Фармакотерапия туберкулеза

Размещено на http://www.allbest.ru/

26

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУГАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

РЕФЕРАТ

«ФАРМАКОТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА»

Выполнила:

провизор-интерн

ГРИЦАЕНКО Ю.В.

Луганск 2007 г.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1. Этиология

2 Патогенез туберкулеза

3. Фармакотерапия туберкулеза

3.1 Классификация лекарственных средств, применяемых при лечении туберкулеза

3.2 Особенности фармакодинамики и применения основных противотуберкулезных средств

3.3 Основные термины и понятия при фармакотерапии туберкулеза

3.4 Формы туберкулеза в зависимости от величины бактериальной популяции

3.5 Фазы фармакотерапии туберкулеза

3.6 Схемы фармакотерапии туберкулеза

3.7 DOTS - терапия туберкулеза

3.8 Побочные эффекты и осложнения при фармакотерапии туберкулеза

3.9. Особенности терапии туберкулеза

3.10 Патогенетическая терапии туберкулеза

3.11 Эффективность фармакотерапии туберкулеза

3.12 Проблемы фармакотерапии туберкулеза

Заключение

Список литературы

Введение

Туберкулез является острейшей проблемой современного мирового сообщества и сегодня признан Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как заболевание, требующее разработки и внедрения активных и безотлагательных действий по предупреждению распространения в мире. По данным ВОЗ, ежегодно туберкулезом заболевают 8,8 млн. человек, 2 - 3 млн. умирают. Следует подчеркнуть, что большая часть инфицированных людей переносят латентные формы туберкулеза. Реактивация латентного туберкулеза может произойти под воздействием неблагоприятных факторов, включая и заболевания, приводящие к иммуносупрессивному эффекту, как например СПИД, системные гематологические и онкологические заболевания, хронический стресс, голод и другие состояния. Большинство больных туберкулезом сосредоточены в странах с зафиксированной эпидемией СПИДа: южнее Сахары и в государствах бывшего Советского Союза; часть последних входят в десятку мировых «горячих» точек: Казахстан, Эстония, Литва, Латвия и отдельные регионы России.

В Украине эпидемия туберкулеза перешла в категорию национальной проблемы, так как согласно статистике МЗ Украины этой болезнью страдают около 700 тыс. человек. Официально число туберкулезных больных превысило 1% населения.

Установлено, что если в 1990 г. ежедневно активным туберкулезом заболевало 45,1 чел., туберкулезом органов дыхания -- 40,3 чел., с бактериовыделением и фиброзно-кавернозным туберкулезом -- 18,4 и 0,45 чел., то в 1995 г. эти цифры составляли соответственно 58,8; 54,6; 24,6 и 0,89 чел., а в 2000 г. -- 81,6; 76,5; 29,4 и 2,2 чел. За 14 лет заболеваемость туберкулезом украинского населения возросла с 32 на 100 тыс. в 1990 г. до 77,5 на 100 тыс. в 2003 г. Смертность от туберкулеза за этот период также увеличилась с 8,1 на 100 тыс. до 21,8 на 100 тыс. чел.

В период с 2000 по 2003 гг. этот показатель перестал расти и стабилизировался на одном уровне -- от 22,8 до 21,8 на 100 тыс. населения соответственно, что свидетельствует о положительных результатах профилактики и лечения данного заболевания .

По мнению ведущих украинских фтизиатров, главными особенностями туберкулеза в Украине являются:

Значительный рост частоты новых случаев заболевания и смертности, особенно среди лиц трудоспособного возраста.

Основную часть в структуре заболеваемости туберкулезом занимают новые случаи среди лиц мужского пола.

Из года в год растет частота запущенных фиброзно-кавернозных форм туберкулеза, особенно среди лиц мужского пола.

Туберкулез, как инфекционная болезнь, идет в ногу с ВИЧ/СПИДом, который резко подавляя иммунитет, открывает путь туберкулезным бациллам. Такое сочетание особо актуально для Украины, где отмечаются как взаимное перекрестное инфицирование (50% больных ВИЧ/СПИДом являются больными туберкулезом, как правило, в тяжелой форме), так и рекордно высокие темпы распространения обеих инфекций -- за последние 12 лет заболеваемость туберкулезом официально возросла в 3 раза, а ВИЧ/СПИДом -- в 20 раз.

В настоящее время в Украине проблеме туберкулеза уделяется значительное внимание на государственном уровне. Так, принята Национальная программа борьбы с туберкулезом на 2002-2005 годы и Национальная программа борьбы с ВИЧ-СПИДом на 2004-2008 годы. Утвержден Закон по борьбе с туберкулезом в Украине, бюджетное финансирование растет из года в год. Тем не менее эпидемическая ситуация с туберкулезом в Украине продолжает оставаться угрожающей.

В связи с неблагополучной эпидемической ситуацией по туберкулезу разработка и внедрение в практику эффективных методов его лечения приобретают первостепенное значение в современной фтизиатрии. Важным в этой проблеме представляется комплексный (медицинский и социально-экономический) подход к лечению туберкулеза, который позволит значительно уменьшить резервуар туберкулезной инфекции.

В большинстве случаев первичное заражение человека происходит посредством ингаляционного проникновения в дыхательные пути аэрозоля, в капельках которого находятся Mycobacterium tuberculosis. Создание в середине ХХ в. ряда высокоэффективных противотуберкулезных препаратов позволило достичь определенных успехов в лечении туберкулеза, которые всерьез допускали возможность полного искоренения этой инфекции. Существовавший арсенал противотуберкулезных препаратов считался вполне достаточным, и за последние 30 лет не было создано ни одного нового противотуберкулезного препарата. В течение последнего десятилетия ХХ в. во всем мире вновь наблюдалось распространение туберкулеза, имеющего в некоторых регионах характер эпидемии. Наряду с социально-экономическими факторами, частым развитием иммунодефицитных состояний важная роль в распространении и неблагоприятном течении туберкулеза принадлежит лекарственной резистентности микобактерий, в том числе поливалентной. Поиск новых лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью, а также рационализация схем лечения существующими препаратами вновь приобрели актуальность.

В Украине заболеваемость туберкулезом представляет национальную опасность, о чем свидетельствуют эпидемиологические показатели.

Эпидемию туберкулеза условно делят на три взаимосвязанные составляющие.

