Эмиссионная томография с позитронными РФП (ПЭТ). Методы реконструкции изображений в ПЭТ

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЯДЕРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ «МИФИ»

КАФЕДРА «МЕДИЦИНСКАЯ ФИЗИКА»

Курс «Физика радиоизотопной медицины»

Реферат на тему:

Эмиссионная томография с позитронными РФП (ПЭТ). Методы реконструкции изображений в ПЭТ

Автор: студент гр. Т9-35:

Фролов Д.С.

Москва - 2012 г.

Оглавление

Введение

1. Краткая история развития ПЭТ

2. Производство ПЭТ-радионуклидов и РФП

2.1 Циклический ускоритель частиц

2.2 Ядерно-химические реакции в мишенях

2.3 Синтез РФП

2.4 Контроль качества РФП

2.5 Радиационная защита

3. Детектирование совпадений

3.1 Компонента рассеянного излучения

3.2 Счетная характеристика ПЭТ-сканера

3.3 Мертвое время системы

4. Чувствительность и пространственное разрешение ПЭТ-сканера

4.1 Чувствительность ПЭТ-сканера

4.2 Поле зрения

4.3 Режимы измерения

4.4 Материал детектора

4.5 Пространственное разрешение

4.6 Позитронная эмиссия и аннигиляция

4.7 Конструкции детекторов

5. Применение ПЭТ. Алгоритмы реконструкции. Применение коррекций

5.1 Измерение и коррекция шума

5.2 Алгоритмы реконструкции ПЭТ-изображений

5.3 Измерение и коррекция ослабления излучения

5.4 Применение коррекций

5.5 Клинические применения ПЭТ

5.6 ПЭТ-исследования с альтернативными РФП

5.7 Количественный анализ данных ПЭТ

Заключение

Список литературы

Словарик основных медицинских терминов

Введение

Позитронная эмиссионная томография - это диагностическая процедура визуализации пространственно-временного распределения позитронно-излучающего радиофармпрепарата¹РФП (Радиофармпрепарат) - радиоактивные изотопы или их соединения с различными неорганическими или органическими веществами, предназначенные для медико-биологических исследований, радиоизотопной диагностики и лечения различных заболеваний, главным образом для лучевой терапии злокачественных опухолей. в теле пациента по аннигиляционному излучению. Для визуализации патологических изменений при проведении ПЭТ используются соответствующие биологически активные молекулы, меченые позитронно-излучающими радионуклидами. Эти меченые соединения содержат минимальное количество активного вещества и поэтому не нарушают естественного хода излучаемых биологических процессов. Проведение измерений без нарушения гомеостазаГомеостаз - (греч. homoios подобный, одинаковый + греч. stasis стояние, неподвижность) способность организма поддерживать функционально значимые переменные в пределах, обеспечивающих его оптимальную жизнедеятельность. - фундаментальный принцип метода ПЭТ.

Неоспоримое преимущество метода ПЭТ заключается в его уникальной чувствительности, примерно на два порядка большей, чем у метода однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), а также возможности использования позитронно-излучающих изотопов биогенных элементов (¹¹С, ¹³N, ¹⁵O) в составе РФП для исследования процессов, характерных для заболевания. Метод ПЭТ, наиболее часто используемый в режиме сканирования всего тела с фтородезоксиглюкозой, меченной ¹⁸F (ФДГ), с применением коррекций на ослабление излучения и шум, стал по клинической значимости эквивалентом сканированию костей в традиционной ядерной медицине. Поглощение ФДГ в опухоли отражает её функциональный статус, а не морфологическую структуру, и позволяет получить дополнительную диагностическую информацию, а в некоторых случаях даже заменить альтернативные морфологические технологии такие, как магниторезонансная томография (МРТ) или рентгеновская компьютерная томография (КТ).

В своем стремлении сделать метод ПЭТ доступным для клиник разного уровня разработчики и производители предлагают ПЭТ-сканеры с различными характеристиками и качеством получаемых ПЭТ-изображений. К ним относятся томографы с конструкцией детекторов в виде сплошного и незамкнутого кольца, гамма-камеры двойного назначения с двумя либо тремя детекторными головками, работающие в режимах совпадений и однофотонного детектирования, а также ПЭТ-сканеры, совмещенные с многосрезовыми КТ-сканерами.

1. Краткая история развития ПЭТ

В основу первых конструкторских разработок ПЭТ-сканеров в начале 60-х годов был положен опыт гамма-сцинтиграфии и ОФЭКТ. Первые сканеры были созданы на основе сдвоенных детекторных головок гамма-камер, поворачивающихся на 180° относительно тела пациента, и были предназначены для исследований головного мозга. В этих камерах использовалась методика детектирования совпадений, однако их возможности были ограничены получением лишь двумерных планарных изображений. ПЭТ-сканеры, построенные по простой в исполнении ротационной схеме, были способны вести одновременно сбор информации по многим срезам. Однако временные ограничения, связанные с поворотом гантри на 180°, не позволяли таким ПЭТ-сканерам регистрировать быстропротекающие процессы, что обусловливало их непригодность для проведения динамических ПЭТ-исследований.

В 1976 г. для проведения динамических ПЭТ-исследований была сконструирована камера, состоящая из трех противоположно установленных пар детекторов, образующих шестиугольник, что позволило снизить угол поворота гантри до 60°. При проведении ПЭТ с такой камерой успешно использовался алгоритм реконструкции, названный обратным проецированием фильтрованных проекций, для исследований головного мозга, сердца, печени и костей. В 80-х годах метод ПЭТ уже позволял регистрировать и визуализировать трехмерные распределения РФП в теле человека, а разработанная конструкция со схемой совпадений кристалл- кристалл, стала базисом для разработки первого серийно выпускаемого ПЭТ-сканера ЕСАТ.

Тем не менее, быстродействие многоугольных камер оставалось недостаточным для проведения целого ряда динамических исследований. Поэтому закономерным стал переход к кольцевой схеме ПЭТ, предложенной Phelps в 1983 г. Кольцевая компоновка детекторов была призвана обеспечить максимальную геометрическую эффективность, получение томограмм без механического перемещения детекторов, большую плотность их упаковки и высокое быстродействие.

