М. Покровского, Г.Ф. Коротько, В.И. Кобрин и др.; Под ред. В.М. Покровского, Г.Ф. Коротько. - М.: Медицина, 1997. - 448 с.

16. Международная Фармакопея, т.3. - Женева, Медицина, 1990. - 435 с.

Размещено на Allbest.ru


Подобные документы

  • Нормальная физиология. Патологическая физиология. Хронологическая таблица. Классификация по группам и подгруппам. Химическое строение, механизм действия. Источники происхождения и др. Механизм биологической активности препаратов данной группы.

    курсовая работа [74,6 K], добавлен 03.07.2008

  • Нормальная и патологическая физиология. Рвотные и противорвотные лекарственные препараты. История открытия, классификация, механизм биологической активности, методы получения (синтез) и анализа рвотных и противорвотных лекарственных препаратов.

    курсовая работа [253,1 K], добавлен 22.10.2008

  • Гистамин и его роль в организме. Фармакологическая характеристика антигистаминных препаратов. Фрагменты молекулярной структуры лекарственных средств. Связь структуры и фармакологического действия антигистаминных препаратов. Производные различных структур.

    курсовая работа [1,3 M], добавлен 10.04.2013

  • История возникновения рвотных и противорвотных препаратов. Механизм биологической активности. Нейролептики. Антихолинергические: холиноблокирующие, холинолитические средства. Противогистаминные средства. Классификация и методы получения препаратов.

    курсовая работа [154,7 K], добавлен 28.01.2008

  • Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). Классификация, химическое строения, механизм действия и источники происхождения. Механизм биологической активности антигистаминной группы – подгруппа блокаторов Н2- рецепторов гистамина.

    курсовая работа [312,4 K], добавлен 02.03.2014

  • Нормальная и патологическая физиология. Классификация по группам и подгруппам: химическое строение, механизм действия, источники происхождения антигипертензивных средств. Методы получения каптоприла, спиронолактона, аропранолола, верапамила гидрохлорида.

    курсовая работа [136,5 K], добавлен 02.03.2014

  • Понятие и классификация вяжущих средств, основные эффекты и механизм действия. Сравнительная характеристика органических и неорганических вяжущих средств. Изучение свойств обволакивающих и адсорбирующих средств. Препараты раздражающего действия.

    презентация [500,6 K], добавлен 01.02.2016

  • Взаимосвязь между нервной и эндокринной системами. Гуморальные связи между клетками. Группы химических посредников и регуляторов. Классификация типов гормонов. Механизмы нейроэндокринной регуляции клеток. Физиология гипоталамо-гипофизарной системы.

    презентация [1,2 M], добавлен 26.01.2014

  • Раздражимость как основное свойство живых клеток. Физиология возбудимых клеток. Строение и основные свойства клеточных мембран и ионных каналов. Физиология нервной ткани и синапсов. Классификация антиадренергических средств, механизм их действия.

    курсовая работа [194,6 K], добавлен 02.03.2014

  • Строение промежуточного мозга. Роль печени и поджелудочной железы в пищеварении. Торможение центральной нервной системы. Анатомия и физиология вегетативной нервной системы, ее возрастные особенности. Состав крови и физико-химические свойства плазмы.

    контрольная работа [2,7 M], добавлен 13.12.2013

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.