Главная База знаний "Allbest" Медицина Мікробіологічне обгрунтування нових підходів до лікування та профілактики стафілококових інфекцій на основі дослідження протимікробних властивостей похідних тіазолідину, фурану, хіноліну, акридину і біологічно активних речовин природного походження

Мікробіологічне обгрунтування нових підходів до лікування та профілактики стафілококових інфекцій на основі дослідження протимікробних властивостей похідних тіазолідину, фурану, хіноліну, акридину і біологічно активних речовин природного походження

Локальне і глобальне поширення поліантибіотикорезистентних збудників нозокоміальних і опортуністичних інфекцій. Нові стратегічні підходи до протимікробної терапії. Пошук у стафілококових клітинах нових потенційних мішеней для протимікробних препаратів.

Рубрика Медицина
Вид автореферат
Язык украинский
Дата добавления 29.03.2009
Размер файла 112,7 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Страница:

Невисока токсичність (V клас безпеки), властива похідним 4-азолідонів, в поєднанні з виразною специфічною фармакологічною активністю (пряма протимікробна дія та здатність до синергічної взаємодії з -лактамними антибіотиками) є вагомими аргументами для поглибленого вивчення цих сполук як нових потенційних препаратів для боротьби з антибіотикорезистентними штамами мікроорганізмів, передусім MRS. Одержані результати свідчать, що ферменти ранніх етапів біосинтезу пептидоглікану (MurB, MurC, MurG) можуть розглядатися в якості важливих нових мішеней для дії протимікробних засобів у клітинах MRSA.

Дослідження протимікробної активності похідних фурану і тіазолу відносно MRS. Найперспективнішим класом сполук, які проявляють стабільно високу активність відносно стафілококів, у тому числі їх клінічних поліантибіотикорезистентних штамів, визначено похідні 2-(5-арил-2-фурил) - 4-хінолінкарбонових кислот (Патент України UA №23769). На основі аналізу "структура - активність" встановлено роль заміщуючих радикалів у різних позиціях базисних каркасів для вияву молекулами протимікробних властивостей, накреслено шляхи для подальшої оптимізації вказаних структур. Відносно MSSA найбільш активними є похідні з двома атомами галогену (Cl, Br) в різних позиціях бензольного кільця 5-R-феніл-2-фурильного фрагмента молекули (сполуки V042, V043, V044, V045). Відносно MRSA і MR-CNS високу активність проявляють похідні з галогеновими замісниками (Cl, Br) в позиції С6 хінолінового ядра і аліфатичними замісниками (ізо-пропіл, втор-бутил, метил) в пара-положенні бензольного кільця 5-R-феніл-2-фурильного фрагмента (сполуки V051, V052, V053). Вказані сполуки можна рекомендувати для поглиблених мікробіологічних досліджень в якості потенційних кандидатів у лікувальні засоби.

Протистафілококова активність похідних оксополігідроакридинів. Встановлено високий рівень бактерицидної активності відносно сучасних клінічних штамів S. aureus і CNS (незалежно від їх метіцилінрезистентності та рівнів асоційованої резистентності до фторхінолонів, тетрациклінів та макролідів) похідних 1-оксо-3,3-диметил-10-R-феніл-1,2,3,4-тетрагідробензо [j] акридинію та 1,8-діоксо-3,3,6,6-тетраметил-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагідроакридину. Сполука М116 - 1-фенілгідразил-3,3-диметил-10-(4-метил) феніл-1,2,3,4-тетрагідробензо [j] акридинію бромід (для MRSA МБсК 3,98 мкг/мл, МБцК 7,04 мкг/мл), яка характеризується значним хіміотерапевтичним індексом (61-163 при пероральному і 15-80 при парентеральному введенні), може розглядатися в якості перспективного кандидата у лікувальні засоби.

Дослідження протистафілококової активності четвертинних солей циклопента [с] хінолінію. Новим класом сполук з вираженою бактерицидною активністю (0,8-1,56 мкг/мл) відносно стафілококів, включаючи штами MRSA і MR-CNS, є четвертинні солі N-феніл-6-(4-диметиламінобензиліден) циклопента [с] хінолінію, проте вони характеризуються високим рівнем гострої токсичності (LD50 25,6? 56,0 мг/кг).

Дослідження протимікробної активності рослин флори України відносно поліантибіотикорезистентних клінічних штамів стафілококів. На основі цілеспрямованого тестування 203 водно-етанольних екстрактів різних органів 155 лікарських рослин флори України виявлено природні джерела сполук з високим рівнем протимікробної активності відносно MRS, придатних для створення нових лікувальних засобів (слань цетрарії ісландської Cetraria islandica (L) Ach. та евернії сливової Evernia prunastri (L) Ach., бруньки берези бородавчастої Betula verrucosa Ehrh. та тополі чорної Populus nigra L., трава і суцвіття гринделії розчепіреної Grindelia squarrosa (Pursh) Dun., кореневища гірчака зміїного Polygonum bistorta L., кермеку Мейєра Limonium meyeri (Boiss) O. Kuntze і кермеку південнобузького Limonium hypanicum Klok., листя мучниці звичайної Arctostaphylos uva-ursi (L) Spreng. та ін). Розроблено оптимальні способи екстрагування, які дозволяють одержати з рослинної сировини комплекси сполук, що володіють не тільки прямою протимікробною активністю відносно MRS, але й антиадгезивними, протизапальними та імуномодулюючими властивостями (табл.1). Виявлено нові природні джерела індукторів ендогенного IFN і TNF-. Водно-етанольні екстракти коренів живокосту лікарського Symphytum officinalis L. і пагонів омели білої Viscum album L. проявляють імуномодулюючі властивості також в умовах дослідів in vivo.

Таблиця 1

Спектр біологічних властивностей 90% водно-етанольних екстрактів лікарських рослин

№

п/п

Рослинні екстракти

Частини рослин

Протимікробна

дія

Пригнічення

адгезії

Протизапальна

дія

Індукція ендогенного

Антибіотикопотенціююча активність

IFN

TNF

OXA

CIP

TET

ERY

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

1.

Arctostaphylos uva-ursi (L) Spreng.

Мучниця звичайна

лис.

++

++

ND

-

ND

+++

+/-

+

+

2.

Betula verrucosa L.

Береза бородавчаста

бр.

+++

++

+++

++

-

++++

++++

++++

++++

3.

Biota orientalis (L) Endl.

Біота східна (Широкогілочник східний)

хвоя, пл.

+++

+/-

+

-

++

++

+

ND

+++

4.

Calendula officinalis L.

Нагідки лікарські

суцв.

+

+++

ND

+++

-

-

++

-

+/-

5.

Cetraria islandica (L) Ach.

Цетрарія ісландська ("Ісландський мох")

слань

+++

+++

++

++

-

++

+/-

+++

+/-

6.

Cotinus coggygria Scop.

Скумпія звичайна

лис.

++

-

ND

+

ND

+++

+

+++

+

7.

Evernia prunastri (L) Ach.

Евернія сливова ("Дубовий мох")

слань

+

+++

+/-

++

-

++

-

+++

-

8.

Geranium pratense L.

Герань лучна

корен.

++

+/-

ND

+/-

ND

++

+

+

+/-

9.

Ginkgo biloba L.

Гінкго дволопатеве

лис.

+/-

+++

+

++

-

++

+/-

ND

+

10.

Grindelia squarrosa (Pursh) Dun.

Гринделія розчепірена

н/ч

++

+++

+++

+

+

++

+

++

-

11.

Hypogymnia physodes (L) Nyl.