Долгое время единственным сцинтиллятором, используемым для ПЭТ-детектирования, оставался йодид натрия NaI(Tl), на основе которого и был создан первый ПЭТ-сканер. В начале 80-х были разработаны кристаллы германата висмута Bi₄Ge₃O₁₂ (BGO) и ортосиликата гадолиния - Gd₂SiO₅:Ce (GSO). Кристалл BGO доминировал в качестве основного материала для ПЭТ вплоть до 2000 г. В начале 90-х годов стал доступным для применения в ПЭТ- технологии кристалл ортосиликата лютеция Lu₂SiO₅:Ce (LSO), но первый ПЭТ-сканер на его основе был создан лишь в 2001 г. Другими важными шагами развития ПЭТ-технологии явились разработки конструкций детекторов в виде блока, состоящего из модулей детектирующих элементов (1984г.), а также в виде криволинейной матрицы из кристаллов GSO, фиксированных на непрерывном световоде (2001 г.).

В 90-х годах появилась возможность совмещения ПЭТ- и КТ- изображений для получения анатомно-физиологической информации. Первый совмещенный ПЭТ/КТ-сканер, предназначенный для проведения клинических исследований, был произведен в 1998 г., а его серийный выпуск начался в 2001 г. В настоящее время доля производимых совмещенных ПЭТ/КТ-сканеров составляет 65% от общего числа всех стандартных ПЭТ-систем, а в будущем ожидается ее рост до 95%.

К основным направлениям развития технических средств ПЭТ за последние 15-20 лет следует отнести:

· расширение порта (отверстия гантри) сканера для перехода от исследований отдельных органов (например, головного мозга) к исследованиям всего тела;

· переход от двумерного (2D) к трехмерному (3D) режиму измерений;

· увеличение количества детектирующих элементов в детекторных сборках;

· совершенствование системной конструкции детекторов;

· увеличение скорости обработки электронных сигналов;

· разработка соответствующей уровню развития ПЭТ компьютерной базы и программного обеспечения;

· разработка новых детекторных материалов.

Результатом такого развития явилось непрерывное улучшение качества получаемых ПЭТ-изображений, что имеет существенное значение для повышения эффективности, в частности, онкологических исследований. При этом усилия разработчиков аппаратуры и программного обеспечения для ПЭТ были направлены на решение главной задачи - повышения точности и надежности метода ПЭТ - путем разработки новых совершённых систем сбора и обработки информации и РФП с повышенной тканеспецифичностьюТканеспецифичность - комплекс факторов, позволяющий регулировать функции только тех органов и систем, которые являются объектом исследования..

2. Производство ПЭТ-радионуклидов и РФП

Основными источниками получения ПЭТ-радионуклидов для ядерной медицины являются ядерные реакторы (⁶⁴Сu), радионуклидные генераторы, как вторичные источники (⁶²Cu, ⁶²Zn, ⁶⁸Ga, ⁸²Rb, ¹¹⁰In, ¹³⁴La), а также ускорители заряженных частиц - циклотроны (¹¹C, ¹³N, ¹⁵О, ¹⁸F, ⁵⁵Со, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Zn, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁸²Rb, ⁸⁶Y, ⁸⁹Zr,, ^94mTc, ¹¹⁰I, ¹²⁴I).

В ядерном реакторе используется реакция деления тяжелых атомов, обогащенных нейтронами (количество нейтронов больше, чем протонов), а освобождающиеся при этом нейтроны в свою очередь используются для поддержания процесса цепной реакции. В колонке радионуклидного генератора, содержащей материнский радионуклид, происходит накопление дочернего ПЭТ-радионуклида, который после промывки колонки физиологическим раствором, выводится в составе образующегося элюатаЭлюат - продукт, получающийся на выходе (в данном случае генератора)..

Наиболее распространенным способом производства РФП для ПЭТ является бомбардировка нерадиоактивных атомов мишени ускоренными на циклотроне до высоких энергий (10-20 МэВ) частицами - обычно протонами (атомарным водородом) или дейтронами (ядрами дейтерия, состоящими из одного протона и одного нейтрона). Для мишенных веществ используются стабильные элементы с низким эффективным атомным номером Z такие, как ¹⁴N, ¹⁶O, ¹⁸O. Высокоэнергетические частицы необходимы для преодоления электростатических и ядерных сил атомов мишени и инициирования ядерных реакций синтеза ПЭТ-радионуклидов.

Период полураспада большинства ПЭТ-радионуклидов невелик (2-110 мин), что, как правило, делает невозможным доставку РФП на их основе из мест производства, удаленных от клинических ПЭТ-отделений, на значительные расстояния. В такой ситуации для успешного использования, в частности, ¹⁵О, ¹³N и ¹¹С ускоритель должен размещаться близко к ПЭТ-сканеру, т.е. на территории самой клиники, в то время как ¹⁸F может доставляться туда в виде уже приготовленных радиофармпрепаратов из не слишком отдаленных мест их производства. В настоящее время основной акцент делается на организацию в крупных городах ПЭТ-центров, включающих в себя помимо ПЭТ-сканера также циклотронно-радиохимический комплекс для производства позитронно-излучающих радионуклидов и синтеза РФП с контролем их качества. Такой комплекс содержит также системы компьютерного управления, радиационной безопасности и мониторинга. Отделения ПЭТ в клиниках, не имеющих своего циклотрона, получают РФП из таких ПЭТ-центров, либо используют генераторы ⁸² Rb, ⁶⁸Ga и ⁶²Cu для собственного производства РФП для ПЭТ.

2.1 Циклический ускоритель частиц

Существуют два типа циклотронов, почти идентичных по конструкции, но работающих на положительных либо отрицательных ионах. Одно из немногих отличий этих двух типов состоит в том, что положительные ионы в циклотроне циркулируют в направлении, противоположном направлению движения отрицательных ионов, при действии на них магнитного поля одного и того же направления.

Циклотрон состоит из четырех основных частей: ионного источника, основного магнита, высоковольтной радиочастотной ускорительной системы, а также системы вывода пучка ионов из циклотрона.