Первая -- классический туберкулез. Он хорошо поддается химиотерапии (больные выделяют микобактерии, чувствительные к противотуберкулезным препаратам). Удельный вес этой составляющей -- 30-50%, имеет тенденцию к уменьшению.

Вторая -- химиорезистентный туберкулез. Это проблема из проблем. Начальная устойчивость к противотуберкулезным средствам в большинстве случаев колеблется от 15% до 34%, а вторичная устойчивость к химиопрепаратам встречается в 65% случаях, количество больных увеличивается, эффективность лечения снижается, а летальность -- возрастает. Удельный вес второй составляющей -- 30-40%, имеет тенденцию к неустанному росту.

Третья -- это эпидемия туберкулеза и СПИДа, туберкулез у ВИЧ-инфицированных. Ее удельный вес возрастает. У больных СПИДом, а также у ВИЧ-инфицированных туберкулез диагностируется в 2-3 раза чаще в сравнении с общей популяцией.

Фтизиатры Украины отмечают угрозу выхода эпидемии туберкулеза из-под контроля, их волнуют проблемы лечения и диагностики на фоне непрерывного роста заболеваемости.

В настоящее время в Украине проблеме туберкулеза уделяется значительное внимание на государственном уровне. Принята Национальная программа борьбы с туберкулезом на 2002-2005 гг. и Национальная программа борьбы с ВИЧ-СПИДом на 2004-2008 гг. Утвержден Закон по борьбе с туберкулезом в Украине, бюджетное финансирование растет из года в год. Тем не менее эпидемическая ситуация с туберкулезом в Украине продолжает оставаться угрожающей.

В связи с неблагополучной эпидемической ситуацией по туберкулезу, разработка и внедрение в практику эффективных методов его лечения приобретают первостепенное значение в современной фтизиатрии. Важным в этой проблеме представляется комплексный (медицинский и социально-экономический) подход к лечению туберкулеза, позволяющий значительно уменьшить резервуар туберкулезной инфекции.

1. Этиология туберкулеза

M.tuberculosis (палочка Коха) -- вид микобактерий, вызывающий туберкулёз у человека в 92% случаев. Возбудитель был открыт в 1882 г. Робертом Кохом .

M.bovis вызывает туберкулёз как у крупного рогатого скота, так и у человека. В Африке известны случаи туберкулёза у людей, вызванные М.africanum. M.avium и множество других микобактерий вызывают менее распространённые болезни человека -- микобактериозы.

Микобактерий туберкулёза -- тонкие, прямые или незначительно изогнутые неспорообразующие палочки длиной 1-10 мкм, шириной 0,2 - 0,6 мкм, гомогенные или зернистые, со слегка закруглёнными концами. Их относят к облигатным аэробам, факультативным внутриклеточным паразитам. М.tuberculosis способны размножаться как в макрофагах, так и внеклеточно в тканях. Естественный резервуар этого возбудителя -- человек, Из животных особенно чувствительны к нему морские свинки, с их помощью проводят биологическую пробу на туберкулёз (животному вводят подозрительный на туберкулёз материал). Основные носители антигенных свойств M.tuberculosis -- белки, проявляющие специфичность в реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Размножаются медленно (одно деление за 12-20 ч), на плотных средах растут в виде светло-кремового морщинистого или суховатого чешуйчатого налёта. Под влиянием антибактериальных средств M.tuberculosis всё чаще приобретает лекарственную устойчивость. Патогенные для человека микобактерий и их свойства представлены в таблице 1

Таблица 1 Патогенные для человека микобактерии и их свойства

Вид	Резервуар	Патогенность для человека	Основные поражения	Возможность передачи от человека человеку
М. tuberculosis	Человек	+++	Туберкулёз	Да
М. bovss	Животные	+++	Туберкулёз	Редко
М. kansasii	ООС	+	Туберкулёзоподобные	Очень редко
М. scrofulaceum	ООС	+	Лимфадениты	Нет
М. avium-intracellulare	ООС, птицы	+	Туберкулезоподобные при СПИДе	Нет
М. fortuitum	ООС	+	Кожные абсцессы	Нет
М. marinum	Вода, рыбы	±	Кожные гранулёмы	Нет
М. ulcerans	ООС	±	Кожные язвы	Нет
M. leprae	Человек	+++	Лепра	Да

ООС -- объекты окружающей среды

2. Патогенез туберкулеза

Основные пути проникновения М. tuberculosis -- аэрогенный (основной), , но возможен алиментарный и весьма редко контактный, через поврежденную кожу или слизистые оболочки. Определенную защитную роль при аэрогенном заражении играет система мукоцилиарного клиренса, позволяющая частично вывести попавшие в бронхи частицы пыли, капельки слизи, слюны, мокроты, содержащие микроорганизмы. При энтеральном заражении может иметь значение всасывающая функция кишечника.

Достигшие альвеол микобактерии поглощаются макрофагами, внутри которых происходит быстрое размножение возбудителя. При локальном первичном инфицировании (в отсутствии иммунитета) в течение первой недели 50% макрофагов содержит микобактерии туберкулёза, при повторном инфицировании (при наличии иммунитета) большинство бактерий быстро разрушается и микобактерию туберкулёза содержит только 3% макрофагов. Являясь факультативным внутриклеточным паразитом, М. tuberculosis находится преимущественно в фагосомах макрофагов. Это происходит ещё и потому, что микобактерия туберкулёза способна вырабатывать фермент, ингибирующий слияние фагосо-мы с лизосомами. Из макрофагов микобактерии выходят в лимфатические сосуды, дренирующие лёгкие, и образуют отдельные фокусы в ипсилатеральных лимфатических узлах корня лёгкого. Из них возбудители проникают в грудной проток и могут далее распространяться по кровото-ку в различные органы. Фаза бактериемии бессимптомна. Однако через 2-6 нед. у инфицированного человека развивается гиперчувствительность к возбудителю туберкулёза, приводящая к гранулематозному воспалительному ответу в очагах расположения возбудителя.

Иммунитет при туберкулёзе бывает нестерильным, клеточным, опосредованным Т-лимфоцитами. В благоприятных условиях иммунитет формируется через 4-8 нед. после инфицирования или БЦЖ-вакцинации и отражает наличие клона обученных Т-лимфоцитов. Специфичная для туберкулёза морфологическая реакция (очаг продуктивного воспаления) -- туберкулёзная гранулёма (бугорок, туберкул), в центре которой расположен участок творожистого некроза (казеоза), окружённого эпителиоидными и гигантскими (многоядерными) клетками Пирогова-Лангханса. При возникновении заболевания вследствие первой встречи с М. tuberculosis формируется первичный туберкулез (7-10% инфицированных), характеризующийся сначала лимфотропностью, несовершенством иммунного ответа, параспецифическими и обширными перифокаль-ными реакциями, склонностью к генерализации процесса, а в последующем, при формировании иммунитета, возможностью самоизлечения. У лиц, никогда ранее не состоявших на учёте у фтизиатра, при очередном рентгенологическом исследовании может быть обнаружен очаг Гона -- обызвествлённый лёгочный компонент первичного туберкулёзного комплекса, не имеющий эпидемиологического значения.

После первичного туберкулёза может возникнуть диссеминированный туберкулёз (гематогенное и лимфогенное распространение), тогда в лёгких обнаруживают очаги продуктивного воспаления. При повторной встрече с М tuberculosis (экзогенная реактивация старых очагов или экзогенная суперинфекция из другого источника), формируется вторичный туберкулёз, носящий органный характер (чаще -- лёгкие) и проявляющийся образованием очага, инфильтрата или каверны без вовлечения в процесс лимфатических узлов.

3. Фармакотерапия туберкулеза

Следует подчеркнуть, что туберкулез является инфекционной болезнью, а социально-экономические факторы способствуют его развитию и усугубляют течение туберкулезного процесса. Основным методом лечения туберкулеза является химиотерапия. Терапевтический эффект обусловлен непосредственным влиянием противотуберкулезных препаратов на микобактерии туберкулеза (МБТ) и их уничтожением в организме больного. Степень ингибирующего действия химиопрепаратов зависит в первую очередь от туберкулостатической активности отдельных химиопрепаратов, их дозы, а также от применяемых комбинаций противотуберкулезных средств.

Излечение больных туберкулезом зависит от двух взаимосвязанных факторов: подавления размножающейся популяции микобактерий помощью противотуберкулезных химиопрепаратов и регрессии туберкулезных изменений в пораженных органах с развитием репаративных процессов. В современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии.

В течение нескольких десятилетий накоплен значительный опыт по применению противотуберкулезных препаратов, позволивший определить основные принципы лечения туберкулеза, однако в современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии. Под режимом химиотерапии подразумевается выбор определенной комбинации химиопрепаратов, их дозировки, способа использования в виде однократной суточной дозы или разделенной на 2-3 приема, пути введения (внутрь, внутривенно, в виде аэрозолей, эндобронхиальных вливаний, ректально) и ритма приема химиопрепаратов (ежедневный или интермиттирующий).

3.1 Классификация лекарственных средств, применяемых при лечении туберкулеза

На сегодняшний день группа противотуберкулезных препаратов насчитывает 42 международных названия препаратов, на основе которых выпускается более 210 торговых марок лекарств. Группа противотуберкулезных препаратов за последние 5 лет обновилась в значительной мере (примерно на 25%): тиокарлид, теризидон, моринамид, феназид, глутоксим, капреомицин, флуренизид.

В Украине зарегистрировано 32 препарата для лечения туберкулеза. Однако всего шесть украинских фирм-производителей поставляют на украинский рынок лекарства для лечения туберкулеза: Борщаговский ХФЗ -- изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол; «Дарница» -- изониазид и этамбутол; «Биостимулятор» -- пиразинамид и этамбутол, Луганский ХФЗ изониазид, «Стома» -- фтивазид, «Монфарм» -- этамбутол. Все остальное приходится на долю зарубежных фирм. Таким образом, современное состояние производства противотуберкулезных препаратов в Украине далеко не идеально, необходимо расширять производство отечественных противотуберкулезных препаратов.

Классификация по происхождению

1. Синтетические:

· изониазид;

· этамбутол;

· этоинамид;

· пиразанамид;

· натрия парааминосалицилат;

· бепаск;

· протионамид.

2. Антибиотики:

· рифампицин;

· циклосерин;

· канамицин;

· форимицин;

· стрептомицин.

3. Фторхинолоны:

· ломефлоксацин.

Классификация по клинической эффективности и переносимости

1. Основные ЛП (препараты I ряда):

· изиниазид;

· пиразинамид;

· этамбутол;

· рифампицин;

· стрептомицин;

2. Резервные ЛП (препараты III ряда):

· фтивазид;

· метазид;

· канамицин;

· этионамид;

· стрептосалюзид;

· тиацетазон;

· циклосерин;

· ломефлоксацин;

· протионамид;

· ПАСК;

· каприомицин;

· рифабутин.

Классификация по эффекту, оказываемому на бактериальную клетку

1. Бактерицидные ЛС:

· стрептомицин;

· стрептосалюзид;

· ломефлоксацин;

2. Бактериостатические:

· изониазид;

· пиразинамид;

· этамбутол;

· рифампицин;

· фтивазид;

· метазид;

· этионамид;

· тиацетазон;

· салюзид;

· ПАСК.

3.2 Особенности фармакодинамики и применения основных противотуберкулезных средств

Таблица № 2

INN	Торговые названия	Эффективность	Фармакодинмика	Токсичность	Побочные эфекты	Применение у детей, в период беременности	Развитие резистентности	Особенности применения
Изониазид	ИНХ, Изониазид*, Изотамин, Нидразид	Высокая	Бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения, бактериостатическое -- на микобактерии в стадии покоя	Средняя	Нейротоксические	При беременности, у детей применяется с осторожностью	Быстро	Необходимо профилактическое применение пиридоксина
Фтивазид,	Ваницид, Фтивазид*	Аналоги изониазида, однако уступают ему по эффективности
Опиниазид,	Салюзид,
Метазид	Метазид
Рифампицин	Бенемицин, Коксайд*, Р-Бутин*, Р-Цин*, Римактан, Римпацин, Рисима, Рифа, Рифабутин*, Рифацин*, Рифампицин*, Рифамор, Рифогал, Тубоцин*, Эремфат 600	Высокая	Бактерицидное действие	Средняя	Гепатотоксические	При беременности, у детей применять с осторожностью	Быстро
Рифабутин	Микобутин*	Высокая	Бактерицидное действие, более чем рифампицин активен в отношении атипичных микобактерий	Средняя	Гепатотоксические	Не применяется при беременности, лактации, у детей до 14 лет	Быстро
Пиразинамид	Алдинамид, Зинамид, Кавизид, Линамид, П-Зайд, П.Т.Б., Пи-кокс*, Пизина*, Пиразинабрю, Пиразинамид*, Тебразид, Тибитид, Тизамид	Средняя	Слабое бактерицидное действие, но выраженное бактериостатическое (действует на медленно размножающиеся микобактерии, на персистирующие формы сильнее действует в кислой среде)	Низкая	Со стороны ЖКТ	При беременности и лактации -- с острожностью	Очень быстро	Рекомендуется одновременное примение пиридоксина
Этамбутол	Апбутол*, Брюамбутол, Дексабутол, Комбутол*, Микобутол, П.Д.Тол, Синтомен, Темибутол, ЭМБ-Фатол 400, Энбутол*, Этамбутол*, Этиби*, Этбутол, Юмебутол 400	Средняя	Бактериостатическое действие (действует только на размножающиеся микобактерии)	Низкая	Со стороны ЖКТ, нарушение зрения	Не применяется при беременности, у детей до 13 лет	Медленно
Циклосерин	Клозина, Серомицин, Сероциклин, Фармисерина	Средняя	Бактериостатическое или бактерицидное действие (в зависимости от концентрации)	Высокая	Нейротоксические, со стороны ЖКТ	Не применяется при беременности и лактации, у детей - с острожностью	Медленно
Этионамид	Миобид, Региницид, Этиомид*, Этионамид*,	Средняя	Бактериостатическое действие	Средняя	Со стороны ЖКТ, гепатотоксические	Не применяется при беременности, у детей до 14 лет	Медленно	Протионамид переносится лучше, чем этионамид
Протионмид	Петеха, Пронцид, Протомид*, Терапликс
Парааминосалициловая кислота	Аминацил, Натрия парааминосалицилат, ПАСК-натрий	Низкая	Бактериостатическое действие	Средняя	Со стороны ЖКТ	Не применяется при беременности и лактации	Быстро
Тиоацетазон	Тиоацетазон	Низкая	Бактериостатическое действие	Средняя	Гепатотоксические, со стороны ЖКТ, гематологические	Не применяется при беременности и лактации	Медленно	Не рекомендуется сочетать с этионамидом в связи с перекрестной устойчивостью
Капреомицин	Капастат	Низкая	Бактериостатическое действие	Средняя	Нефротоксические, ототоксические	Не применяется при беременности, у детей	Медленно
Виомицин	Флоримицина сульфат	Низкая	Бактериостатическое действие	Средняя	Ототоксические, нейротоксические	У детей применяется с осторожностью	Медленно	Рекомендуется одновременное применение кальция пантотената
Ломефлоксацин	Ломадей*, Омфлокс, Максаквин, Окацин	Низкая	Бактерицидное действие	Средняя	Со стороны ЖКТ, фотосенси-билизация, нефротоксические, ототоксические	Не применяется при лактации, беременности, у детей до 15 лет	Медленно	Применяется только в составе комбинированной терапии

Примечание: при применении всех противотуберкулезных препаратов возможно возникновение дисбактериоза и аллергических реакций. Звездочкой (*) отмечены препараты, зарегистрированные в Украине

В основе лечебного действия противотуберкулезных препаратов лежит их непосредственное бактериостатическое и бактерицидное влияние на микробную клетку.

Известно, что химиопрепараты по-разному действуют на микробную клетку. Так, изониазид оказывает бактерицидное действие, особенно на юные размножающиеся микробные клетки, подавляя синтез миконевой кислоты в бактериальной стенке, а также разрушая цитоплазму и ее гранулярную субстанцию, состоящую из ДНК. Изониазид способен уничтожить более 90% МБТ после 7 дней применения. Рифампицин также дает бактерицидный эффект, подавляя активность рибосомной РНК-полимеразы и ингибируя синтез ДНК. Рифампицин, как и изониазид, влияет не только на быстро, но и на медленно размножающиеся и даже персистирующие МБТ. Пиразинамид оказывает бактерицидное действие на медленно размножающиеся МБТ, в том числе располагающиеся внутриклеточно, в макрофагах. Механизм действия пиразинамида полностью не изучен. Наибольший эффект он дает в кислой среде (рН 5,5) на персистирующие варианты. Стрептомицин ингибирует рибосомальные протеины, подавляя их синтез. Эффект его проявляется не сразу, а через несколько поколений микробных клеток. Препарат характеризуется сравнительно слабым бактерицидным действием. Этамбутол разрушает стенку микробной клетки, оказывая бактерицидное действие только в больших дозах (24 мг/кг).

Наиболее существенным для эффективного лечения является бактерицидное действие некоторых противотуберкулезных препаратов, в частности, изониазида и рифампицина, способных быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ.

Известно, что механизм действия химиопрепаратов на микробную клетку различен. Одни ингибируют синтез клеточной стенки бактерий путем разрушения пептидогликана, липопротеидной фракции, подавления функции и диффузии через цитоплазматическую мембрану; другие угнетают синтез нуклеиновых кислот путем нарушения метаболизма РНК и ДНК, избирательного действия на плазмиды, митохондрии, ингибирования РНК-полимеразы, образования разрывов в цепи ДНК, ингибирования репликации ДНК; третьи влияют на функции рибосом, что приводит к разрушению цитоплазмы и гранулярного аппарата.

Наиболее существенным для эффективного лечения является бактерицидное действие некоторых противотуберкулезных препаратов, в частности изониазида и рифампицина, способных быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ.

Следует также иметь ввиду, что химиопрепараты оказывают разное влияние на внутриклеточно и внеклеточно расположенные МБТ. Так, при прогрессировании процесса происходит интенсивное размножение МБТ в организме человека, их выход в ткани пораженных органов, распространение лимфобронхогенным и гематогенным путем, в результате чего появляются новые участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть бактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами в процессе воспалительной реакции, вследствие интенсивного внутриклеточного размножения обусловливает разрушение фагоцитов и вновь оказывается расположенной внеклеточно. Таким образом, внутриклеточная локализация МБТ на этом этапе является сравнительно кратковременной. На активно размножающуюся бактериальную популяцию выраженное антибактериальное действие оказывают практически все противотуберкулезные препараты.

3.3 Основные термины и понятия при фармакотерапии туберкулеза

Стандартные режимы терапии туберкулеза, рекомендованные ВОЗ, во всем мире подтвердили свою высокую эффективность. При использовании стандартных схем химиотерапии необходимо придерживаться единой интерпретации терминов, предложенных ВОЗ:

Пациент с положительным результатом исследования мокроты - при микроскопическом исследовании микобактерии выявляются по меньшей мере в двух пробах мокроты; микобактерии присутствуют по меньшей мере в одной пробе мокроты, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения в легких, характерные для активной формы легочного туберкулеза; при микроскопическом исследовании хотя бы одна проба мокроты оказывается положительной и при посеве обнаруживается M.tuberculosis;

Пациент с отрицательным результатом исследования мазка мокроты - при микроскопическом исследовании по меньшей мере в двух пробах мокроты отсутствуют микобактерии, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения, характерные для активной формы туберкулеза; при микроскопическом исследовании по крайней мере в одной пробе мокроты не обнаружены микобактерии, но при посеве выделяется M.tuberculosis;

Внелегочный туберкулез - результаты гистологического исследования и/или клинические проявления свидетельствуют об активном внелегочном специфическом процессе; случаи, когда по крайней мере один посев пробы, взятой из внелегочного очага поражения, дает положительный результат на M.tuberculosis;

Новый случай -- пациент никогда не принимал противотуберкулезные препараты более 1 мес.;

Рецидив -- пациент, у которого в прошлом врач констатировал полное излечение;

Неудача при лечении -- вновь выявленный пациент, у которого результаты исследования мазков остаются положительными в течение 5 мес. или более после начала химиотерапии; или пациент, который прервал лечение на срок от 2 до 5 мес. после начала химиотерапии при положительном результате исследования мазков мокроты;

Излечение -- для бациллярных больных, когда фиксируют 2 отрицательных пробы мазков мокроты. Как дополнительное доказательство могут быть использованы рентгенологические признаки;

Лечение после перерыва -- возобновление химиотерапии после перерыва 2 мес. и более;

Выполненный курс лечения -- пациент получил более 80% назначенных ему препаратов;

Перерыв -- перерыв в лечении 2 мес. и более;

Хронический случай -- пациент, у которого после завершения курса повторного лечения под контролем медицинского персонала результаты исследования мазков остаются положительными.

3.4 Формы туберкулеза в зависимости от величины бактериальной популяции

Клинические формы туберкулеза мало влияют на методику химиотерапии, большее значение имеет величина бактериальной популяции. Исходя из этого, все больные могут быть разделены на четыре группы:

I. Пациенты с впервые выявленным легочным туберкулезом (новые случаи) с положительными результатами исследования мазков, тяжелым абациллярным туберкулезом легких и тяжелыми формами внелегочного туберкулеза.

II. К этой категории относятся лица с рецидивом болезни и пациенты, лечение которых не дало ожидаемого эффекта (положительный мазок мокроты) или было прервано. По окончании начальной фазы химиотерапии и при отрицательном мазке мокроты приступают к фазе продолжения. Однако при обнаружении микобактерий в мокроте начальную фазу следует продлить еще на 4 недели.

III. Пациенты, страдающие туберкулезом легких с ограниченным поражением паренхимы и имеющие отрицательные мазки мокроты, а также пациенты с нетяжелым внелегочным туберкулезом. Значительную часть этой категории составляют дети, у которых легочный туберкулез почти всегда протекает на фоне отрицательных мазков мокроты. Другую часть составляют пациенты, инфицированные в подростковом возрасте, у которых развился первичный туберкулез.

IV. Больные хроническим туберкулезом. Эффективность химиотерапии больных этой категории даже в настоящее время низкая. Необходимо использование резервных препаратов, возрастает продолжительность лечения, требуется высокое напряжение от самого пациента.

3.5 Фазы фармакотерапии туберкулеза

Еще несколько лет назад считалось, что эффективность химиотерапии во многом зависит от ее длительности. В период появления первых противотуберкулезных препаратов продолжительность лечения была сравнительно небольшой (1-3 мес.). По мере появления новых химиопрепаратов продолжительность лечения постепенно увеличивалась и составляла 12-18 мес.

В настоящее время это положение пересмотрено. Апробированная во многих странах методика контролируемой краткосрочной химиотерапии показала высокую эффективность и позволила значительно сократить длительность лечения (до 6-9 мес.) за счет использования рациональных режимов химиотерапии, способствующих быстрому подавлению микобактериальной популяции и прекращению бактериовыделения.

В связи с различным состоянием бактериальной популяции на разных этапах течения болезни в процессе химиотерапии в последние годы принято делить весь период лечения химиопрепаратами на 2 фазы (этапа). Следует указать, что такое деление периодов химиотерапии использовалось отечественными фтизиатрами уже давно.

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии с целью подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения. Второй этап -- менее интенсивная химиотерапия -- фаза долечивания, воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм МБТ. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий.

3.6 Схемы фармакотерапии туберкулеза

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии с целью подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения. Второй этап менее интенсивной химиотерапии -- фаза долечивания, воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм МБТ. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий.

Согласно современным представлениям, в первую фазу химиотерапии, когда идет быстрое размножение МБТ, впервые выявленным бациллярным больным назначаются 4 противотуберкулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин или этамбутол). Такая интенсивная химиотерапия проводится в течение 2 мес., а при сохранении бактериовыделения по данным микроскопии мазка -- 3 мес. Во второй фазе химиотерапии у впервые выявленных больных, когда основная масса микобактериальной популяции уже подавлена, используются 2 препарата (изониазид и рифампицин) в течение 4 мес. ежедневно или через день. Впервые выявленным больным, лечившимся нерегулярно или прервавшим лечение, а также больным с рецидивом туберкулеза рекомендуется в интенсивной фазе назначение 5 химиопрепаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) в течение 2 мес., затем в течение еще одного месяца применяются 4 химиопрепарата (отменяется стрептомицин). Вторую фазу химиотерапии этой категории больных рекомендуется проводить тремя препаратами в течение последующих 5 мес. ежедневно или через день.

Больным, у которых при первоначальном исследовании мокроты не были выявлены МБТ, интенсивную фазу химиотерапии можно проводить также 4 препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) в течение 2 мес., после чего переходить на прием двух препаратов (изониазид и рифампицин или этамбутол) в течение 4 мес.

Больные хроническими формами туберкулеза легких должны лечиться по индивидуальным схемам химиотерапии с учетом устойчивости микобактерий к химиопрепаратам и с дальнейшей модификацией режима химиотерапии в случаях обнаружения вторичной устойчивости к применяемым химиопрепаратам. Чаще всего таким больным, как и больным, у которых выявлена полирезистентность МБТ, назначают препараты резерва: канамицин, амикацин, капреомицин, протионамид (этионамид), этамбутол, циклосерин, а также офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин.

Для обозначения схем лечения используются стандартные шифры. Весь курс лечения отражается в виде двух фаз. Цифра, стоящая в начале шифра, показывает продолжительность этой фазы в месяцах. Цифра внизу после буквы ставится, если препарат назначается менее 1 раза в сутки и обозначает кратность приема в неделю (например, Е3). Альтернативные препараты обозначают буквами в скобках. Например, начальная фаза 2HRZS(E) означает ежедневный прием иониазида, рифампицина, пиразинамида в сочетании либо со стрептомицином, либо с этамбутолом в течение 2 мес. После завершения начальной фазы при отрицательном результате микроскопии мазка мокроты приступают к фазе продолжения химиотерапии. Однако, если через 2 мес. лечения в мазке обнаруживают микобактерии, начальную фазу лечения следует продлить на 2-4 недели. В фазу продолжения, например 4HR или 4H3R3, изониазид и рифампицин используют ежедневно или 3 раза в неделю в течение 4 мес.

В табл. 3 и 4 представлены рекомендуемые схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом и дозы основных противотуберкулезных препаратов соответственно.

Таблица № 3 Схемы терапии у различных групп больных

	Группа больных	Начальная фаза	Фаза продолжения	Всего
		схема	мес	число доз	схема	мес	число доз	мес	доз
I	Новый случай абацилярной формы ТБ	HRZE	2	60	HR	4	120	6	180
	Тяжелый абацилярный ТБ	HRZS	2	60	H3R3	4	48	6	108
	Тяжелый внелегочной ТБ	H3R3Z3E3	2	24	HE	6	180	8	204
II	Продолжение бактериовыделения после лечения	HRZES+	2+	90	HRE	5	150	8	240
	Рецедив	HRZE	1		H3R3E3	5	60	8	150
	Другие случаи повторного лечения	H3R3E3Z3	3	36	H3R3E3	5	60	8	96
III	Абацилярная форма ТБ (нетяжелая)	HRZE	2	60	HE	6	180	8	240
	Внелегочной ТБ (нетяжелый)	H3R3Z3	2	24	H3E3	6	72	8	96
IV	Хронические формы ТБ	AZPEO	3	90	PZEO	5	150	8	240

H - изониазид; R - рифампицин; Z - пиразинамид; E - этамбутол; S - стрептомицин; A - амикацин; P - протионамид; O - офлоксацин; H₃E₃ - прием препаратов через день.

Таблица № 4 Рекомендуемые дозы препаратов основных противотуберкулезных средств

Препарат	Рекомендуемые дозы
	Ежедневно	Интермитирующий курс
		3 раза внеделю	2 раза в неделю
Изониазид	4 - 6	8 - 12	13 - 17
Рифампицин	8 - 12	8 - 12	8 - 12
Пиразинамид	20 - 30	30 - 40	40 - 60
Стрептомицин	12 - 18	12 - 18	12 - 18
Этамбутол	15 - 20	25 - 35	40 - 50

Стандартный девятимесячный режим терапии, заключающийся в ежедневном пероральном приеме изониазида (0,3 г) с рифампицином (0,6 г) натощак в течение 9 мес., высокоэффективен при терапии как туберкулеза легких, так и внелегочного туберкулеза, вызванного микобактериями, чувствительными к обоим препаратам. Однако многие авторы рекомендуют на начальном этапе (до получения результатов чувствительности) добавление к вышеуказанным препаратам пиразинамида (25 мг/кг) и стрептомицина (1,0 г) или этамбутола (15-25 мг/кг), особенно если высока вероятность резистентности к изониазиду и рифампицину. В настоящее время, в связи с наличием коротких курсов, применяется относительно редко.

Одновременное назначение нескольких бактерицидных препаратов позволяет говорить о возможности применения краткосрочных курсов терапии длительностью 6 мес.

При этом применяется принцип двухэтапного лечения. В течение первых 2 мес. лечения принимают 4 основных препарата -- изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин или этамбутол (интенсивная, или начальная, или «бактерицидная фаза»), а в последующие 4 мес., как правило, 2 препарата -- изониазид и рифампицин (фаза продолжения).

Следует отметить, что при применении четырехкомпонентной терапии резистентность к изониазиду существенно не влияет на эффективность лечения, в то время как при устойчивости к рифампицину прогноз значительно хуже, и продолжительность терапии должна составлять 18-24 мес.

3.7 DOTS - терапия туберкулеза

В настоящее время ВОЗ широко внедряет в различных странах мира DOTS-стратегию как основное мероприятие для борьбы с туберкулезом. DOTS (Directly observed treatment short-cours) переводится с английского как непосредственная контролированная кратковременная терапия. Однако под термином DOTS-стратегии подразумевается более широкое понятие -- система организации противотуберкулезных мероприятий, которая состоит из следующих положений:

1. Правительственная поддержка жизнеспособности национальной противотуберкулезной программы. Правительство должно поддерживать стратегию DOTS и наделить контроль над туберкулезом высоким политическим приоритетом.

2. Диагностика туберкулеза основывается на обследовании лиц с симптомами, похожими на туберкулез, путем микроскопии мазков мокроты. Ресурсы следует направить на выявление больных с позитивным результатом микроскопии мокроты на наличие микобактерий туберкулеза (МБТ) (по методике Циля-Нильсона), так как они являются источником инфекции. Пока не будет высокого процента выздоровления больных туберкулезом, не имеет смысла заниматься активным выявлением новых случаев -- будут утеряны ресурсы, предназначенные для лечения больных, являющихся угрозой заражения и распространения заболевания.

3. Обеспечение прямого контролированного наблюдения за проведением стандартных краткосрочных курсов химиотерапии. То есть больной должен принимать каждую таблетку под контролем медицинского персонала или обученных добровольцев.

4. Регулярное в полном объеме обеспечение противотуберкулезными препаратами и контроль за тем, чтобы пациент был вылечен. Качественные и необходимые лекарства должны быть доступными. Согласно рекомендациям ВОЗ по лечению туберкулеза, краткосрочная комбинированная противотуберкулезная терапия должна проводиться в строго назначенный срок -- в течение 6-8 месяцев. Эффективность прекращения бактериовыделения должна быть не менее 85%.

5. Использование системы стандартной регистрации диагностики и лечения больных туберкулезом, что позволит оценить конечные результаты внедренной DOTS-стратегии.

В основе успеха DOTS-стратегии лежит главный принцип: за достижение положительных результатов лечения отвечает не пациент, а система здравоохранения. Это имеет очень большое значение, так как большинство больных, нередко почувствовав себя лучше после нескольких недель лечения, прекращают принимать препараты. Неотъемлемой частью программы DOTS является создание надежной системы поставки высококачественных противотуберкулезных лекарственных препаратов для учреждений здравоохранения.

Лекарственные препараты первого ряда для системы DOTS: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол -- в соответствии с инструкциями ВОЗ по лечению туберкулеза обычно назначают больным на 6 или 8 мес. Эти препараты следует принимать только комплексно (все 5 одновременно) в соответствии со схемой DOTS, под контролем квалифицированного медицинского работника.

Большинство неудач при терапии туберкулеза связано даже не с резистентностью, а с несоблюдением больными режима приема препаратов. В связи с этим, а также с тем, что при наиболее часто используемом 6-месячном режиме терапии препараты принимаются 1 раз в сутки и реже, была предложена терапия под непосредственным наблюдением (Directly observed therapy -- DOT), так как в этом случае прием каждой дозы препарата контролируется медицинским персоналом, значительно повышается комплаентность и минимизируется риск развития резистентности. Один из таких режимов терапии приведен в табл. 5.

Таблица №5 Пример четырехкомпонентной терапии туберкулеза (у взрослых) под непосредственным наблюдением, включающий 62 дозы препаратов

Первые 2 недели (ежедневно)
Изониазид	0,3 г
Рифампицин	0,6 г
Рифампицин	1,5 г Масса тела до 50 кг	2,0 г Масса тела 51 - 74 кг	2,5 г Масса тела больше 75 кг
Стрептомицин	0,75 г Масса тела до 50 кг	1,0 г Масса тела 51 - 74 кг
3 - 8 неделя (2 раза в неделю)
Изониазид	15 мг/кг
Рифампицин	0,6 г
Рифампицин	3,0 г Масса тела до 50 кг	3,5 г Масса тела 51 - 74 кг	4,0 г Масса тела больше 75 кг
Стрептомицин	1,0 г Масса тела до 50 кг	1,25 г Масса тела 51 - 74 кг	1,5 г Масса тела больше 75 кг
9 - 26 неделя (2 раза в неделю)
Изониазид	15 мг/кг
Этамбутол	0,6 г

Некоторые исследователи сообщают о хороших результатах 4- и даже 2-месячных курсов химиотерапии легких форм туберкулеза. Однако большинство специалистов не рекомендует прекращать лечение ранее, чем через 6 мес.

3.8 Побочные эффекты и осложнения при фармакотерапии туберкулеза

Побочные действия противотуберкулезных препаратов также ограничивают возможности проведения полноценной химиотерапии, особенно при использовании стандартных курсов химиотерапии. Химиопрепараты, оказывая токсическое, сенсибилизирующее действие на организм больного, могут вызывать различные побочные эффекты.

Особенно часто они возникают при наличии сопутствующих заболеваний печени, желудка, почек, сердечно-сосудистой системы и пр. Поэтому при выборе химиопрепаратов по возможности следует избегать назначения средств, которые противопоказаны или могут вызвать побочные реакции. При этом следует иметь в виду, что побочное действие скорее выявляется при назначении максимальных терапевтических доз. Одновременное применение различных патогенетических средств может предупредить или ликвидировать побочные действия химиопрепаратов.

Отмена их производится только при явлениях полной непереносимости или опасности вызвать тяжелые проявления лекарственных осложнений.

Вместе с тем, мы не смогли выявить существенного повышения частоты побочных реакций в зависимости от увеличения числа химиопрепаратов. Так, применение 3-х противотуберкулезных препаратов способствует проявлению побочных реакций у 17,5% больных, 4-х препаратов -- у 18,2%, 5-ти -- у 22,7%. Однако побочный эффект химиопрепаратов в 23 раза чаще проявлялся у больных, имеющих сопутствующие заболевания.

Для раннего распознавания побочных реакций используются иммунологические тесты с химиопрепаратами. Десенсибилизирующие средства, кортикостероидные препараты, экстракорпоральные методы лечения ликвидируют побочное действие химиопрепаратов у 64% больных без их отмены, и только у 36% приходится заменять препарат, вызвавший побочный эффект.

Также осложняющим моментом в лечении туберкулеза, особенно учитывая длительность химиотерапии, являются побочные действия химиопрепаратов: токсические, аллергические, токсико-аллергические.

3.9 Особенности фармакотерапии туберкулеза

Для терапии туберкулеза легких у детей применяют изониазид (10 мг/кг, но не более 0,3 г, ежедневно) и рифампицин (15 мг/кг, не более 0,6 г, ежедневно) в течение 12 мес. Стрептомицин (20 мг/кг) или этамбутол (15 мг/кг) могут быть добавлены в тяжелых случаях. При туберкулезном менингите дополнительно назначается пиразинамид.

Для лечения асимптоматической инфекции у детей обычно используется монотерапия изониазидом (10-15 мг/кг) в течение 1 года.

При беременности терапия изменяться не должна. Из препаратов I ряда противопоказано применение стрептомицина (ототоксичность для плода). С осторожностью следует использовать изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол (возможная тератогенность). В связи с тем, что большинство препаратов II ряда противопоказаны, при необходимости их применения следует рассмотреть вопрос о возможном прерывании беременности.

При нарушении функции почек нет необходимости в изменении режима дозирования изониазида и рифампицина, однако, так как эти препараты удаляются при диализе, их следует принимать после этой процедуры. При тяжелой почечной недостаточности этамбутол и пиразинамид применяют в дозе 8-10 мг/кг и 15-20 мг/кг соответственно. Необходимо избегать применения стрептомицина и других аминогликозиды; если они все-таки назначены, то обязателен мониторинг их концентрации в сыворотке крови.

Обычно используется схема 2HR/6HR.

При патологии печени в большинстве случаев нет необходимости в изменении выбора притивотуберкулезных препаратов и их дозирования. Однако при тяжелых заболеваниях печени рекомендуется терапия изониазидом и этамбутолом (+ стрептомицин) в течение 1,5-2 лет.

При остром вирусном гепатите по возможности следует отложить химиотерапию до разрешения гепатита или назначить схему 3ES, а затем 6HR.

При развитии туберкулеза на фоне иммуносупрессивной терапии назначаются стандартные режимы противотуберкулезной химиотерапии. Нет острой необходимости в отмене иммуносупрессивных препаратов.

При терапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, одновременно получающих антиретровирусную терапию, особое внимание следует обратить на высокую вероятность лекарственного взаимодействия. Так как рифамицины (рифампицин и рифабутин) взаимодействуют с ингибиторами протеаз и с ингибиторами обратной транскриптазы, данные препараты нельзя принимать совместно. В связи с этим применяют альтернативные режимы терапии, не включающие рифампицин и рифабутин (комбинации изониазида, стрептомицина, пиразинамида и этамбутола). Продолжительность терапии в этом случае базируется на клинической эффективности и обычно составляет не менее 9-12 мес. (не менее 6 мес. после исчезновения микобактерий в мокроте).

Особенности терапии туберкулезного менингита заключаются в том, что кроме комбинации изониазида, пиразинамида и рифампицина, многие авторы в тяжелых случаях рекомендуют применение глюкокортикоидов (60-80 мг/сут. по преднизолону) с последующим снижением дозы через 1-2 нед. и полной отменой через 4-6 нед.

3.10 Патогенетическая фармакотерапия туберкулеза

Для ускорения процессов заживления в настоящее время используется большой арсенал патогенетических средств и методов. Из наиболее широко применяемых средств патогенетической терапии следует отметить использование негормональных противовоспалительных средств, которые можно присоединить к химиотерапии в течение первой фазы лечения, в том числе и на ранних его этапах. При необходимости применения кортикостероидов их сочетают с иммуномодулирующими препаратами (тактивин, тималин, левамизол, лейкинферон и др.). Последние могут применяться и самостоятельно (дополнительно к химиотерапии) при наличии изменений Т-лимфоцитов и снижении их функции. Для стимуляции репаративных процессов при замедленной регрессии туберкулезных изменений используют туберкулин, вакцину БЦЖ, а также неспецифические биологические средства (пирогенал, продигиозан, различные тканевые препараты).

В последние годы широко применяют физиотерапевтические методы: ультразвук, индуктотермию, дециметровые волны, КВЧ и различные виды лазерного изучения. При остропрогрессирующих формах туберкулеза для уменьшения интоксикации проводят внутривенное лазерное облучение крови, плазмаферез и гемосорбцию, озонирование, а также лечение антиоксидантными средствами и антикининовыми препаратами. Таким образом, патогенетические средства, применяемые при туберкулезе, весьма многочисленны, поэтому перед врачом стоит задача выбрать наиболее обоснованный метод лечения .

3.11 Эффективность фармакотерапии туберкулеза

Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются:

массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или устойчивость находящихся в ней МБТ к применяемым химиопрепаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению;

создаваемая концентрация препарата в крови и степень проницаемости в очаги поражения; взаимодействие с другими лекарственными средствами; способность препаратов влиять на внутриклеточно расположенные (нефагоцитированные) МБТ;

свойство химиопрепаратов индуцировать лекарственную резистентность возбудителя, а также переносимость больными противотуберкулезных препаратов и их комбинаций.

Эффективность проводимой химиотерапии оценивается по нескольким параметрам:

клиническим: (уменьшение или исчезновение симптомов интоксикации и грудных жалоб);

микробиологическим (уменьшение массивности бактериовыделения по данным количественной ее оценки);

рентгенологическим (уменьшение инфильтративно-воспалительных изменений в легких и заживление каверн).

При недостаточном эффекте химиотерапии целесообразнее всего менять режим химиотерапии не позже, чем через 2-3 месяца лечения.

При проведении химиотерапии важной задачей является обеспечение регулярного приема больным назначенных химиопрепаратов в течение всего периода лечения. Нерегулярный прием может привести к развитию лекарственной устойчивости МБТ и прогрессированию процесса. Методы, обеспечивающие регулярность химиотерапии, тесно связаны с организационными формами лечения в больничных (санаторных) и амбулаторных условиях.

3.12 Проблемы фармакотерапии туберкулеза

Наиболее важной проблемой химиотерапии остается лекарственная резистентность МБТ, так как в последнее время отмечается увеличение частоты выявления лекарственно-устойчивых МБТ даже у впервые выявленных, ранее не леченных больных с деструктивным туберкулезом легких.

Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь между количественными изменениями бактериальной популяции и изменением ряда биологических свойств микобактерий, одним из которых является лекарственная резистентность. В большой размножающейся бактериальной популяции всегда есть небольшое число лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции изменяется соотношение между количеством чувствительных и устойчивых МБТ. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается, достигая критической пропорции, иногда даже превышая ее. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность микобактерий и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса.

Для повышения эффективности лечения больных с полирезистентными МБТ необходимо: во-первых, химиотерапию до получения результатов исследования мокроты или другого патологического материала начинать с четырех или пяти (при рецидивах) противотуберкулезных препаратов: даже при наличии в популяции микобактерий, устойчивых к 1-2 препаратам, бактериостатическое действие окажут 2 или 3 химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Во-вторых, необходимо изыскивать ускоренные бактериологические методы обнаружения лекарственной устойчивости МБТ, что позволит своевременно изменить режим химиотерапии, отменив препараты, к которым выявлена устойчивость, и назначить те, к которым чувствительность сохранена. В-третьих, применение препаратов резерва больным, в мокроте которых обнаружены лекарственно-устойчивые МБТ, позволяет добиться более быстрого прекращения бактериовыделения. Наконец, у больных с полирезистентностью необходимо шире применять искусственный пневмоторакс и хирургические методы лечения.