Гіпогімнія здута

слань

+++

ND

ND

+++

-

++++

-

ND

++

12.

Juniperus communis L.

Ялівець звичайний

хвоя

+++

+++

ND

-

ND

+

+

ND

+/-

13.

Limonium hypanicum Klok.

Кермек південнобузький

кор.

++

ND

ND

+++

-

+++

-

+/-

-

14.

Limonium meyeri (Boiss) O. Kuntze

Кермек Мейєра

кор.

++

++

ND

+

-

++

-

+/-

-

15.

Populus nigra L.

Тополя чорна (Осокір)

бр.

++

++

ND

+/-

-

+++

+++

++++

+++

16.

Potentilla erecta (L) Rausch.

Перстач прямостоячий (Калган)

корен.

++

ND

ND

+

ND

+++

++

++

+

17.

Rhododendron kotschyi Simonk.

Рододендрон східнокарпатський

лис.

++

ND

ND

++

-

+/-

+/-

-

+/-

18.

Rhus coriaria L.

Сумах дубильний

лис.

+/-

ND

ND

+

-

++

++

+/-

-

19.

Polygonum aviculare L.

Спориш звичайний

н/ч

-

ND

ND

++

+++

-

+/-

+

-

20.

Polygonum bistorta L.

Гірчак зміїний

корен.

++

-

+++

+++

-

+++

++

++

+

21.

Salix aurita L.

Верба вушката

кора

+

+

ND

ND

ND

+++

-

++

-

22.

Sanguisorba officinalis L.

Родовик лікарський

кор.

++

+

ND

+

-

++

-

ND

-

23.

Sieversia montana (L) R. Br.

Сіверсія гірська

корен.

++

+

ND

++

-

+++

-

ND

-

24.

Thea sinensis L.

Чай китайський

лис.

+++

++

ND

+/-

ND

+++

-

++++

++

25.

Vaccinium myrtillus L.

Чорниця

н/ч

+

ND

ND

+++

-

+

-

+/-

+/-

26.

Vaccinium vitis-idaea L.

Брусниця

н/ч

+

ND

ND

+++

-

++

-

-

+/-

27.

Viscum album L.

Омела біла

н/ч

+/-

-

ND

+++

++

+/-

-

ND

+/-

Примітки: 1. ND - показник не вивчали; OXA -, CIP -, ERY -, TET -

2. Градація ступеня зниження МПК антибіотиків у присутності екстрактів: +/- - в 2-4 рази, + - у 4-8 разів, ++ - у 16-32 рази, +++ - у 64-128 разів, ++++ - > 128 раз.

3. Частини рослин: бр. - бруньки, лис. - листки, суцв. - суцвіття, пл. - плоди, н/ч - надземна частина, кор. - корені, корен. - кореневища.

Доведено їх стимулюючий вплив на інтерфероновий статус піддослідних тварин (підвищення титрів сироваткового IFN, продукції спонтанного IFN та стимульованого ФГА IFN- спленоцитами), поглинальну здатність макрофагів перитонеального ексудату при фагоцитозі S. aureus 209-P, киснево-залежну бактерицидну активність у спонтанному НСТ-тесті та функціональний резерв фагоцитів

Антибіотикопотенціюючі властивості рослин флори України. Розроблено оригінальну просту і достатньо чутливу методику для скринінгової оцінки синергізму дії біологічно активних сполук рослинних екстрактів з антибіотиками відносно стафілококів (Патент України UA №27939). Рослинні екстракти наносяться у вигляді плям діаметром до 1,0 см на на пластинки із силікагелем для тонкошарової хроматографії "Sorbfil", після чого їх заливають розплавленим і остудженим поживним агаром з антибіотиком в концентрації 1/2-1/4 МПК, попередньо свіжо засіяним тест-культурою в кінцевій концентрації 107 КУО/мл. Контрольні дослідження виконуються з використанням поживного середовища без антибіотиків. Для виявлення життєздатних бактерій і контрастування зон відсутності або пригнічення росту піcля інкубації в термостаті впродовж доби агар обробляють 1% водним розчином 1,3,5-трифенілтетразолію хлориду. Посіви повторно інкубують в термостаті впродовж 2 год. При цьому ділянки інтенсивного росту культури добре контрастуються формазаном (рис.2). Метричний аналіз цифрових зображень здійснюється за допомогою спеціалізованої комп'ютерної програми UTHSCSA ImageTool 2.0 (http: // ddsdx. uthscsa. edu). Застосування в якості тест культури штаму MRSA "Кунда" з детально охарактеризованими детермінантами резистентності дозволило виявити присутність у рослинній сировині інгібіторів класичного механізму метіцилінрезистентності стафілококів (пов'язаного з продукцією PBP2), а також ефлюксних механізмів резистентності NorA, MsrA, TetK.

Валідність запропонованої скринінгової методики підтверджено співставленням результатів тестування 36 рослинних екстрактів з відповідними даними, отриманими за допомогою традиційного методу "титрувальної тест-панелі" ("сheckerboard titration"), що звичайно використовується для вивчення синергізму протимікробної дії. Принципового розходження результатів при цьому не спостерігалося. Не було зафіксовано жодного хибно позитивного результату скринінгового тестування. Рівень чутливості запропонованого скринінгового методу знаходиться в межах 97,222,74%.

На основі тестування 203 водно-етанольних екстрактів встановлено, що найбільш перспективними представниками флори України для пошуку модифікаторів антибіотикорезистентності бактерій є лишайники родин пармелієві (Parmeliaceae) і уснеєві (Usneaceae); папороті родини щитникові (Aspidaceae) та покритонасіні родин сумахові (Anacardiaceae), селерові (Apiaceae), айстрові (Asteraceae), шорстколисті (Boraginaceae), вересові (Ericaceae), букові (Fagaceae), геранієві (Geraniaceae), лілійні (Liliaceae), кермекові (Limoniaceae), розові (Rosaceae), вербові (Salicaceae).

Синергічна взаємодія рослинних екстрактів із терапевтичними концентраціями класичних антибіотиків відносно полірезистентних стафілококів проявляється в діапазоні концентрацій екстрагованих речовин 5-200 мкг/мл, що відповідає рівням розведень екстрактів (1: 160 1: 5210), які не володіють цитотоксичними властивостями.

Виконано поглиблене дослідження антибіотикопотенціюючих властивостей бруньок берези бородавчастої Betula verrucosa Ehrh. (Gemmae Betulae), які є фармакопейною лікарською сировиною. Водно-етанольний екстракт бруньок берези володіє вираженою дозозалежною здатністю відновлювати чутливість поліантибіотикорезистентних штамів стафілококів до -лактамних антибіотиків, макролідів, лінкозамідів, тетрациклінів та фторхінолонів in vit-ro (табл.2). Водночас синергізм його взаємодії з аміноглікозидами (гентаміцином) виражений значно слабше. Здатність відновлювати чутливість поліантибіотикорезистентних MRSA і

Таблиця 2

Відновлення чутливості до антибіотиків клінічних штамів стафілококів під впливом 90% водно-етанольного екстракту бруньок берези бородавчастої

Кратність зниження протимікробних концентрацій антибіотиків

Штами стафілококів

1: 640 (46,88 мкг/мл†)

1: 1280 (23,44 мкг/мл)

1: 2560 (11,72 мкг/мл)