Ионный источник используется для получения ионов с их последующим ускорением. Для проведения реакций используется газообразный водород, либо дейтерий. Ионный источник (И) располагается в центре циклотрона, как это показано на рис. 1. Поток газа (2-10 мл/мин) низкого давления поступает в камеру источника, расположенную между двумя танталовыми катодами, к которым приложено отрицательное высоковольтное напряжение (1-3 кВ). Электроны, вылетающие из катодов и удерживаемые полем основного магнита, вызывают появление плазмы. Отрицательные или положительные ионы (например, Н⁺ либо Н^-) вытягиваются из узкой вертикальной щели в источнике под действием сил электрического притяжения дуанта (Д) - одного из двух (ближайшего) полукруглых полых медных электродов. К дуантам прикладывается переменное напряжение в несколько десятков киловольт от альтернативного источника в диапазоне радиочастот 16-25 МГц, приводящее к возникновению в щели между дуантами ускоряющего электрического поля.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Дуанты находятся внутри вакуумной камеры между полюсами главного электромагнита, создающего в центре полюсов диаметром 50 - 80 см магнитное поле с магнитной индукцией В=1,2-2 Тл, направленное перпендикулярно плоскости дуантов (рис.1). В циклотроне происходит ступенчатое ускорение ионов. Так, частица, попадая в щель между дуантами, ускоряется электрическим полем и влетает внутрь одного из них. Внутри дуанта она не испытывает на себе воздействие электрического поля, а подвергается лишь действию магнитного поля. На заряженную частицу, двигающуюся в магнитном поле со скоростью х перпендикулярно вектору В, действует постоянная по модулю сила Лоренца F_L:

(1)

где Q - заряд частицы.

Эта сила, направленная перпендикулярно к траектории частицы с массой m, создает центростремительное ускорение. Описав полуокружность радиуса R, определяемого как:

, (2)

частица вновь попадает в щель между дуантами. К этому моменту при совпадении частоты генератора щ с циклотронной частотой щ_C, определяемой по формуле:

, (3)

электрическое поле меняет направление на обратное, и ион получает повторное ускорение, увеличивая свою скорость х. В результате во втором дуанте частица будет двигаться по окружности большего радиуса R согласно формуле (2). Так как время, затрачиваемое частицей на один полный оборот (Т), равно:

, (4)

и не зависит от его энергии, то при следующем прохождении щели фаза напряжения опять изменится на р и опять произойдет ускорение иона и т.д. Максимальная энергия ионов (Е_макс), достижимая в циклотроне с индукцией В, определяется выражением:

(5)

Так, например, для типичных средних параметров протонного ускорителя Q/m = 0,96?10⁸ Кл/кг, В = 1 Тл, R = 0,5 м величина Е_макс = 12 МэВ. При такой величине Е_макс и пиковом значении прикладываемого напряжения к дуантам 50 кВ частицы совершают 240 оборотов за весь цикл ускорения.

Система вывода пучка отличается в циклотронах с разными типами ионов. Так, для положительных ионов электростатическое отклоняющее устройство (дефлектор) поддерживается при напряжении в диапазоне от -30 кВ до -50 кВ и используется для притяжения частиц с самой удаленной от центра орбиты. При пересечении траектории частицы с областью пониженного магнитного поля на периферии полюса главного магнита радиус орбиты резко возрастает и ионы покидают область дуанта, направляясь к мишени для инициирования ядерной реакции. В циклотроне с отрицательными ионами используется тонкая углеродная фольга (толщиной 2,5-5 мкм), устанавливаемая на пути циркулирующего пучка. Отрицательный ион, проходя через эту фольгу, теряет два электрона, приобретая положительный заряд, и под действием сил магнитного поля изменяет направление своего движения на противоположное. Располагая фольгу на разных радиусах, можно регулировать максимальную энергию выводимых частиц согласно формуле (5). Следует отметить, что циклотрон на отрицательных ионах обладает преимуществами, заключающимися в простоте системы вывода пучка, снижении активации внутренних компонент циклотрона и возможности одновременного облучения сразу нескольких мишеней.

2.2 Ядерно-химические реакции в мишенях

Сила тока в пучке ускоренных ионов на выходе медицинского циклотрона составляет 80-100 мкА. Традиционные мишени с тонкими металлическими фольгами, которые содержат мишенное вещество (природного изотопного состава или изотопно-обогащенное) не могут противостоять таким значительным токам. Обычно газовые мишени работают при токах 10-40 мкА, а жидкие - 10-25 мкА, т.е. циклотронный пучок превышает технические возможности мишеней. Мишени могут располагаться как на внешней стороне циклотрона, так и на конце внешней линии транспортировки пучка, показанной на рис. 2.

Рис. 2. Внешняя линия транспортировки ионного пучка циклотрона

При бомбардировке мишенного вещества пучком ионов в результате ядерных реакций образуются дочерние ядра, которые получают энергию отдачи 1-4 МэВ, намного превышающую энергию связи атомов в молекуле и электронов в атоме. Вылетающие высокоионизованные дочерние частицы при замедлении постепенно теряют энергию и приобретают электроны в результате столкновений с другими молекулами. При снижении энергии до 10 эВ становится возможным протекание химических реакций, приводящих к образованию неустойчивых продуктов - ионов и свободных радикалов. При торможении атомов отдачи до энергий 0,1 эВ возможно образование переходных комплексов и последующее мономолекулярное разложение по каналам реакций с наибольшим тепловым эффектом. В конечном итоге радионуклиды в мишенях циклотрона стабилизируются в очень немногочисленных химических формах, часть из которых приводится ниже.

Одним из основных параметров качества многих РФП для ПЭТ является мольная активность (Ки/моль или МБк/моль). Величина мольной активности определяется природой метки, составом облучаемой смеси и изотопным разбавлением в процессе синтеза и/или наработки радионуклида.

Получение ^l8F осуществляется по двум реакциям:

? ²⁰Ne(d,б)¹⁸F - мишень наполняется смесью неона с добавкой 0,1-0,2 % фтора, что в зависимости от содержания фтора в мишени определяет мольную активность образующегося при облучении [¹⁸F] F₂, лежащую в диапазоне 1-10 мКи/мкмоль;

? ¹⁸О(p,n)¹⁸F - фторид (носитель) не добавляется в облучаемый материал (обогащенную ¹⁸О воду), но в зависимости от его наличия в качестве естественной примеси позволяет получать [¹⁸F] F с мольной активностью 0,3-140 Ки/мкмоль.