МБсК

МБцК

МБсК

МБцК

МБсК

МБцК

Оксацилін

S. aureus ICA-5

32

128

8

8

S. aureus "Кунда"

>256

128

16

8

S. auricularis 5-03

8

8

16

8

4

2

S. haemolyticus "Сопуляк"

16

8

16

32

8

2

S. haemolyticus "Баб'як"

32

8

32

16

16

4

Ципрофлоксацин

S. aureus ICA-5

4

4

2

1

S. aureus "Кунда"

8

8

4

4

S. auricularis 5-03

256

8

2

1

1

0,5

S. haemolyticus "Сопуляк"

256

128

2

4

0,5

1

S. haemolyticus "Баб'як"

256

4

1

2

0,5

1

Еритроміцин

S. aureus ICA-5

1024

64

32

8

S. aureus "Кунда"

1024

32

64

8

S. auricularis 5-03

32

64

4

8

1

0,5

S. haemolyticus "Сопуляк"

32

1024

4

64

0,5

4

S. haemolyticus "Баб'як"

2

64

>16

512

8

32

Кліндаміцин *

S. aureus ICA-5

>512

>16

4

>2

S. aureus "Кунда"

>32

>16

>2

>2

Тетрациклін

S. aureus ICA-5

1

0,5

1

1

S. aureus "Кунда"

4

4

2

4

S. auricularis 5-03

>256

>1024

>256

2

64

8

S. haemolyticus "Сопуляк"

>8

4

>8

>8

4

2

S. haemolyticus "Баб'як"

0,5

8

>4

64

1

4

Гентаміцин

S. aureus ICA-5

1

1

1

2

S. aureus "Кунда"

32

1

4

2

S. auricularis 5-03

>64

128

0,25

0,25

0,5

0,5

S. haemolyticus "Сопуляк"

>32

32

0,5

0,25

0,5

0,5

S. haemolyticus "Баб'як"

4

0,5

1

0,5

0,5

0,5

Примітки: 1. † концентрація нелетких екстрагованих сполук.

* чутливі до кліндаміцину штами S. haemolyticus і S. auricularis не тестувались.

MR-CNS до оксациліну і еритроміцину проявляється при розведеннях екстракту 1: 2560 - 1: 5120 (що відповідає концентрації нелетких екстрагованих сполук 5,86-11,72 мкг/мл).

Після 10 пасажів на середовищах із суббактеріостатичними концентраціями 90% водно-етанольного екстракту бруньок у штамів MecA+ стафілококів зареєстровано зниження рівня продукції пеніцилінзв'язуючого білка PBP2. Біоавтографічні дослідження тонкошарових хроматограм сумарного 90% водно-етанольного екстракту бруньок берези, а також хлороформного і етилацетатного екстрактів у різних системах розчинників (хлороформ - метанол - вода 80: 18: 2, н-бутанол - оцтова кислота - вода 40: 12: 28 і етилацетат - метанол - вода 100: 13: 17) дозволяють пов'язати оксацилінпотенціюючу дію екстракту бруньок берези з присутністю в них танінів (катехінів), а їх пряму протимікробну активність - із терпеновими сполуками.

При послідовній вичерпній екстракції бруньок берези органічними розчинниками із зростаючою полярністю максимальне нагромадження сполук з ципрофлоксацинпотенціюючою активністю відносно NorA+ штамів S. aureus спостерігається у хлороформній витяжці. При цьому виразний синергічний ефект з ципрофлоксацином проявляється в концентраціях екстракту, рівних 1/41/8 МБцК (31,25-62,5 мкг/мл). Менш виражений синергічний ефект з ципрофлоксацином проявляють гексановий і етилацетатний екстракти (в концентраціях 1/21/4 МБцК), але активність останніх поширюється і на штами CNS. Компоненти хлороформного екстракту також знижують рівень асоційованої резистентності MRSA до тетрацикліну.

В ході виконаної роботи розроблено і оптимізовано технологію одержання екстрактів, яка дозволяє забезпечити максимальний вихід сполук із прямою протимікробною активністю відносно стафілококів (включаючи MR-ізоляти) та компонентів з властивостями модифікаторів антибіотикорезистентності бактерій (Патент України UA № 27940). Одержаний комплекс екстрагованих біологічно активних сполук бруньок берези характеризується низькою гострою токсичністю, не володіє подразнюючими і алергізуючими властивостями.

Аналіз і узагальнення одержаних результатів викладено в наступному розділі дисертації. В ньому у стислій формі наведено підсумки виконаної роботи, обговорено основні результати експериментів, які дозволили реалізувати мету і завдання дослідження, обгрунтувати висновки.

Результати виконаної роботи дозволили сформулювати основні стратегічні напрямки створення нових ефективних протистафілококових препаратів, попередження виникнення та подолання резистентності госпітальних штамів стафілококів:

Раціональний підхід до молекулярного дизайну нових синтетичних сполук із протимікробними властивостями на основі застосування сучасних комп'ютерних технологій моделювання ліганд-рецепторної взаємодії та прогностичних можливостей QSAR-аналізу.

Ідентифікація нових бактеріальних мішеней для потенційних протимікробних засобів (ензими ранніх етапів біосинтезу пептидоглікану MurB, MurC).

Пошук ефективних інгібіторів ефлюксних помп резистентності (NorA, MsrA, TetK та ін) серед синтетичних і природних сполук.

Подальша розробка і впровадження у клінічну практику засобів для комбінованої протимікробної хіміотерапії.

Висновки

В дисертаційній роботі на основі даних експериментальних досліджень та їх теоретичних узагальнень обгрунтовано стратегію пошуку нових ефективних засобів для лікування та профілактики сучасних стафілококових інфекцій, подолання медикаментозної стійкості стафілококів. На основі встановлених взаємозв'язків "структура - активність" визначено напрямки синтезу гетероциклічних сполук з протимікробною активністю відносно поліантибіотикорезистентних стафілококів в рядах похідних тіазолідину, тріазолу, хіноліну, акридину. Обгрунтовано і експериментально доведено синергізм протимікробної дії відносно MRS синтетичних сполук і біологічно активних сполук рослинного походження з класичними антибіотиками (-лактамами, фторхінолонами, макролідами, тетрациклінами). Запропоновано комплексну лікувальну композицію. Завершено доклінічне дослідження нового протимікробного засобу - настоянки бруньок берези бородавчастої.

У загальній структурі ізолятів стафілококів, визнаних етіологічними чинниками опортуністичних і госпітальних інфекцій, частка метіцилінрезистентних штамів S. aureus становить 27,0%, MR-CNS - 22,7%. Клінічні штами MRSA виділяються переважно з гною, раневого ексудату та носоглотки, а MR-CNS, крім того, із сечостатевого тракту.

У великих багатопрофільних лікувальних закладах Прикарпаття існують внутрішньолікарняні осередки інфекції MRS. За схильністю до внутрішньогоспітального епідемічного поширення вони розташовуються в наступному порядку: MRSA > MR-CNS >> BSSA > BS-CNS. Впровадження у регіоні постійно діючої динамічної багаторівневої системи епідеміологічного моніторингу (з елементами зворотного зв'язку) дозволило в 2003-2006 рр. обмежити поширення MRS в лікувальних закладах, досягнути зниження частоти та інтенсивності спричинюваних ними епідемічних спалахів.

Крім значної резистентності до цефалоспоринів, регіональні штами MRS характеризуються високою частотою асоційованої резистентності до аміноглікозидів, макролідів, лінкозамідів, тетрациклінів, нітрофуранів. Лише 33,3-57,2% ізолятів MRSA проявляють задовільну чутливість до рифампіцину і фузидину. Впродовж 16-річного періоду спостереження (1990-2006 рр) у Прикарпатському регіоні спостерігається стабільна тенденція до прогресуючого набування клінічними штамами стафілококів резистентності до фторхінолонів. Знижену чутливість або резистентність до ванкоміцину виявлено у 1,93% штамів MRSA, серед MR-CNS вона сягає 18,0% і властива переважно штамам S. haemolyticus.

На основі цілеспрямованого пошуку і відбору сформовано репрезентативні панелі сучасних клінічних штамів стафілококів з фенотипічно ідентифікованими детермінантами антибіотикорезистентності: пеніцилінзв'язуючим білком PBP2, ефлюксними помпами резистентності до фторхінолонів (NorA), макролідів (MsrA), тетрациклінів (TetK).

Запропонована стратегія пошуку нових протимікробних сполук серед похідних 4-азолідонів, яка включає комбінаторний підхід до синтезу з комп'ютерною систематизацією даних, поєднання традиційного та віртуального скринінгу і дизайну, QSAR-аналіз, забезпечує істотну оптимізацію процесу фармакологічних досліджень та ідентифікації "структур-лідерів", що відображено у високому відсотку активних сполук (22,1%) серед структур-кандидатів для мікробіологічних досліджень.

Застосована процедура тотального високоефективного скринінгу і QSAR-аналізу дозволяє визначити структурні вимоги для молекулярного дизайну антимікробних 4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем. Ідентифіковано нові класи сполук із значною протимікробною активністю відносно метіцилінрезистентних стафілококів - 5- [2-(арилметилокси) - 5-нітрофеніл] метиліден-2-тіоксотіазолідин-4-они та 2,4,5-тризаміщені 4-спіранові похідні тіазолідин-2-ону з піразолобензоксазиновим фрагментом, активність яких очевидно пов'язана з блокуванням ферментів біосинтезу пептидоглікану MurC і MurB. Оптимальною структурою з протистафілококовою активністю є 5- [2-бензилокси-5-нітрофеніл] метиліден-2-тіоксотіазолідин-4-он (сполука L131). Похідні 4-азолідонів і оксацилін проявляють синергізм протимікробної дії по відношенню до MRSA.

Використання прогнозуючої здатності 2D-QSAR аналізу результатів фармакологічного скринінгу значно підвищує ефективність молекулярного дизайну структур, активних відносно поліантибіотикорезистентних штамів мікроорганізмів. Достовірність методу доведено синтезом теоретично змодельованих структур - похідних 6-оксо-5,6-дигідро [1,3] тіазоло [2,3-b] [1,2,4] тріазол-6-ону (сполук L-1558 і L-1369), високоактивних відносно MS - і MR-стафілококів.

Стабільно високу протистафілококову активність виявляють 2-(5-арил-2-фурил) - 4-хінолінкарбонові кислоти, похідні 1-оксо-3,3-диметил-10-R-феніл-1,2,3,4-тетрагідробензо [j] акридинію, 1,8-діоксо-3,3,6,6-тетраметил-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагідроакридину, четвертинні солі N-бензил-6-(4-R-бензиліден) циклопента [с] хінолінію.

Серед лікарських рослин флори України виявлено природні джерела сполук з високим рівнем протимікробної активності відносно MRS, придатних для створення нових лікувальних засобів (слань цетрарії ісландської Cetraria islandica (L) Ach. та евернії сливової Evernia prunastri (L) Ach., бруньки берези бородавчастої Betula verrucosa Ehrh. та тополі чорної Populus nigra L., трава і суцвіття гринделії розчепіреної Grindelia squarrosa (Pursh) Dun., листя мучниці звичайної Arctostaphylos uva-ursi (L) Spreng., кореневища гірчака зміїного Polygonum bistorta L., кермеку Мейєра Limonium meyeri (Boiss) O. Kuntze і кермеку південнобузького Limonium hypanicum Klok. та ін). Біологічно активні сполуки вказаних рослинних екстрактів, поряд із прямою протимікробною активністю відносно MRS, володіють антиадгезивними, протизапальними та імуномодулюючими властивостями.

Оптимізовано методологічні підходи до стратегії цілеспрямованого пошуку модифікаторів антибіотикорезистентності бактерій в рослинній сировині. Розроблено оригінальну просту і достатньо чутливу методику для скринінгового дослідження сполук (як природного, так і синтетичного походження) на предмет виявлення у них здатності відновлювати чутливість резистентних штамів мікроорганізмів до класичних антибіотиків. Рівень чутливості запропонованого скринінгового методу знаходиться в межах 97,222,74%.

Модифікатори антибіотикорезистентності бактерій достатньо широко розповсюджені в рослинній сировині. Здатністю відновлювати чутливість MRSA до оксациліну володіє 33,99% досліджених екстрактів. Лікарські рослини є джерелом сполук, здатних блокувати ефлюксні механізми асоційованої резистентності MRSA до фторхінолонів (ципрофлоксацину) - 24,63% досліджених екстрактів, макролідів (еритроміцину) - 24,14% екстрактів, тетрацикліну - 38,89% екстрактів. У рослин різних таксономічних груп існують закономірності продукції метаболітів, здатних модифікувати антибіотикорезистентність стафілококів.

Водно-етанольний, хлороформний і етилацетатний екстракти бруньок берези бородавчастої володіють вираженою дозозалежною здатністю відновлювати чутливість поліантибіотикорезистентних штамів стафілококів до -лактамних антибіотиків, макролідів, лінкозамідів, тетрациклінів і фторхінолонів in vitro.

Практичні рекомендації

З метою вдосконалення системи епідеміологічного моніторингу за поширенням MRS в лікувальних закладах рекомендовано застосування спеціалізованого комп'ютерного програмного забезпечення (програма WHONET 5.1, WHO Collaborating Centre for the Surveillance of Antibiotic Resistance).

Для проведення ретроспективного епідеміологічного аналізу поширення метіцилінрезистентних стафілококів (MRSA, MR-CNS) та стафілококів з пограничною метіцилінрезистентністю (BSSA, BS-CNS) доцільно використовувати матеріали досліджень чутливості штамів одночасно до оксациліну і цефазоліну: метіцилінрезистентні стафілококи характеризуються фенотипом резистентності OxarCzor, штами з фенотипом OxarCzos належать до ізолятів з пограничною резистентністю.

Встановлені регіональні особливості чутливості до антибіотиків MS - і MR-штамів S. aureus та CNS, а також штамів з пограничною метіцилінрезистентністю, що доцільно використовувати при виборі антимікробних препаратів з лікувальною метою.

Для попередження внутрішньолікарняного поширення MRS рекомендувати використовувати бацилоцид, хлоргексидин, етоній і хлорофіліпт.

Розроблено комплексну лікувальну композицію етонію, амізону і силларду-П з протимікробними, протизапальними та імуностимулюючими властивостями для місцевого застосування при хронічному генералізованому пародонтиті та інших гнійно-запальних процесах (Патент України UA №19175).

Створено колекцію 36 авторських штамів стафілококів клінічного походження з ідентифікованими детермінантами антибіотикорезистентності (продукція пеніцилінзв'язуючого білка PBP2, функціонування ефлюксних механізмів резистентності до фторхінолонів NorA, макролідів MsrA, тетрациклінів TetK) для використання в якості об'єктів у різноманітних фундаментальних та прикладних дослідженнях. Штами знаходяться на зберіганні в колекціях музею мікроорганізмів ДП "Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМНУ" (м. Харків), в музеї патогенних для людини мікроорганізмів Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМНУ (м. Київ).