Для получения ¹¹С чаще всего используется реакция ¹⁴N(p,б)¹¹С. В качестве материала мишени используют азот высокой частоты, либо его смесь с кислородом. Образующийся ¹¹С стабилизируется в виде [¹¹С]СО и [¹¹С]СО₂. При этом относительный выход последнего возрастает с уменьшением концентрации кислорода в мишени и при увеличении дозы облучения. Мольная активность резко увеличивается при использовании азота высокой частоты вместо азотнокислородных смесей. Однако не удается получать соединения, меченные ¹¹C, разбавленные нерадиоактивным продуктом менее, чем в 2000 раз (4,5 Ки/мкмоль). При получении ¹¹С РФП в виде ¹¹СО₂ одним из важнейших источников разбавления на стадии синтеза являются молекулы ¹²СО₂ и ¹³СО₂, содержащиеся в растворителе, в котором проводится улавливание этого газа.

В процессе синтеза [¹³N]NH₃ носитель обычно не добавляется, однако ввиду присутствия следов азотистых соединений в облучаемом материале продукт содержит некоторое его количество, которое и обусловливает мольную активность порядка 50 Ки/мкмоль.

Одним из методов получения ¹⁶О является облучение дейтронами газовой смеси азота и кислорода, в которой мольная доля последнего составляет 0,2-4 %. Образующийся ¹⁵О стабилизируется в форме [¹⁵О]О₂.

Короткий период полураспада ПЭТ-радионуклидов обусловливает необходимость получения высоких начальных активностей. Активности, получаемые к концу времени облучения мишени на циклотроне (А_ЕОВ), зависят от продолжительности процесса облучения (t), конструкционных особенностей мишени, тока бомбардирующих частиц и поперечного сечения ядерной реакции (у), зависящей от их энергии. Величина А_ЕОВ может быть рассчитана по формуле:

(6)

где:Ф₀ - поток попавших на мишень частиц за время;

l - толщина мишени;

S - площадь мишени;

n - число ядер изотопа, вступающего в реакцию в единице объема мишени;

л - постоянная распада дочернего изотопа.

На практике измеряется не поток заряженных частиц, а ток бомбардирующих частиц (I). Поэтому для расчета величины А_ЕОВ пользуются другой формулой:

(7)

где ток I выражен в мкА, у - в см², л - в c^-1, t - в с, l-в см, n-в см^-3.

Величиной, характеризующей эффективность работы мишени циклотрона, является выход продукта при насыщении (Y), т.е. радиоактивность радионуклида (А_нас), образующаяся при облучении мишени током частиц 1 мкА в течение времени, необходимого для установления равновесия между процессами образования и распада радионуклида. Для определения величины Y измеряют активность извлекаемого из мишени материала после его облучения, а также средний ток бомбардирующих частиц. Расчет величины Y проводят по формуле:

(8)

Современные циклотроны и мишенные устройства дают возможность получать до 2 Ки [¹¹С]СO₂ при токе пучка протонов 45 мкА в течение 0,5 часа, до 0,8 Ки [¹⁵O]O₂ при токе дейтронов 40 мкА в течение 6 мин и до 3 Ки [¹⁸F]F^-при токе пучка протонов 40 мкА.

2.3 Синтез РФП

Из-за короткого периода полураспада ПЭТ-радионуклидов следует минимизировать продолжительность синтеза РФП, что достигается максимальной автоматизацией этого процесса путем использования как роботов, так и замкнутых систем - радиохимических модулей синтеза РФП. По первой технологии транспорт реагентов осуществляется при помощи шприцов или пипеток, захватываемых дистанционно-управляемыми манипуляторами, а по второй - все функциональные операции выполняются единой вакуумноплотной коммуникационной системой - модулем синтеза, содержащим нагреватели, экстракторы, фильтры и т.д. и осуществляющим транспортировку реагентов и растворителей путем «передавливания» газов и/или вакуумным «отсосом». Такие технологии в совокупности с программным и приборным обеспечением, а также входным контролем качества реагентов гарантируют высокую воспроизводимость результатов синтеза РФП при минимальном участии в нем персонала.

Выделение радионуклидов, получение меченных ими предшественников и синтез на их основе РФП производят в защитной горячей камере или в мини-боксе. В мини-боксе все операции проводятся в условиях стерильности с помощью полностью автоматизированного радиохимического модуля синтеза. В горячей камере синтез проводится в режиме дистанционного управления с полной или частичной автоматизацией.

Для получения каждого РФП используется свой радиохимический модуль. В то же время для однотипных реакций, например, ¹¹С-метилирования или ¹⁸F-фторирования по механизму нуклеофильного замещения возможно использование универсальных программно-перестраиваемых автоматизированных радиохимических модулей. Модули позволяют осуществлять контроль синтеза РФП в течение всех технологических операций, а некоторые из них комплектуются аналитическим оборудованием, позволяющим проводить контроль качества получаемых РФП.

Особенностью роботизированных технологий по сравнению с радиохимическими модулями синтеза является возможность проведения синтеза различных РФП на одном и том же оборудовании. Кроме того, сочетание прецизионнойПрецизионность - степень близости друг к другу независимых результатов измерений, полученных в конкретных установленных условиях. Прецизионность зависит только от случайных факторов и не связана с истинным значением или принятым опорным значением. механики и компьютерного управления делают робот идеальным инструментом для разработки методов синтеза новых РФП при минимальном профессиональном облучении персонала.

2.4 Контроль качества РФП

По окончании синтеза РФП производят отбор проб препарата для проведения контроля его качества (активности, удельной активности, радионуклидной, радиохимической и химической чистоты, подлинности РФП, а также теста на присутствие эндотоксинов Эндотоксины - бактериальные токсические вещества, которые представляют собой структурные компоненты определённых бактерий и высвобождаются только при лизисе (распаде) бактериальной клетки. Это отличает эндотоксины от экзотоксинов, растворимых соединений, секретируемых живой бактериальной клеткой.). Полный микробиологический контроль и некоторые методики химического анализа имеют значительную продолжительность, превышающую период полураспада ПЭТ-радионуклидов. Поэтому эти виды контроля проводят не в каждом цикле облучения-наработки РФП, а лишь перед началом очередной серии производства, после каждой остановки производства, а также при смене исходных веществ, растворов и элементов оборудования.

Радионуклидную чистоту РФП определяют как отношение активности продукта к общей активности, измеряемой в пробе препарата с использованием метода радиотонкослойной хроматографии. Методы газовой и жидкостной хроматографии используются для определения подлинности РФП. При некоторых ограничениях возможно также использование тех же методов для определения радиохимической чистоты РФП, имеющих преимущество перед методом радиотонкослойной хроматографии в быстроте и селективности разделения компонентов. Подлинность препарата по радионуклиду и радионуклидную чистоту устанавливают также при помощи гамма-спектрометра с германиевым детектором.

Основным методом стерилизации препаратов для ПЭТ является пропускание готового раствора РФП через стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,22 мкм в стерильные флаконы, гарантирующее очистку РФП от микроорганизмов. К моменту инъекции РФП врачу передают сертификат (результаты анализа) РФП. Контроль стерильности и апирогенностиАпирогенность - отсутствие в инъекционных растворах продуктов метаболизма микроорганизмов - так называемых пирогенных веществ, или пирогенов. радиофармпрепаратов для ПЭТ является одним из важнейших условий их применения. Методы контроля на стерильность и апирогенность в РФ регулируются Государственной ФармакопеейГосударственная Фармакопея - сборник официальных документов (свод стандартов и положений), устанавливающих нормы качества лекарственного сырья - медицинских субстанций, вспомогательных веществ, диагностических и лекарственных средств и изготовленных из них препаратов..

2.5 Радиационная защита

При наработке значительных активностей ПЭТ-радионуклидов образуются большие потоки бета-частиц или гамма-излучения. Преимущество производства ПЭТ-радионуклидов на циклотроне состоит в том, что при его остановке эмиссия основной части радиации прекращается. Остаточное излучение исходит только от активированных компонентов ускорителя и от уже произведенных ПЭТ-радионуклидов.

При распаде ПЭТ-радионуклидов и последующей аннигиляции позитронов испускаются фотоны с энергией 511 кэВ, от которых легко защититься свинцом (слой половинного ослабления равен 4 мм). Активируемые в циклотроне материалы имеют более продолжительные периоды полураспада - вплоть до года (⁶⁵Zn, ¹⁰⁹Cd и др.), поэтому для работы с циклотроном необходима радиационная защита. Для ее обеспечения существуют два способа:

§ помещение циклотрона в бетонный каньон с толстыми стенами;

§ изготовление циклотрона в комплекте с собственной автономной защитой.

Чем выше энергия ускоренных частиц, тем толще должна быть защита. Каньон циклотрона обычно обеспечивает хороший доступ ко всем его компонентам. С другой, стороны собственная защита циклотрона имеет несколько меньшую стоимость, ее легче устанавливать, она занимает меньше места, однако при ее наличии доступ к мишени и к компонентам циклотрона оказывается затрудненным. Собственная защита включает такие материалы как железо, свинец, вода, борированный полиэтилен. При снятии защиты с циклотрона, например, для его технического обслуживания, может возникать значительная радиационная опасность для обслуживающего персонала от активированных нейтронами компонент циклотрона.

Защита циклотрона должна обеспечивать экспозиционную дозу не более 1-2 мР/час на внешней стороне защиты. Во время работы циклотрона не должно быть людей в каньоне, но они могут присутствовать там при работе с системой защиты, при ремонте циклотрона и т.д. Для непрерывного мониторинга среды используются приборы радиационного контроля с динамическим диапазоном 0,01-100000 мР/час Мониторинг активности, выводимой в окружающую среду во время радионуклидного производства, осуществляется с помощью чувствительных сцинтилляционных радиометров на основе NaI(Tl).

Типичная величина экспозиционной мощности дозы в каньоне при работе циклотрона (протоны с энергией 17 МэВ, 20 мкА, мишень ¹⁸О-вода) составляет приблизительно 10 Р/час, в то время как на мишенях при работе с пучком в течение 24 часов эта величина лежит в диапазоне 0,2-1 Р/час.

Синтез РФП сопряжен с использованием начальных активностей ПЭТ-радионуклидов, достигающих нескольких Ки, что приводит к необходимости защиты персонала от облучения. Ввиду высокой проникающей способности аннигиляционного излучения все технологические операции по радиохимии производятся в замкнутом, как правило, небольшом пространстве свинцовых тяжелых боксов, что обусловливает жесткие требования к компоновке элементов технологической схемы.

3. Детектирование совпадений

Позитроны (в⁺) испускаются при распаде и переходе в устойчивое состояние дефицитных по нейтронам атомов таких, как ¹¹С, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, вводимых пациенту в составе РФП. Проходя короткое расстояние (до нескольких мм) в тканях тела, они теряют кинетическую энергию (Е_кин) вследствие кулоновских взаимодействий и ионизации. При значениях Е_кин, близких к нулю, позитроны взаимодействуют с электронами вещества (в^-) и аннигилируют с испусканием двух аннигиляционных фотонов. Энергия каждого из них составляет 511 кэВ. Почти одновременное измерение двух противоположно разлетающихся аннигиляционных фотонов называется детектированием истинных совпадений, которое и создает основу для регистрации проекционных данных ПЭТ-сканером. Такая регистрация сигнала двумя противоположно установленными детекторами означает, что точка аннигиляции находится на соединяющей их линии. Положение линии фиксируется детекторами, а координата точки на линии остается неизвестной. Однако регистрация нескольких подобных линий, проходящих через эту точку, позволяет установить ее точные координаты. Из-за малой длины пробега позитрон практически не имеет шансов покинуть тело пациента, и его аннигиляция с электроном обеспечивает единственный механизм детектирования концентрации активности в теле пациента.

Детектирующие элементы соединяются в сборки и модули с фотоэлектронными умножителями (ФЭУ) для генерации электрического импульса, пропорционального энергии падающего фотона. Регистрируемые импульсы, попадающие в выбранное энергетическое окно с центром 511 кэВ, используются для выделения фотонов этой энергии от рассеянных фотонов с более низкой энергией.



Рис. 3. Графическое представление истинных совпадений (А), рассеянного излучения (B) случайных совпадений (С).

Параллельно сигналы проходят на временной одноканальный анализатор, служащий для установления истинности либо случайности детектированных совпадений. Если импульс совпадений лежит в пределах заданного временного окна (обычно 8-12 нс) и удовлетворяет заданному энергетическому критерию, то такое событие записывается компьютером, если нет, то оно игнорируется и электроника ожидает прихода следующего импульса.

Реально детектируются различные пары фотонов, не отличимые от истинных аннигиляционных фотонов:

? случайные совпадения, возникающие от двух независимых актов аннигиляционных событий и регистрируемые электроникой в пределах окон временной и энергетической селекции. Причиной возникновения подобных случайных совпадений является фотоэлектрическое поглощение двух фотонов из разных актов аннигиляции в веществе исследуемого объекта.

? совпадения, возникающие при изменении первоначальной траектории противоположно разлетающихся аннигиляционных фотонов в результате их комптоновского или упругого малоуглового рассеяния на электронах вещества среды. Такие совпадения регистрируются электроникой, если энергия рассеянных фотонов выше установленного для детектора энергетического уровня дискриминации. При этом координата точки аннигиляции определяется с погрешностью, а возникающий эффект "размытия" изображения связан с тем, что вследствие малого утла рассеяния точки совпадений, вызванных рассеянием, лежат вблизи их истинного положения.

Регистрируемые совпадения от рассеянных фотонов и случайные совпадения, приводя к ложному позиционированию актов аннигиляции, как это видно из рис. 3 (В, С), составляют так называемую шумовую компоненту изображения, которая во многом определяет качество получаемого ПЭТ-изображения.

3.1 Компонента рассеянного излучения

Компонента рассеянного излучения S_F определяется как процентное отношение числа импульсов от рассеянного излучения C_F к общему числу импульсов С₀, измеряемых при достаточно низкой концентрации активности, когда скорости случайных совпадений и потерь счета пренебрежимо малы и составляют в сумме не более 1% от скорости истинных совпадений.

Измерения характерной для каждого ПЭТ-сканера компоненты рассеянных фотонов проводятся согласно требованиям стандарта в фантоме - полиэтиленовом цилиндре диаметром 20 см и длиной 70 см при низкой активности линейного источника объемом приблизительно 3 мл, размещаемого в фантоме параллельно центральной оси на расстоянии 4,5 см от нее. Данные измерений представляются в виде синограмм (набора двумерных угловых проекций поперечных плоскостей), профиль которых используется для вычисления числа рассеянных фотонов в пределах поля зрения и числа истинных совпадений в пределах радиуса источника. Профили синограмм представляются как функция угла, а результаты усредняются. По результатам измерений определяются компоненты рассеянного излучения для каждого среза, а также усредненная по срезам величина S_F.

Скорость счета рассеянных фотонов (S) определяется по формуле:

(9)

где Т - скорость счета истинных совпадений.

3.2 Счетная характеристика ПЭТ-сканера

Поскольку ПЭТ-исследования проводятся при больших концентрациях активности, когда скоростью счета случайных совпадений (R) пренебречь нельзя, то возникает необходимость исследований счетной характеристики сканера в клинически актуальном диапазоне активностей. Исследования проводятся на описанном выше фантоме, а шумы, возникающие от случайных совпадений и совпадений от рассеянного излучения, оцениваются тем же способом, которым оценивается величина S_F при малых активностях.

Тогда скорость истинных совпадений можно определить вычитанием суммарной скорости счета фона (R+S) из величины общей скорости счета Т₀, а скорость счета случайных совпадений находится по формуле:

(10)

Параметром, характеризующим вклад шума в результаты измерений при ПЭТ, является шумоэквивалентная скорость счета (NECR), представляющая собой отношение квадрата скорости истинных совпадений и скорости общего счета и определяемая по формуле с использованием данных фантомных измерений:

(11)

где Т₀ = Т + S + R - общая скорость счета.

Параметр NECR позволяет проводить сравнения между счетными характеристиками (числом импульсов, регистрируемых за данное время) разных сканеров или двух разных операционных режимов одного и того же сканера, служит для характеристики шума и оптимизации вводимой пациенту активности РФП, но в то же время он не гарантирует отсутствия других недостатков. Так, качество получаемого изображения при скоростях счета, соответствующих пиковому значению NECR, не обязательно будет наивысшим, поскольку пространственное и энергетическое разрешение может ухудшаться, что требует использования метода математической компенсации потерь счета.

3.4 Мертвое время системы

Не все фотоны, поглощаемые в двух противоположных детекторах, будут зарегистрированы, если электроника не успевает обработать сигналы от предыдущей пары фотонов до момента попадания на них следующей пары. Такие незарегистрированные фотоны составляют потери счета из-за мертвого времени системы. Оценка величины потерь может быть произведена по графику зависимости счета от активности, где линейный ее участок соответствует минимальным потерям (импульсно-загрузочная характеристика). Область нелинейного изменения на графике различна для разных сканеров и определяется спецификой используемой в них электроники и детекторов. Потери счета при высоких скоростях из-за мертвого времени системы могут быть компенсированы посредством использования мультипликативного фактора поправки для скорости измеренных совпадений, обычно определяемого эмпирически производителем сканера. Применение такой коррекции обеспечивает линейный отклик сканера вплоть до концентраций активности в диапазоне 370-555 кБк/мл. Потери счета минимизируются в системах с большим числом детектирующих элементов.

Для снижения мертвого времени необходимо, в частности, использовать детекторные кристаллы с более коротким временем сцинтилляции, а также более быструю электронику.

4. Чувствительность и пространственное разрешение ПЭТ-сканера

4.1 Чувствительность ПЭТ-сканера

Чувствительность - наиболее важный параметр, определяющий качество изображения за время выполнения скана в режиме "все тело", равный отношению числа детектируемых событий к числу радиоактивных распадов в пределах поля зрения сканера. Оценка чувствительности (F) проводится по формуле:

(12)

где:б - площадь детектора, видимая из каждой точки изображаемого объема;

е - эффективность индивидуального детектора;

г - фактор ослабления излучения;

r - радиус детекторного кольца.

Наиболее простым путем повышения чувствительности является увеличение продолжительности накопления счета совпадений импульсов (до 1 часа), но такой путь оказывается экономически и клинически неприемлемым. Поэтому в поиске других способов повышения чувствительности разработчиками принимается во внимание тот факт, что эта характеристика клинического ПЭТ-сканера принципиально зависит от трех основных факторов:

? размера аксиального поля зрения;

? режима сбора данных 2D или 3D;

? материала детектора.

4.2 Поле зрения

Геометрический фактор, влияющий на чувствительность сканера, зависит от телесного угла в системе детектор-источник, собственного размера источника и расстояния до детекторов, а также от их количества. Аксиальное поле зрения определяет длину участка тела, который может быть визуализирован за одно положение ложа пациента. Чем больше поле зрения, тем выше сложность конструкции сканера и его стоимость. Доступные на сегодня стандартные ПЭТ-сканеры (работающие в 2D и в 2D/3D режимах) имеют размеры поля аксиального зрения, лежащие, как правило, в диапазоне 15-18 см.

Особенностью современных сканеров цилиндрической геометрии является наличие многокольцевой сборки детектирующих элементов малых размеров (4-6 мм) в количестве 9200-18400. Детекторы конструируются, как правило, в виде двумерных детекторных блоков, противоположно устанавливаемых на гантри в кольцах для одновременной регистрации аннигиляционных фотонов по всей окружности и получения сразу нескольких томографических срезов. Такая конструкция позволяет расширить поле аксиального зрения и обеспечить одновременную регистрацию пар аннигиляционных фотонов с энергией 511 кэВ в косых и поперечных плоскостях, когда детекторы одного и того же кольца могут участвовать в детектировании совпадений как в плоскости этого кольца (кольцевая разница равна нулю), так и в паре с детекторами из смежного (± 1) или соседних колец, как это видно из рис. 4 (А). Так, например, сканер ЕСАТ EXACT имеет 32 смежных кольца, которые позволяют определять 63 смежных плоскости (32 прямые и 31 поперечную). Его чувствительность в режиме 3D-измерений по истинным совпадениям в фантоме NEMA 94 составляет 21,1 имп•с^-1 / Бк•мл^-1.



Рис. 4. Режимы ПЭТ-измерений: 2D и 3D. Удаление септы приводит к значительному росту чувствительности при перемещении радиоактивного источника к центру поля зрения сканера (А, В)

4.3 Режимы измерения 2D/3D

ПЭТ-сканер для исследований всего тела или отдельных органов может использоваться как в режиме получения двумерных срезов, так и трехмерной визуализации. Системная чувствительность 2D ПЭТ-сканеров ограничивается геометрическими условиями сбора данных и электронным коллимированием совпадений в узком срезе. В новейших системах для улучшения чувствительности и без потерь пространственного разрешения может быть использован режим измерений с максимальной разницей колец ±5. В таком режиме 2D-измерений для снижения влияния случайных совпадений и рассеянного излучения детекторные кольца разделяются кольцевой защитой толщиной порядка нескольких мм (септой) из вольфрамо-свинцового сплава, которая уменьшается от внутреннего диаметра кольца к периферии.

Большое увеличение чувствительности F (приблизительно в 5 раз) может быть получено путем накопления всех возможных данных функции линейного отклика при удалении септы, т.е. в условиях существенного возросшего числа поперечных плоскостей и, соответственно, параметра б по формуле (12). Такой режим сбора данных (3D) позволяет использовать преимущества изотропной эмиссии излучения при ПЭТ, что приводит к росту параметра F. В результате число детектируемых фотонов возрастает с 0,5% (режим 2D) до 3-5 % (режим 3D). Увеличенная чувствительность позволяет значительно снизить активность РФП, вводимого пациенту, или сократить продолжительность исследования. Следует отметить, что при удалении септы имеет место небольшое снижение аксиального разрешения.

Аксиальный размер поля зрения для совпадений, которые могут быть зарегистрированы в режиме 3D, определяется максимумом кольцевой разницы. Так, при наличии 16 колец эта разница составляет 15 и соответствует числу колец, работающих в режиме совпадений с первым и 16-ым кольцами. Для периферически расположенных колец эта разница меньше (так, для пятого кольца разница составляет 11), что приводит к пространственной неоднородности чувствительности с максимумом в аксиальном центре (рис. 4, В). Для получения пространственно однородной чувствительности в режиме 3D два соседних положения ложа пациента в ПЭТ-сканере должны частично перекрываться, что требует корректности выбора и точности установки расстояния между этими положениями.

К сожалению, рост чувствительности в режиме 3D приводит к значительному увеличению числа регистрируемых совпадений, не относящихся к истинным совпадениям (шумовая компонента) и потому искажающим ПЭТ-изображения. Рассеянные фотоны возникают в режиме 3D не только в поле зрения сканера, но и за его пределами. Так компонента рассеянных фотонов в общем регистрируемом их потоке возрастает с 10-15% (режим 2D) до 30-40 % (режим 3D). Кроме того, увеличенная скорость счета в режиме 3D приводит к ее потерям вследствие возрастания мертвого времени системы. Таким образом, возрастающая в режиме 3D общая скорость счета, как и скорость истинных совпадений, не является адекватным показателем качества изображения, а полный потенциал 3D ПЭТ-систем может быть реализован только при условии точной коррекции потерь счета из-за мертвого времени системы, случайных совпадений и совпадений от рассеянных фотонов.

4.4 Материал детектора

Поскольку чувствительность F квадратично зависит от эффективности согласно формуле (12), то особое внимание разработчиками ПЭТ уделялось именно этому фактору для повышения F.

Чем больше плотность материала кристалла, его эффективный атомный номер и размер, тем выше способность детектора поглотить фотоны. Поскольку с ростом размера кристалла ухудшается пространственное разрешение, то для увеличения F необходимо разрабатывать материалы с оптимальными свойствами и более эффективные детекторные конструкции.

Для характеристики материала сцинтиллятора вводят показатель качества (D), зависящий от эффективности (е), времени высвечивания (t*), а также светового выхода (L) и определяемый по формуле:

(13)

Световой выход определяется полным числом фотонов, генерируемых детектором на один поглощаемый аннигиляционный квант. Повышение светового выхода необходимо для достижения оптимального разрешения ПЭТ-изображения, улучшения энергетического разрешения и снижения шума. Время высвечивания определяет скорость обработки собранной информации и размер временного окна совпадений. Чем меньше это окно, тем меньше регистрируемые шумы.

Широко используемый в 2D ПЭТ сцинтиллятор BGO (Bi₄Ge₃O₁₂), имеющий наивысшую плотность и эффективный атомный номер из всех используемых материалов, не обладает столь же уникальными другими свойствами, требуемыми для 3D ПЭТ. Он имеет низкий световой выход и соответственно низкое энергетическое разрешение. Поэтому производители 3D ПЭТ-сканеров активно разрабатывают детекторы на основе кристаллов LSO (Lu₂SiO₅) и GSO (Gd₂SiO₅), обладающих выгодно отличающимися от BGO свойствами.

Применение сцинтиллятора LSO позволило снизить временное окно до 6 нc, сведя до минимума шумы от случайных совпадений. Этот кристалл имеет наименьшее время высвечивания (40 нc), обеспечивающее быструю обработку существенно большего объема собираемой в режиме 3D информации. LSO обладает неплохими данными и по энергетическому разрешению для обеспечения эффективного подавления вклада рассеянного излучения. Как результат, показатель качества D оказывается для LSO в - 35 раз выше, чем для BGO, и в 10 раз больше, чем для GSO. Немаловажным является и тот факт, что достигнутый в настоящее время уровень производства кристаллов LSO позволяет оснащать детекторами на основе этого материала до 200 ПЭТ-сканеров в год.

Сцинтиллятор GSO, в отличие от LSO, практически не обладает собственной радиоактивностью, что является важным при выполнении трансмиссионного сканирования. Он характеризуется приблизительно в 3 раза меньшим разбросом величины светового выхода (составляющим лишь около 7% на несколько тысяч кристаллов) и лучшим (по сравнению с LSO и BGO) энергетическим разрешением (см. Табл. 1).

Кристалл NaI(Tl) имеет наименьшую из всех применяемых материалов плотность. Вместе с тем он обладает наилучшим световым выходом, а также высоким энергетическим разрешением, позволяющим опустить нижний порог энергетического окна до 350-435 кэВ и тем самым существенно уменьшить вклад от рассеянного излучения. Временное окно совпадений с этим кристаллом удается снизить до 8 нс. Кристаллы LSO и GSO достаточно дороги: их стоимость в 5-10 раз выше, чем Nal(Tl), и в 3-6 раз выше, чем BGO. Все перечисленные кристаллы, имея свои преимущества и недостатки, в настоящее время продолжают использоваться в ПЭТ-системах различного назначения.

В Табл. 1 приведены сравнительные данные по свойствам различных сцинтилляторов, используемых в ПЭТ-сканерах. Данные по энергетическому разрешению (?Е/Е) соответствуют одиночному детектирующему элементу и не учитывают влияния его конструкции на этот параметр. В Табл. 1 использованы следующие обозначения: LSO - Lu2SiO₅:Ce; BGO - Bi₄Ge₃O₁₂; GSO - Gd₂SiO₅:Ce; LuAP - LuAlO₃:Ce; LPS - LuSi₂O₇:Ce.

Таблица 1. Физические свойства сцинтилляционных материалов

Характеристика	LSO	BGO	GSO	NaI(Tl)	LuAP	LPS	LaBr
Относит.световой выход, %	50-80*	15	20-40*	100	30	73	150
Время высвечивания, нс	40	300	60	230	18	30	35
Плотность, г/см3	7.4	7.1	6.7	3.7	8.3	6.2
Коэфф.погл., см-1	0.86	0.95	0.70	0.35	0.95	0.70	0.47
?E/E при 511 кэВ, %	10	12	9	8	~15	~10	2.9
Пиковая длина волны сцинтилляции, нм	420	480	440	410	365	380
Эфф.атомный номер	65	73	58	50	64.9	63.8
Гигроскопичность	-	-	-	+	-	-

* - Световой выход зависит от концентрации Ce и типы считывающего устройства.

4.5 Пространственное разрешение

Пространственное разрешение характеризует способность ПЭТ-сканера различать на малом расстоянии два точечных либо линейных радиоактивных источника. Оценку пространственного разрешения проводят по ширине пика функции чувствительности на половине его высоты (FWHM) в измерениях с использованием точечного радиоактивного источника малой активности на воздухе без рассеяния:

(14)

где:К - константа, зависящая от применяемого алгоритма реконструкции;

С, р, s, b - факторы, связанные соответственно с неколлинеарностью аннигиляционных фотонов (отклонения от угла 180^°), длиной пробега позитрона от точки эмиссии до точки аннигиляции, размером индивидуального детектора и блоковой конструкцией детекторов, обусловливающей погрешность локализации совпадений из-за статистических флюктуаций сигналов ФЭУ, рассеяния излучения в детекторе и несовершенства схемы блокового декодирования.

4.6 Позитронная эмиссия и аннигиляция

Факторы С (неколлинеарность аннигиляционных фотонов) и p (длина пробега позитрона от точки эмиссии до точки аннигиляции), входящие в формулу (14), описывают физические ограничения пространственного разрешения индивидуального детектора. Так, если суммарный импульс системы электрон-позитрон в момент аннигиляции не равен нулю, аннигиляционные фотоны неколлинеарны, как это видно из рис. 5, в соответствии с законом сохранения импульса. Погрешность в определении координаты из-за отклонения от угла в 180^° при аннигиляции фотонов, описываемая фактором С, будет тем больше, чем больше диаметр детекторного кольца (d): С = 0,0022d. Так, при увеличении величины d от 80 до 90 см пространственное разрешение ухудшается с 1,5 мм до 2 мм.