Рекомендовано методику дослідження синергізму протимікробної дії лікувальних антимікробних препаратів (Патент UA №27939).

Для поглибленого фармакологічного дослідження рекомендувати синтетичні препарати (L-131, M-116) в якості потенційних кандидатів для створення нових антимікробних засобів з високою активністю відносно метіцилінрезистентних стафілококів.

Завершено доклінічне дослідження настоянки бруньок берези бородавчастої Betula verrucosa Ehrh. (Gemmae Betulae) в якості фармацевтичного протимікробного засобу (Патент України UA №27940).

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

Куцик Р.В. Скринінгове дослідження протимікробної активності лікарських рослин Прикарпаття відносно поліантибіотикорезистентних клінічних штамів стафілококів: Повідомлення 1 // Галицький лікарський вісник. - 2004. -Т.11, №4. -С.44-48.

Куцик Р.В. Дослідження чутливості до офіцинальних препаратів лікарських рослин штамів метіцилінорезистентних стафілококів, виділених від пацієнтів з фурункульозом і неспецифічними уретритами // Арх. клін. мед. - 2005. -№2(8). -С. -65-69.

Куцик Р.В. Скринінгове дослідження протимікробної активності лікарських рослин Прикарпаття відносно поліантибіотикорезистентних клінічних штамів стафілококів: Повідомлення 2 // Галицький лікарський вісник. - 2005. -Т.12, №3. -С.52-58.

Куцик Р.В. Протимікробна активність екстрактів лишайників Cetraria islandica (L) Ach. і Evernia prunastri (L) Ach. відносно стафілококів з різним рівнем метіцилінорезистентності // Анали Мечниківського інституту. - 2008. -№1. -С.42-46. -Режим доступу: http: // www. nbuv. gov. ua/ e-journals/AMI/2008/j12008. htm.

Куцик Р.В. Антибіотикопотенціююча активність бруньок берези бородавчастої Betula verrucosa Ehrl. // Акт. питання фармацевт. та мед. науки та практики. -2006. -Вип.15, Т.1. -С. 205-211.

Кучеренко К.В., Куцик Р.В. Етіологічна структура та особливості антибіотикограми збудників при деяких фонових та передракових станах шийки матки // Галицький лікарський вісник. - 1999. -Т.6, №2. -С.51-54. Особистий внесок автора: мікробіологічні дослідження, узагальнення і аналіз результатів, оформлення статті.

Куцик Р.В., Куровець Л.М. Видовий спектр і чутливість до антибіотиків стафілококів, виділених від пацієнтів з фурункульозом // Мікробіол. журн. - 2002. -Т.64, №5. -С.60-63. Особистий внесок автора: постановка завдання, забір і бактеріологічне дослідження біологічного матеріалу, аналіз результатів, оформлення статті.

Нозокоміальні пневмонії у хірургічних хворих / Р.Б. Костирко, І.І. Тітов, Р.В. Куцик, Р.М. Мізюк, Т.І. Клюфінська, О.О. Янків // Галицький лікарський вісник. - 2002. -Т.9, №3. -С.162-164. Особистий внесок автора: мікробіологічні дослідження, аналіз результатів.

Поточний контроль санепідрежиму, як складова реалізації нового підходу до управління якістю медичної допомоги та профілактики внутрішньолікарняних інфекцій / С.К. Борщ, Р.В. Куцик, О.В. Борщ, Б.І. Васильчук, В.М. Вовчук, І.С. Грибовська, К.М. Грибовський, Л.Б. Ярич // Галицький лікарський вісник. - 2003. -Т.10, №3. -С.106-111. Особистий внесок автора: участь у розробці тактики поточного контролю за санепідрежиммом, редагування статті.

Синтез та мікробіологічний скринінг четвертинних солей циклопента [с] хінолінію / Р.В. Куцик, З.Л. Новіцький, М.В. Мельник, А.О. Стецьків, Л.М. Куровець, О.В. Боднарчук // Вісн. Вінницького Націон. мед. ун-ту. - 2004. -№8(2). -С.430-434. Особистий внесок автора: постановка завдання, дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів, оформлення статті.

Вивчення антагоністичної активності лактобацил, введених у пробіотичний препарат лактобактерин, щодо етіологічних чинників дисбактеріозу кишечника, гнійно-запальних процесів та пробіотичних штамів мікроорганізмів / С.К. Борщ, Н.М. Середюк, Р.В. Куцик, О.Д. Матейчук, Р.М. Мізюк // Галицький лікарський вісник. - 2004. -Т.11, №3. -С.16-19. Особистий внесок автора: постановка завдання, виділення штамів стафілококів, аналіз результатів, редагування статті.

Антиінфекційна резистентність школярів м. Івано-Франківська в сучасних екологічних умовах / А.П. Юрцева, Р.В. Куцик, Б.М. Павликівська, О.В. Фофанова, З.О. Ціхонь, Р.М. Мізюк // Арх. клін. мед. - 2004. -№1(5). -С. -69-71. Особистий внесок автора: мікробіологічні дослідження, узагальнення і аналіз результатів, оформлення статті.

Борщ С.К., Середюк Н.М., Куцик Р.В. Вивчення на прикладі E. coli шт. М-17, введеної в препарат біфікол, закономірностей прояву антагоністичних властивостей мікроорганізмів, що належать до різних таксономічних одиниць, є збудниками дисбактеріозу кишечника, гнійно-запальних процесів та пробіотичними штамами // Галицький лікарський вісник. - 2004. -Т.11, №4. -С.9-11. Особистий внесок автора: постановка завдання, виділення штамів стафілококів, аналіз результатів, редагування статті.

Спосіб визначення антиколонізаційної резистентності слизової оболонки порожнини рота / У.Р. Никифорчин, М.М. Рожко, Р.В. Куцик, Т.М. Михайленко, Г.С. Орнат. - Інформ. лист №70-2004. -Київ, 2004. -2c. Особистий внесок автора: постановка завдання, інтерпретація і узагальнення результатів.

Куцик Р.В., Куровець Л.М., Зузук Б.М. Дослідження протистафілококової активності екстрактів гірчака зміїного (Polygonum bistorta L) // Вісн. Одеського національного університету. Сер. біол. - 2005. -Т.10, Вип.7. -С. -137-143. Особистий внесок автора: постановка завдання, одержання екстрактів, логіка, тактика та виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів, оформлення статті.

Клінічні та мікробіологічні прояви дисбактеріозу кишечника у пацієнтів із гастроінтестінальною патологією / С.К. Борщ, Н.М. Середюк, Р.В. Куцик, Л.С. Малофій, В.М. Вовчук, В.М. Благодатний, Р.М. Мізюк, Н.С. Духович // Арх. клін. мед. - 2005. -№2(8). -С. -44-48. Особистий внесок автора: дослідження антибіотикорезистентності виділених штамів, аналіз результатів, редагування статті.

Мізюк Р.М., Куцик Р.В., Борщ С.К. Особливості мікробного спектру та резистентності до антибіотиків мікроорганізмів, виділених в стаціонарах Івано-Франківської області // Галицький лікарський вісник. - 2005. -Т.12, №2. -С.36-41. Особистий внесок автора: дослідження антибіотикорезистентності виділених штамів, аналіз і узагальнення результатів, редагування статті.

Скринінгове дослідження протимікробної активності спиртових екстрактів лікарських рослин / Р.М. Мізюк, Р.В. Куцик, Б.М. Зузук, С.К. Борщ, Н.І. Фрич // Галицький лікарський вісник. - 2005. -Т.12, №4. -С.66-71. Особистий внесок автора: постановка завдання, одержання екстрактів, аналіз результатів, редагування статті

Борщ С.К., Куцик Р.В. Обгрунтування патогенетичних варіантів синдрому дисбактеріозу кишечнику для вибору схем базової пробіотичної терапії // Ліки України. - 2005. -№12(101). -С.113-119. Особистий внесок автора: постановка завдання, редагування статті.

Кукурудз Н.І., Герелюк В.І., Куцик Р.В. Клініко-мікробіологічна ефективність застосування композиції амізон-етоній імобілізованої на кремнеземі "Силлард-П" у лікуванні генералізованого пародонтиту // Ліки. - 2006. -№3-4. -С.93-102. Особистий внесок автора: бактеріологічне дослідження біологічного матеріалу, аналіз результатів.

Кукурудз Н.І., Куцик Р.В., Луцак Л.В. Мікробіологічне обгрунтування застосування композиції амізон-етоній, імобілізованої на сорбенті "Силлард-П", для лікування генералізованого пародонтиту // Укр. мед. альманах. - 2006. -Т.9, №5. -С.67-70. Особистий внесок автора: постановка завдання, дослідження антимікробної активності композиції, узагальнення результатів, оформлення статті.

Курбатова С.С., Куцик Р.В., Герелюк В.І. Мікробіологічне обгрунтування застосування зинаксину в комплексному лікуванні генералізованого пародонтиту // Вісн. стоматол. -2006. -№2(52). -С.50-54. Особистий внесок автора: постановка завдання, логіка, тактика та виконання експериментальних досліджень, узагальнення і аналіз результатів.

Борщ С.К., Куцик Р.В. Класифікація різновидів антагністичної активності мікроорганізмів при виборі пробіотичних препаратів для хворих із синдромом дисбактеріозу кишечника // Ліки України. - 2007. -№10(114). -С.66-71. Особистий внесок автора: постановка завдання, редагування статті.

Порівняльний аналіз чутливості до антибіотиків золотистих стафілококів і грибів, виділених у пацієнтів із дисбактеріозом кишечника / С.К. Борщ, В.Г. Войцеховський, Р.В. Куцик, В.П. Борщ // Галицький лікарський вісник. - 2007. -Т.14, №4. -С.17-21. Особистий внесок автора: постановка завдання, аналіз і узагальнення результатів, оформлення статті.

Синтез и антимикробная активность 5(R1-бензил-) - 2-(R2-бензилиденгидразоно) - 3-фурфурил-4-тиазолидинонов / В.М. Цялковский, В.С. Матийчук, Р.В. Куцык, Н.Д. Обушак, Т.И. Клюфинская // Хим. -фарм. журн. - 2005. -Т.39, №5. -С. 20-22. Особистий внесок автора: дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів.

Synthesis and antimicrobial activity of 5-(R1-benzyl) - 2-(R2-benzylidenehydrazono) - 3-(2-furylmethyl) thiazolidin-4-ones / V. M. Tsyalkovsky, V. S. Matiychuk, R. V. Kutsyk, N. D. Obushak, T.I. Klyufinskaya // Pharmacuetical Cemistry J. - 2005. -Vol.39, №5. -P.245-247. Особистий внесок автора: дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів.

Синтез и противомикробная активность амидов 2,4-диоксотиазолидин-5-уксусной кислоты / Б.С. Зименковский, Р.В. Куцик, Р.Б. Лесык, В.М. Цялковский, В.С. Матийчук, Н.Д. Обушак, Т.И. Клюфинская // Хим. -фарм. журн. - 2006. -Т.40, №6. -С.13-16. Особистий внесок автора: дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів.

Synthesis and antimicrobial activity of 2,4-dioxothiazolidine-5-acetic acid amides / B. S. Zimenkovskii, R. V. Kutsyk, R. B. Lesyk, V. S. Matyichuk, N. D. Obushak, T.I. Klyufinska // Pharm. Chemstry J. - 2006. -Vol.40, №6. -P.303-306. Особистий внесок автора: дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів.

Синтез та вивчення антимікробної активності похідних азолідину з 2-(2-хлорбензилокси) - 5-нітрофенільним фрагментом в молекулах / Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковський, Р.В. Куцик, Д.В. Атаманюк, Г.М. Семенців // Фармацевт. журн. - 2003. -№2. -С.52-56. Особистий внесок автора: дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів.

Куцик Р.В. Протистафілококова активність екстрактів грінделії розчепіреної Grindelia squarrosa (Pursh) Dun. // Фармацевт. журн. - 2005. -№1. -С.81-88.

Куцик Р.В. Вивчення протимікробної активності екстрактів бруньок берези бородавчастої відносно стафілококів з різними детермінантами антибіотикорезистентності // Фармацевт. журн. - 2006. -№.2-С.74-82.

Мельник М.В., Куцик Р.В., Клюфінська Т.І. Протимікробна активність солей оксотетрагідроакридинію і їх фенілгідразонів // Фармацевт. журн. - 2004. -№2. -С.59-62. Особистий внесок автора: постановка завдання, дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів, оформлення статті.

Мельник М.В., Куцик Р.В., Калин Т.І. Дослідження протимікробної активності похідних діоксодекагідроакридинів // Фармацевт. журн. - 2004. -№4. -С.78-83. Особистий внесок автора: постановка завдання, дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів, оформлення статті.

Вивчення протимікробної активності рослин родини вересові (Ericaceae Juss) / Н.І. Фрич, Л.М. Вівчарук, Р.М. Мізюк, Л.М. Куровець, Р.В. Куцик // Фармацевт. журн. - 2005. -№2. -С.97-104. Особистий внесок автора: постановка завдання, одержання екстрактів, узагальнення результатів, оформлення статті.

Вивчення антимікробної активності та молекулярне моделювання похідних тіазолідину з піразолобензоксазиновим фрагментом в молекулі як потенційних інгібіторів MurB ферменту / Б.С. Зіменковський, Д.Я. Гаврилюк, Р.Б. Лесик, Р.В. Куцик, Д.В. Атаманюк // Фармацевт. журн. - 2006. -№.6-С.41-48. Особистий внесок автора: мікробіологічні дослідження, участь у обговоренні результатів.

Куцик Р.В., Мізюк Р.М., Куровець Л.М. Протимікробні властивості рослин роду кермек (Limonium spp) // Фармацевт. журн. - 2007. -№.2-С.88-98. Особистий внесок автора: постановка завдання, логіка, тактика та виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів, оформлення статті.

Виникнення нозокоміальної пневмонії у хворих після виконання планових реконструктивних операцій / Р.Б. Костирко, І.І. Тітов, О.В. Волошинський, Р.В. Куцик // Клінічна хірургія. - 2002. -№5-6. -С.13-14. Особистий внесок автора: мікробіологічні дослідження, аналіз результатів.

Пат. №27939 Україна, МПК С12 Q 1/04, G 01 N 33/15. Спосіб скринінгу рослинних екстрактів на предмет виявлення їх здатності модифікувати резистентність мікроорганізмів до антибіотиків: Пат. №27939 Україна, МПК С12 Q 1/04, G 01 N 33/15. Р.В. Куцик. -№u200705188; Заявл.11.05. 2007; Опубл.26.11. 2007, Бюл. №19. -7с.

Пат. №37874А Україна, МПК G 01 N 33/50. Спосіб визначення рівня антиколонізаційної резистентності слизової оболонки порожнини рота: Пат. №37874А Україна, МКВ G 01 N 33/50. У.Р. Никифорчин, М.М. Рожко, Р.В. Куцик, Р.М. Никифорчин, І.В. Палійчук, З.Р. Ожоган, Г.С. Орнат, О.В. Бугерчук. -№2000042396; Заявл.26.04. 2000; Опубл.15.05. 2001, Бюл. №4. -5с. Особистий внесок автора: постановка завдання, інтерпретація і узагальнення результатів.

Пат. №19175 Україна, МПК А 61 К 6/00. Спосіб одержання засобу для місцевого лікування хронічного генералізованого пародонтиту: Пат. №19175 Україна, МКВ А 61 К 6/00. Н.І. Кукурудз, В.І. Герелюк, Р.В. Куцик, Я.С. Гудивок. -Заявл.13.04. 2006; Опубл.15.12. 2006, Бюл. №12. -7с. Особистий внесок автора: дослідження антимікробної активності композиції, узагальнення результатів, оформлення заявки на патент.

Пат. №23769 Україна, МПК С07D 215/00; С07D 307/34; С07D 405/04; С07D 209/00.2-(5-Арил-2-фурил) - 4-хінолінкарбонові кислоти, які виявляють протимікробну активність: Пат. №23769 Україна, МПК С07D 215/00; С07D 307/34; С07D 405/04; С07D 209/00. М.Д. Обушак, Р.В. Куцик, В.С. Матійчук, Ю.І. Горак; Львівський національний університет ім.І. Франка (UA). - № 200613987; Заявл.28.12. 2006; Опубл.11.06. 2007, Бюл. № 8. Особистий внесок автора: ідея, дослідження протимікробної активності сполук, аналіз результатів.

Пат. №26076 Україна, МПК А 61 В 10/02. Спосіб забору матеріалу для діагностики мікробного біоценозу ротової порожнини у осіб із знімними протезами: Пат. №26076 Україна, МКВ А 61 В 10/02. Т.М. Михайленко, М.М. Рожко, Р.В. Куцик. -№а20070006; Заявл.02.01. 2007; Опубл.10.09. 2007, Бюл. №14. -2с. Особистий внесок автора: мікробіологічні дослідження, узагальнення результатів.

Пат. №27940 Україна, МПК А 61 К 36/00. Спосіб одержання екстракту бруньок берези, що володіє протимікробною активністю і зменшує рівень резистентності стафілококів до антибіотиків: Пат. №27940 Україна, МПК А 61 К 36/00. Куцик Р.В., Зузук Б.М. . -№u200705188; Заявл.11.05. 2007; Опубл.26.11. 2007, Бюл. №19. -4с. Особистий внесок автора: ідея, постановка завдання, логіка і тактика експериментальних досліджень, аналіз результатів, оформлення заявки на патент.

Патент України за заявкою №а200512420, МПК A 61 K 31/435. Спосіб синтезу нових стирилових похідних четвертинних солей циклопента [c] хінолінію з високим рівнем протистафілококової і антикандидозної активності: Пат. за заявкою №а200512420 Україна, МПК A 61 K 31/435. Р.В. Куцик, З.Л. Новіцький, М.В. Мельник, Л.М. Куровець, О.В. Боднарчук. -№а200512420; Заявл.23.12. 2005; Опубл.25.06. 2007, Бюл. №9 Особистий внесок автора: ідея, дослідження протимікробної активності сполук, аналіз результатів, оформлення заявки на патент.

Куцык Р.В., Зузук Б.М. Береза бородавчатая (син. Береза повислая) Betula verrucosa Ehrh. (син. Betula pendula Roth): Аналитический обзор // Провизор. - 2001. -№10. -С.17-20; 2001. -№11. -С.23-27. Особистий внесок автора: опрацювання і аналіз літератури, оформлення статті.

Толокнянка обыкновенная Arctostaphylos uva-ursi (L) Spreng.: Аналитический обзор / Р.В. Куцык, Б.М. Зузук, А.Т. Недоступ, Т. Пецко // Провизор. -2003. -№18. -С.27-31; 2003. -№19. -С.27-29. Особистий внесок автора: опрацювання і аналіз літератури, оформлення статті.

Окопник лекарственный Symphytum officinale L.: Аналитический обзор / Р.В. Куцык, Б.М. Зузук, И.Р. Костюк, Г.Г. Мельничук, Р.Й. Гайдук // Провизор. -2004. -№17. -С.30-34; 2004. -№18. -С.25-28; 2004. -№19. -С.35-38. Особистий внесок автора: опрацювання і аналіз літератури, оформлення статті.

Зузук Б.М., Куцык Р.В. Цетрарія ісландська (ісландський мох) Cetraria islandica L. .: Аналітичний огляд // Провизор. -2007. -№12. -С.36-39; 2007. -№13-14. -С.52-55. Особистий внесок автора: опрацювання і аналіз літератури, оформлення статті.

Спрямований пощук сполук з антимікробною активністю серед 4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем / Б.С. Зіменковський, Є.Н. Муратов, А.Г. Артеменко, Р.Б. Лесик, Р.В. Куцик, О.Р. Піняжко, В. Є. Кузьмін, О.Й. Андрашко, Д.В. Атаманюк, С.М. Голота, Д.Я. Гаврилюк, І.Ю. Субтельна, О.М. Роман, Г.В. Казьмірчук, Г.М. Семенців, С.М. Ярощук, Л.М. Куровець, Т.І. Клюфінська // Актуальні питання фармакології: Матер. IV Української наук. -практ. конф. з міжнар. участю з клінічної фармакології. -Вінниця, 2004. -Ч.1. -С.39-48. Особистий внесок автора: визначення перспективних напрямків для синтезу, дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів.

Вивчення антагоністичної активності апатогенних представників роду Bacillus, введених в пробіотичний препарат біоспорин, щодо етіологічно значимих збудників дисбактеріозу кишечника та гнійно-запальних процесів / С.К. Борщ, Н.М. Середюк, Р.В. Куцик, Р.М. Мізюк // Матеріали міжнар. наук. -практ. конф. "Пробіотики ХХІ століття: Біологія. Медицина. Практика". -Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. -С.12-16. Особистий внесок автора: постановка завдання, виділення штамів стафілококів, аналіз результатів, редагування статті.

Лизанець Л.М., Куцик Р.В. Вивчення чутливості до антибіотиків госпітальних штамів мікроорганізмів, виділених в лікувальних закладах м. Івано-Франківська в 1991-1995 рр. // Збірник наукових праць, присвячений 50-й річниці з часу заснування Івано-Франківської державної медичної академії. -Івано-Франківськ, 1995. -С.48-51. Особистий внесок автора: бактеріологічне дослідження біологічного матеріалу, аналіз результатів, оформлення публікації.

Куцик Р.В. Вивчення антибіотикорезистентності госпітальних штамів стафілококів, виділених в лікувальних закладах м. Івано-Франківська // Зб. праць молодих вчених Івано-Франківської державної медичної академії: 29-а обл. наукова конф. молодих вчених-медиків. - Івано-Франківськ, 1997. -С.74-76.

Куцик Р.В. Чутливість до антибактеріальних препаратів стафілококів, виділених з глотки при НЗЛ // 2-й з'їзд фтизіатрів і пульмонологів України: Матер. наук. праць з'їзду. -К., 1998. -С.166.

Кукурудз Н.І., Куцик Р.В. Вивчення протимікробних властивостей нового вітчизняного препарату "Амізон" // VIII Конгрес СФУЛТ: Тези допов. - Львів, Трускавець, 2000. -С.451-452. Особистий внесок автора: вивчення протимікробної активності препарату, аналіз результатів, оформлення публікації.

Куцик Р.В. До питання про епідеміологію метіцилін-резистентних стафілококів в Івано-Франківській області // V Міжнар. медичний конгрес студентів і молодих вчених, приурочений до 10-ї річниці незалежності України: Матер. конгресу. - Тернопіль, 2001. -С.243.

Синтез речовин з протимікробною активністю відносно метіцилін-резистентних стафілококів / Р.В. Куцик, Р.Б. Лесик, А.Р. Грицик, А.О. Стецьків, З.Л. Новіцький // Розвиток санітарної мікробіології в Україні: Тези допов. наук. конф., присвяченої 100-річчю з дня народження професора Калини Георгія Платоновича. -Чернівці, 2002. -С.69-70. Особистий внесок автора: дослідження антимікробної активності сполук, аналіз результатів, оформлення публікації.

Исследование противомикробных и иммуностимулирующих свойств лекарственных растений Карпат и Причерноморья / Р.В. Куцык, Б.М. Зузук, Л.М. Куровец, Р.М. Мизюк, Н.П. Цвеюк, Н.М. Жолобак, Н.Я. Спивак // Новые технологии получения и применения биологически активных веществ: Тезисы докл. междунар. научно-практич. конф. - Симферополь, 2002. -С.161-162. Особистий внесок автора: постановка завдання, одержання екстрактів, логіка і тактика експериментальних досліджень, вивчення протимікробної активності, аналіз і узагальнення результатів, оформлення публікації.

Куцик Р.В. Протистафілококова активність лікарських рослин Карпат і Причорномор'я // ІХ конгрес Світової Федерації Лікарських Товариств. -Луганськ, 2002. -С.31.

Куцик Р.В., Зузук Б.М., Куровець Л.М. Протимікробна активність лікарських рослин відносно клінічних ізолятів стафілококів // VІІ з'їзд Всеукраїнського лікарського товариства. - Українські медичні вісті. - К., 2003. -Т.5, №1. -С.220. Особистий внесок автора: одержання екстрактів, вивчення протимікробної активності, аналіз і узагальнення результатів, оформлення публікації.

Куцик Р.В., Клюфінська Т.І., Мельник М.В. Протимікробна активність солей оксотетрагідроакридинію і їх фенілгідразонів // VІІ з'їзд Всеукраїнського лікарського товариства. -Українські медичні вісті. - К., 2003. -Т.5, №1. -С.211-212. Особистий внесок автора: вивчення протимікробної активності сполук, аналіз результатів, оформлення публікації.

Похідні 4-тіазолідинону на основі продуктів реакції Меєрвейна та їхня біологічна активність / М.Д. Обушак, Б.С. Зіменковський, В.С. Матійчук, В.М. Цялковський, Р.Б. Лесик, Ю.В. Остап'юк, Р.В. Куцик, Т.І. Клюфінська // 9-а наукова конф. "Львівські хімічні читання - 2003": Зб. наук. праць. -Львів, 2003. -С.7. Особистий внесок автора: дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів.

Kutsyk R. V., Lesyk R. Thiazolidine derivatives as perspective antibacterial compounds with activity against methycillin-resistant staphylococci // Microorganisms in Pathogenesis and their Drug Resistance: Abstr. of International Weigl Conference. -Lviv, 2003. -P.124. Особистий внесок автора: визначення перспективних напрямків для синтезу, дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів, оформлення публікації.

Golota S. M., Kutsyk R. V. The synthesis and antimicrobial activity of novel 4-thiazolidones // Abstract of International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles. -Kharkiv, 2003. -P.236. Особистий внесок автора: визначення перспективних напрямків для синтезу, дослідження антимікробної активності сполук, аналіз і узагальнення результатів.

Куцик Р.В. Дослідження чутливості до ванкоміцину метіцилінорезистентних стафілококів, виділених у Прикарпатському регіоні // Х Конгрес Світової Федерації Українських Лікарських Товариств. -ЧернівціКиївЧікаго, 2004. -С.416-417.

Куцик Р.В., Зузук Б.М. Протимікробні властивості гірчака зміїного Polygonum bistorta L. // Х Конгрес Світової Федерації Українських Лікарських Товариств. -ЧернівціКиївЧікаго, 2004. -С.84. Особистий внесок автора: одержання екстрактів, вивчення протимікробної активності, аналіз результатів, оформлення публікації.

Куцик Р.В., Куровець Л.М., Зузук Б.М. Дослідження протистафілококової активності екстрактів гірчака зміїного (Polygonum bistorta L) // X з'їзд Товариства мікробіологів України: Тези допов. - Одеса, 2004. -С.136. Особистий внесок автора: постановка завдання, одержання екстрактів, вивчення протимікробної активності, аналіз і узагальнення результатів, оформлення публікації.

Борщ С.К., Середюк Н.М., Куцик Р.В. Вивчення антагоністичної активності Saccharomyces boulardii, введених у пробіотичний препарат Ентерол-250, щодо етіологічно значущих збудників дисбактеріозу кишечника та гнійно-запальних процесів // X з'їзд Товариства мікробіологів України: Тези допов. - Одеса, 2004. -С.111. Особистий внесок автора: постановка завдання, виділення штамів стафілококів, аналіз результатів, редагування публікації.

Куцик Р.В. Дослідження in vitro протимікробної активності екстрактів лишайників Cetraria islandica (L) Ach. і Evernia prunastri (L) Ach. відносно стафілококів з різним рівнем метіцилінорезистентності // Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії: Матер. Всеукраїнського наук. -практ. семінару. -Харків, 2004. -С.419-422.

Куцик Р.В., Куровець Л.М. Вплив екстрактів лікарських рослин на адгезію S. aureus і S. epidermidis до людських клітин буккального епітелію // Ювілейний VІІІ з'їзд Всеукраїнського лікарського товариства, присвячений 15-річчю організації (1990-2005 рр): Тези допов. - Українські медичні вісті. -К., 2005. -Т.6. -№1-2. -С.359. Особистий внесок автора: постановка завдання, одержання екстрактів, інтерпретація результатів дослідження, оформлення публікації.

Мізюк Р.М., Куцик Р.В. Вивчення протизапальних властивостей екстрактів лікарських рослин // Ювілейний VІІІ з'їзд Всеукраїнського лікарського товариства, присвячений 15-річчю організації (1990-2005 рр): Тези допов. - Українські медичні вісті. -К., 2005. -Т.6. -№1-2. -С.360. Особистий внесок автора: постановка завдання, інтерпретація результатів дослідження фармакологічної активності.

Куцик Р.В., Зузук Б. M. Вивчення протистафілококової активності гексанового екстракту "ісландського моху" Cetraria islandica (L) Ach. // Ювілейний VІІІ з'їзд Всеукраїнського лікарського товариства, присвячений 15-річчю організації (1990-2005 рр): Тези допов. - Українські медичні вісті. -К., 2005. -Т.6. -№1-2. -С.495. Особистий внесок автора: постановка завдання, одержання екстрактів, вивчення протимікробних властивостей, аналіз і узагальнення результатів, оформлення публікації.

Кукурудз Н.І., Герелюк В.І., Куцик Р.В. Вивчення in vitro протимікробної активності комбінацій амізону і етонію // Сучасний стан і актуальні проблеми ортопедичної стоматології: Матер. міжнар. науково-практ. конф. - Івано-Франківськ, 2005. -С.49. Особистий внесок автора: мікробіологічні дослідження, аналіз результатів, оформлення публікації.

Страница:


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены