Етіологія, топічна діагностика та лікування інфекцій сечової системи

Академія медичних наук України

Державна установа «Інститут нефрології АМН України»

СТЕПАНОВА НАТАЛЯ МИХАЙЛІВНА

УДК: 616.61/63-022.7-02-079.2-085

ЕТІОЛОГІЯ, ТОПІЧНА ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙ СЕЧОВОЇ СИСТЕМИ

14.01.37 - нефрологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Державній установі «Інститут нефрології АМН України».

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Колесник Микола Олексійович, Державна установа «Інститут нефрології АМН України», директор.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, академік АМН України, член-кореспондент НАН України Пиріг Любомир Антонович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри нефрології

доктор медичних наук, професор Никула Тарас Денисович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 2

доктор медичних наук, професор Багрій Андрій Едуардович, Донецький Національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб, загальної практики сімейної медицини

Захист відбудеться “20” березня 2008 року 10⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.565.01 при ДУ «Інститут нефрології АМН України» за адресою: вул. Коцюбинського, 9 А, м. Київ, 04053.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут нефрології АМН України» (вул. Коцюбинського, 9 А, м. Київ, 04053).

Автореферат розісланий “16“ лютого 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, ст.наук.сп.

Величко М.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Інфекції сечової системи (ІСС) належать до найпоширеніших захворювань людини як в амбулаторній, так і в госпітальній практиці [Дядык А.И., Колесник Н.А., 2003; G. Milo et al., 2005; D.E. Steven et al., 2005]. В Україні у 2006 році захворюваність на пієлонефрит (ПН) серед загальної кількості хворих на хронічну хворобу нирок (ХХН) становила 40743 (87,2 / 100 000 населення), поширеність - 381772 (816,6 / 100000 населення) [Колесник М.О. і співавт., 2006]. Найбільш розповсюджені ці захворювання серед жінок, що зумовлено анатомо-фізіологічними особливостями їх сечовивідних шляхів. Від 50,0% до 70,0% жінок принаймні хоч раз переносять ІСС, а у 20-30,0% щорічно відмічаються 1-3 епізоди дизурії, зумовлені рецидивом захворювання [Miller O. et al., 2001; Naber K.G. et al., 2001; Schappert S.M. et al., 2006].

Актуальність ІСС як медико-соціальної проблеми визначається не тільки значною розповсюдженістю цих захворювань, але й відомими труднощами клініко-лабораторної діагностики. Термін ІСС об'єднує хвороби, які мають дуже схожі клініко-лабораторні прояви, тому іноді досить важко розрізнити ці захворювання, навіть за допомогою інструментальних методів дослідження [Борисов И.А. 2001; Nicolle L., 2002].

У сучасній нефрологічній практиці “золотим стандартом” діагностики ПН визнано динамічну (ДРСГ) та статичну (СРСГ) реносцинтиграфію з радіофармпрепаратом (РФП) тривалої фіксації в нирках - ^99mTc-ДМСО [Moorthy I. et al., 2004; Кундін В.Ю., 2003]. Проте заслуговує на увагу той факт, що практично всі дослідження з використанням ^99mТс-ДМСО при ІСС проводились у дітей, а дані щодо діагностичного використання реносцинтиграфії з ^99mТс-пірофосфатом при цих захворюваннях у дорослих взагалі відсутні.

В останні роки захворювання сечостатевої системи, збудники яких передаються статевим шляхом (хламідії, трихомонади, молікути, кандиди, віруси) супроводжуються формуванням серйозних ускладнень [Айзятулов Р.Ф., 2004; Мавров И.И., 2002; Раковская И.В., 2005; Рыжко П.П., 2003]. Типовим є хронічний рецидивуючий перебіг, важкі ускладнення та незначні клінічні прояви, що значно ускладнює діагностику та знижує ефективність лікування [Айзятулов Р.Ф., 2004; Мавров И.И., 2002; Раковская И.В., 2005].

Результати досліджень імунопатогенезу урогенітальних інфекцій за останнє десятиріччя дозволили розкрити певні особливості тонких механізмів імунної відповіді за наявності опортуністичних інфекцій [Мавров Г.И., 2004; Руденко А.В. і співавт., 2003]. Проте відсутні комплексні дослідження з питань імунного статусу хворих на ІСС як за наявності класичних патогенів, так і за умов їх асоціації з умовно-патогенними мікроорганізмами різного таксономічного походження та вірусів. Не визначеними є також і питання етіологічної залежності розвитку рецидивуючого перебігу ІСС.

Незважаючи на реєстрацію великої кількості нових антибактері-альних препаратів в Україні, проблема лікування ІСС, особливо за наявності мікст-інфекції та/або рецидивуючого перебігу, залишається досить складним завданням [Айзятулов Р.Ф., 2004; Рыжко П.П., 2003; Steven E. et al., 2005]. Швидкий розвиток полімікробної резистентності та зміна спектру мікроорганізмів в сечі створюють труднощі під час вибору антибактеріального препарату та роблять терапію малоефективною. Останнім часом у різних галузях медицини з'явився позитивний досвід використання імуномодуляторів, які сприяють підвищенню ефективності лікування та зниженню частоти рецидивів бактеріально та/або вірус-індукованих захворювань [Гришина Т.И. и соавт., 2000; Лакатош В.П. и соавт., 2003; Латышева Т.В. и соавт., 2004]. Але разом з цим роботи, присвячені використанню цих препаратів у хворих на ІСС з рецидивуючим перебігом відсутні.

Відсутність комплексних досліджень з питань етіологічного спектру, топічної діагностики ІСС та профілактики її рецидивування визначили необхідність виконання даного дослідження, його актуальність і мету.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт ДУ «Інститут нефрології АМНУ»: «Етіозалежні механізми формування інфекцій сечової системи, їх топічна діагностика, лікування та профілактика» (шифр ІС 04, №0104V000341) і «Оптимізувати лікування хворих на інфекції сечової системи з рецидивуючим перебігом на основі вивчення їх етіологічних та імунологічних особливостей» (шифр ІС 07, №0107V000277). Здобувач є відповідальним виконавцем даних досліджень.

Мета дослідження - підвищити ефективність лікування хворих на ІСС шляхом поглибленого вивчення етіологічної структури, покращення топічної діагностики та профілактики рецидивування.

Завдання дослідження:

1. Визначити причини помилок діагностики та лікування хворих на ІСС.

2. Проаналізувати диференціально-діагностичні можливості клініко-лабораторних характеристик ІСС.

3. Визначити етіологічний спектр ІСС.

4. Встановити сцинтиграфічні критерії топічної діагностики ІСС та визначити їх операційні характеристики.

5. Проаналізувати вплив супутнього інфікування хламідіями, мікоплазмами, уреаплазмами та вірусами на ефективність лікування та формування рецидивуючого перебігу ІСС.

6. Дослідити особливості імунних порушень залежно від топіки та етіології ІСС.

7. Встановити особливості реагування показників анти-оксидантної ферментемії, активності процесів пероксидації та реноспецифічних маркерів залежно від етіологічних чинників ІСС та топіки ураження.

8. Визначити рівень резистентності виявлених збудників до антибактеріальних препаратів та проаналізувати їх ефективність залежно від етіології ІСС.

9. Оцінити клініко-імунологічну ефективність використання препаратів Протефлазід, Галавіт і Ліпін та обґрунтувати показання до їх диференційованого застосування.

10. Порівняти ефективність протирецидивних заходів у хворих на ІСС.

11. На підставі отриманих результатів розробити алгоритми топічної діагностики, лікування та профілактики рецидивів ІСС.

Об'єкт дослідження - жінки з клінічними проявами ІСС; медична документація хворих на пієлонефрит.

Предмет дослідження - етіологічний спектр, топічна діагностика, лікування ІСС та причини її рецидивування.

Методи дослідження. Хворим на ІСС проводили клініко-лабораторні, мікробіологічні, імунологічні, біохімічні та інструментальні дослідження. Мікробіологічне обстеження полягало у визначенні в сечі, зішкрябах із слизових оболонок уретри та цервікального каналу бактерій, грибів, молікутів та хламідій. У сироватці крові визначали рівень специфічних імуноглобулінів до вірусу простого герпесу (ВПГ), цитомегаловірусу (ЦМВ), токсоплазми та C. trachomatis. Стан гуморальної ланки місцевого імунітету оцінювали за рівнями: sIgA, IgА, IgG, лактоферину, лізоциму та комплементу; визначали бактерицидну і функціональну активність фагоцитів. Оцінку клітинної ланки імунітету проводили за допомогою моноклональних антитіл до антигенів лімфоцитів CD3, CD4, CD8, CD19, CD22 та CD119+. Визначали вміст Ig класів A, G, M, імунних комплексів, кількість фагоцитуючих клітин та їх поглинаючу активність. Досліджували рівні г-ІФ, ІЛ-1, -4, -6, -8, -10, ФНП-б і ТФР-в у крові та у сечі. Інтенсивність вільнорадикального окислення оцінювалась шляхом визначення вмісту в крові церулоплазміну (ЦП), трансферину (Тр), загальної пероксидазної активності еритроцитів (ЗПА) та SH-груп. У крові та у сечі хворих визначали активність реноспецифічної трансамідинази (ТА) та малонового діальдегіду (МДА). Багатоцільове сцинтиграфічне дослідження проводилося з використанням РФП різного механізму елімінації: з ^99mTc-MAG3, з ^99mTc-пірофосфатом та ^99mTc-ДМСО. Крім того, для оцінки якості діагностики та лікування ІСС проаналізовано 1500 історій хвороб за останні 3 роки.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що 80,0% хворих на ІСС інфіковані молікутами, вірусами та хламідіями, з яких у 38,0% пацієнток діагностовано асоціацію бактеріальної інфекції та U. urealyticum і M. hominis, у 16,0% жінок - асоціацію бактерій, молікутів та діагностично-значущих рівнів Ig G до ВПГ, ЦМВ і токсоплазм, у 14,0% - поєднання бактеріальної інфекції з діагностично-значущими рівнями Ig G до перелічених вірусів та у 12,0% - бактеріальну інфекцію і сечостатевий хламідіоз. Визначено збільшення частки грампозитивних бактерій в етіологічній структурі ІСС, яка становить 32,0%.

Вперше визначено діагностичну інформативність реносцинти-графії з ^99mTc-пірофосфатом та ^99mTc-MAG3 у топічній діагностиці ІСС. Чутливість реносцинтиграфії з ^99mTc-пірофосфатом - 98%, специфічність - 62%. Для реносцинтиграфії з ^99mTc-MAG3 ці показники складають 85% та 67% відповідно.

Вперше продемонстровано залучення нирок до патологічного процесу (наявність ділянок склерозу ниркової тканини) у хворих з рецидивуючим перебігом циститу.

Вперше виявлено суттєве зниження фільтраційно-екскреторної здатності нирок хворих на ІСС, інфікованих U. urealyticum.

Вперше доведено, що етіологічними чинниками формування рецидивуючого перебігу ІСС є наявність у хворих бактеріальної мікст-інфекції та асоціації E. сoli або S. faecalis з U. urealyticum і діагностично-значущим рівнем Ig G до ЦМВ.

Вперше досліджено етіологічну залежність стану цитокінової ланки імунітету хворих на ІСС: у жінок з наявністю супутнього сечостатевого уреаплазмозу, хламідіозу та діагностично-значущих рівнів Ig G до ЦМВ, ВПГ і токсоплазм встановлено найвищі рівні прозапальних (ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-б) та протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ТФР-в), зниження концентрації ІЛ-10 і г-ІФ.

Вперше встановлено вдвічі більшу концентрацію ФНП-б та ІЛ-1в у хворих на хронічний пієлонефрит (ХПН) як за наявності зниженої функції нирок, так і за наявності бактеріальної мікст-інфекції, що є прогностично несприятливим фактором та свідчить про найбільшу активність запального процесу за рахунок взаємного посилення патогенних властивостей бактерій.

Подальший розвиток отримало вивчення стану прооксидантно-антиоксидантних процесів та органоспецифічної ферментемії і ферментурії, визначено їх етіологічну та нозологічну залежність. Дисбаланс систем перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту (ПОЛ-АОЗ) у хворих на ХПН проявляється підвищенням вмісту Тр в крові та найвищою активністю НАГ і ТА сечі. У хворих на ХНЦ відбувається зниження вмісту ЦП у крові та активності в-Гал у сечі (р=0,01). Вперше доведено можливість використання зазначених показників для топічної діагностики ІСС, визначено вплив на стан показників систем ПОЛ-АОЗ імунотропних препаратів та Ліпіну.

Визначено високу резистентність E. сoli до цефалоспоринів І генерації - 45,0% та ко-тримаксозолу - 36,0%.

Вперше науково обґрунтовано застосування імунотропних лікарських засобів Протефлазід та Галавіт у комплексному лікуванні хворих на ІСС; вперше запропоновано диференційовані (залежно від збудників та топіки захворювання) алгоритми лікування та профілактики рецидивування ІСС й доведено їх ефективність.

Вперше встановлено, що фосфоліпідний препарат Ліпін збільшує ШКФ.

Практичне значення отриманих результатів. Головними причинами незадовільних результатів лікування хворих на ІСС є недооцінка «порогової» бактеріурії, неадекватний об'єм антибактері-альної терапії та відсутність необхідного моніторингу і протирецидивних заходів. Врахування виявлених причин дозволяє підвищити якість надання медичної допомоги хворим на ІСС та сприяє раціональному використанню матеріальних ресурсів.

Доведено неінформативність загальних клініко-лабораторних й анамнестичних ознак для топічної діагностики ІСС та запропоновано принципово нові критерії визначення ураження паренхіми нирок, що дозволяє практичному лікареві диференційовано підходити до діагностики та лікування ІСС.

Втілено в клінічну практику спосіб діагностики ураження нирок у хворих на ІСС, який дозволяє проводити топічну діагностику за допомогою реносцинтиграфічних досліджень з РФП різного механізму елімінації.

Доведено необхідність включення до етіотропного лікування хворих на ІСС з супутнім сечостатевим уреаплазмозом антибіотиків, які спрямовані на ерадикацію U. urealyticum, що дозволяє поліпшити ефективність лікування та уникнути рецидивів.

Визначено дві групи ризику рецидивуючого перебігу захворювання: наявність бактеріальної мікст-інфекції та наявність E. сoli, S. faecalis в асоціації з U. urealyticum і діагностично-значущим рівнем Ig G до ЦМВ.

Показано, що для емпіричної терапії неускладнених ІСС в нашому регіоні слід використовувати фторхінолони та цефалоспорини III генерації або макроліди; за ускладнених ІСС - препаратами вибору є фторхінолони II і III генерацій.

Обґрунтовано доцільність застосування лікарських засобів Протефлазід, Галавіт та Ліпін у комплексному лікуванні хворих на ХПН. Доведено необхідність диференційованого призначення цих препаратів за умов виявлення в сечі S. faecalis або наявності супутньої інфекції (хламідій, мікоплазм, уреаплазм та вірусів), що суттєво підвищує ефективність лікування, знижує частоту рецидивування захворювання та скорочує термін непрацездатності хворих.

Використання препарату Ліпін у хворих на ХХН III ст.: ускладнений пієлонефрит дозволяє знизити темпи прогресування захворювання.

З урахуванням принципів доказової медицини та регіональних особливостей етіологічного спектру запропоновано комплекс лікувально-профілактичних заходів, які попереджають розвиток рецидивів ІСС або знижують їх кількість.

Впровадження в практику результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджено у лікувально-діагностичний процес відділення нефрології та діалізу ДУ «Інститут нефрології АМН України», відділення нефрології Севастопольської міської лікарні ім. М.І. Пирогова, відділення радіонуклідної діагностики Київської міської клінічної лікарні №14, Севастопольської міської лікарня №1 ім. С.В. Попова, ДУ «Інститут охорони здоров'я дітей та підлітків» м. Харкова, Головного військового клінічного госпіталю МО України, Київської міської клінічної лікарні №12, відділень нефрології та радіонуклідної діагностики Донецького обласного територіального медичного об'єднання, Київського міського науково-практичного центру нефрології та гемодіалізу, а також у педагогічний процес кафедри внутрішньої медицини, фізіотерапії, ендокринології та інфекційних хвороб Буковинського державного медичного університету МОЗ України.

За результатами дослідження видано 3 методичні рекомендації.

Особистий внесок здобувача. Ідею дисертаційного дослідження запропоновано науковим консультантом проф. М.О. Колесником. Автором проаналізовано літературу з досліджуваної проблеми, проведено глибокий інформаційний пошук. Разом з науковим консультантом сформульовано мету і завдання дослідження. Автором самостійно визначено об'єм, методи дослідження, підібрано групи хворих, розроблено програми дослідження та здійснений набір фактичного матеріалу. Особисто здобувачем сформульовано концепцію формування рецидивуючого перебігу ІСС, створено схему топічної діагностики та диференційованих методик лікування. Виконано аналіз та зіставлення результатів проведених досліджень, оцінено ефективність лікування хворих. Створено комп'ютерну базу даних, проведено статистичну обробку отриманих результатів, сформульовано висновки та практичні рекомендації. У статях та патентах, опублікованих у співавторстві, наукові ідеї і основна частина клінічних досліджень, аналіз отриманих результатів належить здобувачу.

Автор висловлює щиру подяку доценту кафедри радіології національного медичного університету імені Богомольця МОЗ України В.Ю. Кундіну за сприяння у проведенні сцинтиграфічних досліджень.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації оприлюднені на 15 науково-практичних конференціях: II Всесвітньому конгресі з імунології та алергології (Москва, 2004); нефрологічному семінарі «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2005); VI съезде научного общества нефрологов России (Москва, 2005); Європейському конгресі «XLI Congress of the European Renal Association. European Dialysis and Transplant Association» (Лісабон, 2004); XIV Всеукраїнській науково-практичній конференції нефрологів «Реабілітація хворих нефрологічного профілю» (Ужгород, 2003); II Національному з'їзді нефрологів України (Харків, 2005); на VIII ювілейному з'їзді ВУЛТ (Івано-Франківськ, 2005); науково-практичній конференції «Актуальні питання діагностики, лікування і профілактики захворювань нирок» (Донецьк, 2005); X Українській школі з антимікробної хіміотерапії «Сучасні принципи лікування хворих на соціально-значущі інфекційні захворювання» (Київ, 2005); VII Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 2005); науковій конференції молодих вчених «Актуальні проблеми геронтології та геріатрії» (Київ, 2006); VII міждисциплінарній науково-практичній конференції «Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика, лікування хламідіозу та TORCH-інфекцій» (Київ, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання ядерної медицини» (Севастополь, 2006); IX Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 2007); пленумі Української асоціації нефрологів (Одеса, 2007).

Публікації. За темою дисертаційного дослідження опубліковано 47 наукових робіт, серед яких 30 у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (11 статей одноосібних), 10 тез, що містяться у матеріалах і тезах конференцій; одержано 1 деклараційних патент на винахід, 3 патенти на корисну модель, видано 3 методичні рекомендації.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 345 сторінках тексту і складається зі вступу, 9 розділів («Огляд літератури», «Матеріали і методи дослідження», 7 розділів власних досліджень), аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, котрий містить 442 найменування (120 кирилицею і 322 латиницею), а також з додатків. Роботу ілюстровано 61 таблицею та 79 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Для вирішення поставленої мети та сформульованих завдань нами проведено дослідження, які включали ретроспективний аналіз даних та проспективні дослідження, що охоплювали період з 2000 по 2007 роки. В роботі використано класифікацію хвороб сечової системи для нефрологічної практики, яка прийнята та затверджена ІІ національним з'їздом нефрологів України (м. Харків, 23-24 вересня 2005 р.).

На першому етапі роботи, для визначення якості діагностики та лікування хворих на ІСС, нами проаналізовано медичну документацію 1500 хворих, які перебували на амбулаторному та стаціонарному лікуванні у ДУ «Інститут нефрології АМН України» та міському науково-практичному центрі нефрології і діалізу м. Києва протягом 2000-2003 років.

Серед хворих було 269 (18,0%) чоловіків та 1231 (82,0%) жінок. Середній вік хворих становив 41,7±1,75 років.

За клінічними діагнозами (за даними амбулаторних карток та історій хвороб) пацієнти розподілялись наступним чином: гострий ускладнений пієлонефрит (ГУПН) - 38 (2,5%), хронічний неускладнений пієлонефрит (ХНПН) - 556 (37,0%) хворих, хронічний ускладнений пієлонефрит (ХУПН) - 683 (45,5%), хронічний неускладнений цистит (ХНЦ) - 223 (14,9%) пацієнти. Серед хворих на ускладнені ІСС було 274 (38,0%) чоловіків та 447 (62,0%) жінок.

Нозологічну характеристику хворих на ускладнені ІСС подано на рис. 1.

Тривалість захворювання пацієнтів становила від півроку до 41 року (в середньому 14,3±3,1 років), причому чоловіча і жіноча групи вірогідно між собою не відрізнялися (²=1,64, р=0,44). Рецидивуючий перебіг констатовано у 754 (63,0%) жінок та 82 (31,0%) чоловіків (²=26,7; р<0,0001).

Рис. 1. Нозологічна характеристика хворих на ускладнені ІСС:

(А) - хворі на гострий ускладнений пієлонефрит; (Б) - хворі на хронічний ускладнений пієлонефрит; 1. Цукровий діабет. 2. Сечокам'яна хвороба. 3. Полікістоз нирок. 4. Нефроптоз. 5. Аномалії розвитку сечової системи. 6. Хронічна хвороба нирок III ступеня.

В основу проспективної частини дослідження покладено результати комплексного обстеження 482 хворих на ІСС жіночої статі, які знаходились на амбулаторному та/або стаціонарному лікуванні у ДУ «Інститут нефрології АМН України» протягом 2002-2007 років.

Критерієм включення пацієнток до дослідження була: гостра або хронічна, ускладнена та неускладнена ІСС. Критеріями виключення пацієнток із дослідження були: вагітність, лактація; наявність обструкції сечової системи; пухлини нирок та сечових шляхів; хронічна хвороба нирок V ст., олігурія або анурія; наявність супутніх декомпенсованих захворювань або гострих станів.

Вік обстежених хворих коливався від 16 до 75 років та у середньому становив 33,6±4,4. 248 (51,5%) пацієнток були фертильного віку, решта - 234 (48,5%) жінок перебували в пре- та постменопаузальному періоді. Тривалість захворювання пацієнток становила від одного місяця до 38 років, в середньому - 12,6±3,17 років.

Після клініко-лабораторного обстеження хворих було розподілено на IV групи залежно від нозології ІСС: I група - ГНПН - 23 (5,0%) хворих, II - ХНПН - 156 (32,4%), III -ХУПН - 223 (46,0%), IV - ХНЦ - 80 (16,6%) пацієнток. Серед хворих на ХУПН переважали пацієнтки з нефроптозом 142 (63,7%), похилого віку (>65 років) - 39 (17,5%), підвищення артеріального тиску констатовано у 78 хворих (35,0%), дрібні конкременти (до 1 см) та/або солітарні кісти нирок 12 (5,4%). У 26 (11,6%) пацієнток визначено зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), яка у середньому становила 44,07±5,65 мл/хв. Розподіл хворих за віком та тривалістю захворювання залежно від нозології ІСС наведено у таблиці 1.

Таблиця 1

Розподіл хворих за віком та тривалістю захворювання залежно від нозології ІСС

Показник	Нозологічна форма ІСС	(kKU); р
	ГНПН (I) n=23	ХНПН (II) n=156	ХУПН (ІII) n=223	ХНЦ (IV) n=80
Вік, роки	34,1±3,97	33,8±4,1	33,6±4,97	32,9±5,0	kKU=0,5 р=0,48
Тривалість захворювання, роки	0,7±0,3	14,06±2,57	16,5±2,36	13,2±4,6	kKU=3,1* р=0,08

Примітка. * - тривалість захворювання пацієнтів I групи не порівнювали

Рецидивуючий перебіг захворювання констатовано у 328 (68,0%) хворих на ХІСС, серед яких 101 (65,0%) пацієнтка II групи, 169 (76,0 %) - III та 58 (72,5%) - IV. Кількість рецидивів у жінок з ХУПН була достовірно більшою, ніж у хворих на ХНПН (²=3,16, р=0,02).

Усім хворим проводилось загальноклінічне (опитування, фізикальне обстеження), клінічне лабораторне (аналізи крові та сечі), біохімічне (рівні загального білка і його фракцій, креатиніну, сечовини, електролітів, білірубіну, АлТ, АсТ у сироватці крові) та ультразвукове дослідження органів черевної порожнини і сечового міхура; вивчали рівень в₂-мікроглобулінурії та добової протеїнурії, підраховували ШКФ (за формулою Cockroft-Gault). В роботі використовували гематологічний аналізатор «ABX Micros-60» (Франція) та біохімічні аналізатори «Flexor junior» (Нідерланди) і «PR2100-Sanofi» (Франція).

Топічний діагноз формулювали керуючись наступними дефініці-ями: гострий пієлонефрит - перший епізод бактеріально-обумовленого ураження інтерстицію нирки; хронічний пієлонефрит - інфекційно-індуковане вогнищеве запалення інтерстицію нирок з формуванням рубців і наступним ураженням усіх структур нефрона; цистит - гострий або хронічний запальний процес слизового шару сечового міхура або слизового, підслизового та м'язового шарів відповідно. За неускладнену ІСС вважали інфекцію у здорової, сексуально активної, невагітної жінки віком від 16 до 65 років, яка не супроводжувалась лихоманкою. ІСС у жінок у постменопаузальному періоді або з наявністю супутніх захворювань та/або анатомічних чи функціональних порушень визначали як ускладнену. Рецидивуючий перебіг ІСС встановлювали за умов 2 рецидивів захворювання впродовж півроку або 3 рецидивів за рік.

Мікробіологічне обстеження включало визначення у сечі, зішкрябах зі слизових оболонок цервікального каналу, уретри та піхви бактерій, грибів молікутів і хламідій. У сироватці крові за допомогою імуноферментного аналізатору (ІФА) визначали рівні Ig G до ВПГ, ЦМВ, Toxoplasma gondii та C. trachomatis [Биргер М.О, 1982; Меньшиков В.В., 1987]. В роботі використовували тест-системи виробництва «Orgenics» (Ізраїль) та «Вектор-Бест» (Росія). Детекцію ДНК C. trachomatis в клінічному матеріалі проводили ампліфікаційним методом у ПЛР з використанням праймерів та обладнання виробництва фірм «ДНК-технологія» та «Амплісенс» (Росія). Молікути (M. hominis та U. urealyticum) виділяли, користуючись тест-системами Mycoplasma-DUO. Ідентифікацію виявлених бактерій проводили за Bergey's. Чутливість бактерій до антибіотиків визначали методом стандартних дисків [Биргер М.О, 1982]. Кількісні показники мікробного навантаження в досліджуваному матеріалі визначали, враховуючи наступні градації: «вагома» бактеріурія - ?10⁵ колонієутворюючих одиниць в 1 мл сечі (КУО/мл) та «порогова» - 10² - 10⁴ КУО/мл.

Для дослідження стану місцевого імунітету виконували змиви з цервікального каналу, шийки матки та уретри жінок, в яких визначали рівні sIg A, Ig А, Ig G, лактоферину, лізоциму, комплементу. Рівень s-Ig A, Ig класів A, M та G та визначали методом радіальної імунодифузії в гелі за Mancini [Mancini G., 1965]. Активність лізоциму (мурамідази) оцінювали біологічним методом з використанням препарату добової культури Mycrococcus lysodeicticus [Меньшиков В.В., 1987]. Рівень комплементу визначали за гемолітичним методом [Меньшиков В.В., 1987], лактоферину - за допомогою ІФА з використанням тест-системи виробництва НВО «Вектор-Бест» (Росія). Функціональну активність фагоцитуючих клітин (ФАФК) тестували культуральним методом. Бактерицидну активність фагоцитів (БАФК) визначали мікрометодом у НСТ-тесті [Меньшиков В.В., 1987].

Оцінку клітинної ланки імунітету проводили за допомогою моноклональних антитіл до диференційованих антигенів лімфоцитів CD3, CD4, CD8, CD19, CD22 та CD119+. Вміст Ig A, G, M визначали за Манчіні [Mancini G., 1965], імунних комплексів в сироватці - за допомогою методу преципітації поліетиленгліколем [Косицкая Л.С., 1980]. Кількість фагоцитуючих клітин та їх поглинаючу активність визначали за їх здатністю поглинати частинки латексу [Косицкая Л.С., 1980]. Вміст цитокінів та їх концентрацію у сечі визначали за допомогою ІФА; використовували тест-системи «Diaclone» (Франція) і TRG (США), аналізатор Stat Fax 303 Plus. Експресію ICAM-1 на клітинах оцінювали використовуючи флюоресціюючі моноклональні антитіла (CD54) («Медбіоспектр», Росія) та люмінесцентну мікроскопію.

Інтенсивність вільнорадикального окислення оцінювали спектрофотометрично за вмістом малонового діальдегіду (МДА) в крові та сечі [Стальная И.Д., 1987]. Концентрацію ЦП в сироватці крові визначали за реакцією з п-фенілендіаміндигідрохлоридом, ЗПА еритроцитів визначали за реакцією з індигокарміном, вміст ТР у сироватці крові за реакцією з залізо-амоній цитратом [Меньшиков В.В., 1987]. Активність ТА, НАГ та в-Гал визначали згідно з рекомендаціями А.А. Покровського [Покровский А.А., 1971].

Спільно з кафедрою радіології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України 186 жінкам проведено ДРСГ з ^99mTc-MAG3, ДРСГ з ^99mTc-пірофосфатом та ДРСГ і СРСГ з ^99mTc-ДМСО. Оцінка сцинтиграм включала дані про топографію нирок, їх розміри та площу зображення, час появи зображення сечового міхура, відсоток накопичення РФП у сечовому міхурі за 30 хвилин, особливості накопичення і розподілу РФП в нирках (дифузний, вогнищевий) та наявність ділянок склерозу ниркової тканини (так званих «шрамів» або «рубців») [Кундин В.Ю., 2004].

Серед обстежених жінок, за допомогою стратифікованої рандомізації, було виділено 2 групи: основну і групу порівняння. Схему, за якою було сформовано групи, наведено на рисунку 2.

Жінки основної групи отримували модифіковане лікування, яке включало антибактеріальну терапію, спрямовану як на ерадикацію збудника захворювання, так і на інфекції, що передається статевим шляхом. Крім антибіотиків у схемі лікування цієї групи хворих застосовували імунотропні препарати та Ліпін. Хворі групи порівняння отримували тільки антибактеріальну терапію.

Антибактеріальну терапію призначали згідно з чутливістю виявлених збудників та відповідно до міжнародних рекомендацій лікування ІСС [Steven E et al., 2005; Tamaki K. et al., 2006; UpToDate., 2006]. Поряд з цим, за необхідності, застосовувались протигрибкові препарати, гепатопротектори, пробіотики та гіпотензивні засоби.

Основними антибактеріальними препаратами, які використо-вува-лись для лікування хворих на ІСС, були фторхінолони (левофлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин) та цефалоспорини (цефіксим, цефтріаксон, цефоперазон) II, III генерацій, амоксицилін/клавуланат. Спосіб введення препаратів та тривалість терапії визначали залежно від топіки запалення та наявності ускладненої ІСС. Жінки основної групи, які були інфіковані молікутами та/або хламідіями, додатково отримували азітроміцин і доксициклін [Стандарты антибактериальной терапии, 2005].



Рис. 2. Схема формування груп хворих

65 хворим основної групи на фоні антибактеріальної терапії призначали краплинний розчин Протефлазіду за стандартною схемою: 1-й тиждень лікування по 5 крапель (0,2 мл), на 2-3-й - по 10 крапель (0,4 мл), на 4-й - по 8 крапель (0,3 мл). Показаннями до призначення препарату були наявність у хворої діагностично-значущих рівнів антитіл Ig G до ВПГ, ЦМВ та/або токсоплазм і рецидивуючий перебіг захворювання. [Пат. №22359, опубл. 25.04.07, Бюл. №5. - 3 с.].

Галавіт застосовували у 18 хворих на ХУПН з нормальною функцією нирок. Препарат призначали в/м 2 мл через добу №10 на фоні етіотропної терапії [Пат. №14710 U, опуб. 15.05.2006, Бюл. №5. - 4 с.].

Препарат Ліпін, на фоні антибактеріальної терапії, призначали 31 хворій на ХУПН з рецидивуючим перебігом, серед яких було 11 жінок з ХХН III-IV ст. Ліпін, згідно з інструкцією, застосовували в/в крапельно, в дозі 10-20 мг/кг ваги тіла (в середньому 1,0 г) протягом 5-10 днів [Пат. №60134 А, опуб. 19.09.2003, Бюл. №9. - 2 с.].

Ефективність проведених лікувальних заходів оцінювали під час лікування, безпосередньо після антибактеріальної терапії та через рік спостереження. Ерадикацію уреаплазм, мікоплазм та/або хламідій перевіряли через 3 тижні після закінчення лікування. Результати лікування в кожній з підгруп основної групи порівнювали з результатами, отриманими у пацієнток аналогічних підгруп групи порівняння. Оцінювали динаміку клініко-лабораторних показників, стандартних імунограм та цитокінового профілю, стану показників систем ПОЛ-АОЗ та реноспецифічної ферментемії і ферментурії, кількість повторного рецидивування або реінфікування захворювання.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою одно- та багатофакторного дисперсійного аналізу (програми «Microsoft Excel», «SPSS», «Sigma Plot 8.0» та «Statistica»). Оцінювали середні значення показників (М), стандартні помилки середнього (m), середні квадратичні відхилення (sd), коефіцієнти кореляції (r, ф, с), критерії Стьюдента (kS), Фішера (kF), Хі-квадрат Пірсона (²), МакНемара (²) і Крускал-Уолліса (kKU), вірогідність статистичних показників (р) [Реброва О. Ю., 2003].

Для створення огляду літератури було застосовано систематичний інформаційний пошук, до якого включено джерела з 1997 по 2007 рік з бази даних Medlіne, бібліотеки Асоціації Кокрана, матеріалів з'їздів, симпозіумів, наукових конференцій, міжнародних та вітчизняних журналів. Усі джерела аналізувалися із застосуванням принципів доказової медицини; для подальшої роботи відбиралися тільки ті, що відповідали достатньому рівню доказовості («А», «В», «С»).

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз медичної документації 1500 хворих на ІСС визначив наступні основні помилки діагностики та лікування цих захворювань: недооцінка «порогової» бактеріурії, відсутність належного моніторингу хворих, неадекватна антибактеріальна терапія та відсутність протирецидивного лікування. Здійснений аналіз засвідчив, що основною причиною незадовільної якості діагностики та лікування ІСС є відсутність рекомендацій та протоколів її топічної діагностики, лікування і профілактики. На жаль, ІСС для багатьох лікарів ототожнюється з лейкоцитурією, а остання - з пієлонефритом, що призводить до його гіпердіагностики та неадекватного антибактеріального лікування.

З метою встановлення диференціально-діагностичних можли-востей клініко-лабораторних характеристик ІСС нами проаналізовано найтиповіші симптоми, які зустрічалися у обстежених хворих та вивчено їх відмінності залежно від нозології. Встановлено, що клініко-лабораторні характеристики ІСС дають змогу верифікувати нозологічний діагноз лише за наявності гострого процесу або ускладнюючих факторів. Встановити за допомогою досліджуваних характеристик топічний діагноз у хворих на неускладнені ІСС неможливо, оскільки всі симптоми з різною частотою зустрічались у хворих на ХНПН та ХНЦ. Саме тому, з метою визначення ознак, асоційованих з наявністю ПН, нами було перевірено взаємозв'язок 34 клініко-анамнестичних ознак ІСС. Для цього ми використовували аналіз асоціацій за методом Кендалла. Визначено, що лише 14 з досліджуваних ознак довели достовірний асоціативний зв'язок з ПН.

Найбільш значимо (ф>0,3) з ПН були асоційовані бактеріурія (ф=0,44; 95% ДІ 0,54; 0,63; р<0,0001), артеріальна гіпертензія (ф=0,36; 95% ДІ 0,47; 0,60; р<0,0001) та часте рецидивування захворювання (ф=0,31; 95% ДІ 0,08; 0,22; р<0,0001). Зворотний асоціативний зв'язок демонстрували такі ознаки, як дизурія (ф=-0,12; 95% ДІ 0,47; 0,60; р<0,0001), лейкоцитурія (ф=-0,09; 95% ДІ 0,20; 0,43; р=0,003), протеїнурія (ф=-0,07; 95% ДІ 0,78; 0,80; р=0,01) та початок статевого життя або зміна статевого партнера протягом останнього місяця (ф=0,06; 95% ДІ 0,33; 0,50; р=0,02).

При порівняльному аналізі абсолютних частот анамнестичних та клініко-лабораторних ознак в групах хворих на ХПН (n=379) та ХНЦ (n=80) встановлено, що лише 2-і з асоційованих з ПН ознак достовірно відрізнялись в досліджуваних групах: «безпричинне» підвищення температури тіла до субфебрильних цифр (в анамнезі, а не на момент обстеження) (kF=0,26; 95% ДІ 0,44; 0,55; р<0,0001) та лейкоцитоз (kF=0,04; 95% ДІ 0,56; 0,62; р<0,0001). До того ж виявлені ознаки, хоча достовірно і відрізнялись між хворими на ХПН та ХНЦ, з різною частотою зустрічались у пацієнток обох груп.

Таким чином, клініко-лабораторні та анамнестичні ознаки, якими користується лікар у повсякденній клінічній практиці, дозволяють верифікувати діагноз ІСС, але не дають змоги диференціювати топіку запального процесу. Все вище викладене диктує необхідність пошуку диференціальних критеріїв топічної діагностики ІСС за даними етіологічного спектру, імунологічних, біохімічних та сцинтиграфічних досліджень.

Бактеріурію встановлено у 402 (83,4%) жінок, з них 327 (81,3%) - в монокультурі, 75 (18,7%) - в мікробних асоціаціях (р<0,001); у 341 (85,0%) жінок визначалась «вагома» бактеріурія і лише у 61 (15,0%) мікробне навантаження становило 10²-10⁴ КУО/мл (р<0,001).

Оскільки на сьогодні немає чіткого визначення діагностичного рівня бактеріурії [D'Souza H.A. et al., 2004; Krieger J.N., 2002; Kunin C.M., 1994], нами було проведено співставлення показників мікробного навантаження сечі хворих з результатами реносцинтиграфії. Виявилося, що у всіх жінок з «пороговою» бактеріурією були наявні запальні зміни в нирках. Тобто, діагностичним слід вважати мікробне число >10² КУО/мл.

Аналіз складу мікрофлори сечі виявив домінування E.coli - 199 (49,5%). S. faecalis встановлено у 76 (18,9%) хворих, S. epidermidis - 33 (8,2%), P. vulgaris - 18 (4,5%), K. pneumoniae - 18 (4,5%), Enterococcus spp. - 13 (3,2%), P. mirabilis - 9 (2,3%), S. saprohpyticus - 9 (2,3%), P. aeruginosa - 8 (2,0%), Staphylococcus spp. - 8 (2,0%), Pseudomonas spp. - 6 (1,5%), S. aureus - 5 (1,3%).

При мікробіологічному дослідженні мазків із піхви, зіскобів із слизової оболонки цервікального каналу та уретри визначено, що частота виявлення U. urealyticum становила 54,0%, з яких у 37,0% - в монокультурі, у 17,0% - в асоціації з M. hominis; достовірних відмінностей щодо частоти інфікованості молікутами залежно від нозології ІСС нами не визначено. Gardnerella vaginalis та Candida sp. визначено у статевих шляхах 32,0% жінок, основну частку яких становили хворі на ХУПН (²=4,5; р=0,03 та ²=23; р<0,0001).

Аналіз інфікованості обстежених хворих вірусами виявив, що 30,0% жінок мали діагностично-значущі рівні Ig G до вірусів, з яких 76,0% припадало на токсоплазми, 60,0% - ЦМВ та 50,0% - ВПГ. Ig G до ЦМВ були суттєво підвищені у хворих ХНПН (²=6,8; р=0,006). ІСС реалізувалася на тлі діагностично-значущих рівнів Ig G до токсоплазм у 33,8% жінок з ХНПН, що достовірно відрізнялось порівняно з хворими на ХУПН (²=6,9; р=0,006). Діагностично-значущі рівні Ig G до C. trachomatis діагностували у 16,0% хворих на ХНПН та 5,0% жінок з ХУПН (²=6,9; р=0,006).

Загалом за етіологічним спектром хворі на ІСС розподілились наступним чином: у 38,0% обстежених жінок була виявлена бактеріальна інфекція в асоціації U. urealyticum і M. hominis, 16,0% жінок - мали асоціацію бактерій, молікутів та діагностично-значущих рівнів Ig G до ВПГ, ЦМВ і токсоплазм, 14,0% хворих - поєднання бактеріальної інфекції з діагностично-значущими рівнями Ig G до перелічених вірусів і 12,0% хворих - бактеріальну інфекцію та сечостатевий хламідіоз; лише 20,0% пацієнток мали ізольовану бактеріальну інфекцію.

З метою прогнозування імовірності виникнення рецидивуючого перебігу захворювання, за даними про наявність тих чи інших збудників захворювання (n=482), нами було проведено логістичний регресійний аналіз. За прогностичний показник ми використовували рецидивуючий перебіг ІСС, який приймали за «1», відсутність рецидивуючого перебігу ІСС - за «0». За ознаки, що передували наслідку, та були включені до моделі як незалежні, ми використовували усі виявлені збудники ІСС. За підсумками розрахунків до моделі включені лише 4 з досліджуваних збудників (р<0,0001) (табл. 2).

Таблиця 2

Ознаки, які включено до логістичної регресійної моделі
прогнозу розвитку рецидивуючого перебігу ІСС

№ з/п	Ознаки	Коефіцієнт моделі	р
1	Ig G до ЦМВ	- 1,25	0,006
2	E. сoli	- 1,52	0,0004
3	S. faecalis	- 0,91	0,036
4	U. urealyticum	- 1,58	0,0001

Для перевірки працездатності отриманої статистичної моделі ми використовували резидуальний аналіз, а саме відповідність залишків до нормального розподілу (рис. 3). Аналіз графіку підтвердив дієздатність методу.

Таким чином, у хворих на ІСС, у яких при мікробіологічному досліджені сечі, зішкрябів із слизової оболонки цервікального каналу і уретри було виявлено E. сoli або S. faecalis в асоціації з U. urealyticum, а також за умов наявності у тих самих хворих діагностично-значущого рівня Ig G до ЦМВ, з вірогідністю 99,0% можна прогнозувати розвиток рецидивуючого перебігу захворювання. Тобто наявність перелічених збудників у хворого вказує на необхідність ерадикації як класичних бактерій, так і U. urealyticum, що впливає, насамперед, на об'єм та тривалість лікування.

Аналіз частоти рецидивування ІСС залежно від кількості виділених збудників показав, що середня частота рецидивів у хворих, інфікованих E. сoli або S. faecalis, становила 0,47±0,2 разів на рік, а у хворих з наяв-ністю бактеріальної мікст-інфекції, а саме: E. сoli в асоціації з S. faecalis, P. vulgaris, S. еpidermidis та K. pneumoniae, загострення констатовано у середньому 1,8±0,19 разів на рік (²=5,6; р=0,021). Отже, за наявності у хворих бактеріальної мікст-інфекції загострення ІСС спостерігаються достовірно частіше, ніж у хворих з бактеріальною моно-інфекцією.

Важливим завданням дослідження було визначення сцинти-графічних критеріїв топічної діагностики ІСС. Встановлено, що сцинтиграфічними ознаками ураження паренхіми нирок при ПН (за даними дослідження з^99mTc-пірофосфатом) є порушення секреторно-екскреторної здатності нирок, які пов'язані із затримкою РФП у мисках: Тмах (хв) >4,00,8; % виведення РФП до 20 хвилини <64,55,4; % включення РФП в нирки через 80 хвилин >3,00,5; зменшення значень ЕНП <843,295,0 мл/хв/м²; паренхіматозний тип кривих ренограм. При дослідженні з ^99mTc-MAG3 діагноз ПН встановлюється за умов зниження ЕНП, Тмах (хв) >3,00,6 та % виведення РФП до 20 хвилини <82,54,6. При СРСГ з ^99mTc-ДМСО у хворих на ПН відзначається наявність запальних змін в нирках, зниження КДП нирок на 30-й хвилині <37,61,8, зменшення кількості функціонуючої паренхіми та наявність ділянок склерозу ниркової тканини (рис. 4).

Зважаючи на те, що у попередніх дослідженнях нами не виявлено достовірних клініко-лабораторних та мікробіологічних критеріїв, які б дозволяли встановити топічний діагноз пацієнтам з хронічними неускладненими ІСС, 80 хворим на ХНЦ, з метою визначення ступеня ураження нирок, було проведено сцинтиграфічне дослідження з
^99mTc-ДМСО, ^99mTc-MAG3 та ^99mTc-пірофосфатом. Результати досліджень демонструють наявність ознак ПН у 100,0% пацієнток з рецидивуючим перебігом «ХНЦ»; у 95,0% хворих на ХНЦ, які мали до 2 епізодів циститу впродовж року, даних щодо залучення нирок до запального процесу не виявлено. Встановлений факт свідчить про необхідність включення реносцинтиграфії до обов'язкових методів дослідження хворих на ХНЦ з рецидивуючим перебігом.

Оскільки нами використовувалась значна кількість сцинтиграфічних параметрів, застосовуючи різні методики та РФП, а також враховуючи відсутність у сучасній літературі даних щодо виконання реносцинтиграфії з ^99mTc-MAG3 та ^99mTc-пірофосфатом у хворих на ІСС, ми вважали за необхідне оцінити точність цих діагностичних методів. Результати ДРСГ та СРСГ з ^99mTc-ДМСО у обстежених хворих вважали за «золотий стандарт». Усі діагностичні методи використовували незалежно, тобто результати застосування одного були невідомими на момент проведення інших (табл. 3).

Таблиця 3

Операційні характеристики реносцинтиграфії з ^99mTc-пірофосфатом та ^99mTc-MAG3 в діагностиці ПН

Характеристика	Реносцинтиграфія
	99mTc-пірофосфат	99mTc-MAG3
	Значення	95,0% ДІ	Значення	95,0% ДІ
Чутливість	0,98	0,91; 0,99	0,85	0,73; 0,92
Специфічність	0,62	0,40; 0,79	0,67	0,20; 0,94
Відношення правдоподібності для позитивного результату	2,58	1,49; 4,45	2,5	0,51; 12,6
Відношення правдоподібності для негативного результату	0,027	0,004; 0,194	0,23	0,08; 0,62
Діагностичне відношення шансів	95,9	11,01; 34,5	11,1	0,90; 35,8

Реносцинтиграфічні дослідження з ^99mTc-пірофосфатом (n=50) у хворих на ХНПН з супутнім сечостатевим уреаплазмозом демонструють значне порушення фільтраційно-екскреторних процесів на відміну від жінок з ізольованою бактеріальною інфекцією (р від 0,05 до 0,004), а більш високий відсоток включення РФП через 1 годину - виражені запальні зміни в паренхімі нирок (р=0,01). На наш погляд, статистично значиме уповільнення фільтраційно-екскреторних процесів в нирках хворих на ХНПН, зумовлених асоціацією патогенних мікроорганізмів і U. urealyticum, є наслідком реалізації патогенних властивостей умовно-патогенних мікроорганізмів.

При порівнянні показників клітинного та гуморального імунітету хворих на ІСС та умовно-здорових донорів визначено вірогідне зниження абсолютного та відносного рівня Т-лімфоцитів (CD3+), Т-хелперів/ індукторів (CD4+), Т-супресорів/кілерів (CD8+) та В-лімфоцитів (CD22+) (р<0,0001, р<0,0001, р=0,009, р<0,0001 відповідно). Рівень імунних комплексів був достовірно зниженим - 0,08±0,005 од опт. щіл. у порівнянні з 0,10±0,002 од опт. щіл. (р<0,0001) у здорових донорів (n=80); відповідно виявлено достовірне підвищення рівня Ig M - 1,51±0,04 у порівнянні з 1,16±0,05 (р<0,0001). За даними імунорегуляторного індексу (Тх : Тс), рівня імуноглобулінів G, A, фагоцитарного показника та числа не виявлено особливостей у порівнянні з нормою. Проте аналіз показників стандартної імунограми залежно від топіки ІСС визначив, що у хворих на ХУПН рівень CD4+-клітин і співвідношення CD4+/CD8+ були найбільш низькі та достовірно відрізнялися від цих показників у жінок з ХНПН (р<0,0001).

Дослідження стану цитокінової ланки імунітету дозволило встановити високий рівень прозапальних (ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-б) (р<0,0001 для всіх показників) та протизапальних (ІЛ-4, ТФР-в) (р<0,001) цитокінів; зниження концентрації ІЛ-10 (р<0,0001) і г-ІФ (р<0,001).

Аналіз етіологічної залежності цитокінів визначив, що вміст протизапального цитокіну ІЛ-4 був найвищим у жінок, інфікованих S. faecalis (р<0,001), а ІЛ-10 у хворих з супутнім сечостатевим хламідіозом (р<0,001). Рівень ІЛ-6 був достовірно підвищений як у крові, так і у сечі хворих з бактеріальною моно- або мікст-інфекцію, яка викликана асоціацією E. coli та S. faecalis (р<0,001). За наявності сечостатевого хламідіозу констатовано найнижчий рівень г-ІФ (р<0,01) та достовірне підвищення протизапального цитокіну ІЛ-10 (р<0,001). Активність ІЛ-4 була найнижчою у сечі хворих, інфікованих S. faecalis (р<0,001).

Вміст просклеротичних цитокінів ФНП-б та ІЛ-1в у хворих з бактеріальною мікст-інфекцією більше ніж удвічі перевищував такий у хворих з моно-інфекцією (р=0,02 та р=0,01 відповідно). Крім того, вміст цих цитокінів у сироватці крові хворих на ХУПН був істотно підвищеним та залежав, від функціонального стану нирок. У хворих з ХХН III-ІV ст. рівні ФНП-б та ІЛ-1в були майже вдвічі більшими, ніж у жінок з нормальною ШКФ (табл. 4).

Таблиця 4

Вміст ФНП- та ІЛ-1в у хворих на ХУПН залежно від функції нирок

Досліджувані цитокіни (пг/мл)	Хворі на ХУПН з нормальною ШКФ (n=74)	Хворі на ХУПН зі зниженою ШКФ (n=26)	Здорові донори (n=15)
ФНП- (М±SD)	260,5±23,5**	432±47,2**	47±10,4
ІЛ-1 в (М± SD)	113,18±18,8*	274±65,5**	94,87±2,82

Примітки:

* р _{I - II} <0,005;

** р _{I - II} - _{здорові донори}<0,005.

Нами встановлено прямий кореляційний зв'язок між рівнями ФНП-б та ІЛ-1в у крові хворих на ХУПН (r=0,609, p=0,00001 та r=0,7443, p=0,0015 відповідно до нормальної та зменшеної ШКФ) та зворотній кореляційний зв'язок між концентрацією у крові ФНП-б, ІЛ-1в та ШКФ (r=-0,2591, p<0,0001 та r=-0,4582, p<0,0001 відповідно до нормальної та зменшеної ШКФ) (рис. 5). Тобто, чим меншою була ШКФ, тим вищим був рівень досліджуваних медіаторів.

Вивчення стану місцевого імунітету продемонструвало, що вміст sIg A та Ig A були достовірно зниженими у всіх обстежених жінок (р<0,0001), але найнижчими вони були у хворих з ізольованою бактері-аль-ною інфекцією. Ig G був вірогідно підвищеним у пацієнток з наявністю мікстінфекції: бактерій, U. urealyticum та діагностично-значущого титру Ig G крові до ЦМВ (р<0,0001). БАФК, ФАФК та рівень лізоциму були достовірно зниженими у хворих на ХНПН з мікст-інфекцією (бактерій, U. urealyticum та діагностично-значущого рівня Ig G крові до ЦМВ) як порівняно з групою контролю (р<0,0001), так і порівняно з хворими, в яких виявлено ізольовану бактеріальну інфекцію (р<0,0001). Концентрації лактоферину та комплементу у змивах зі слизової оболонки цервікального каналу хворих на ХНПН були суттєво зниженими та достовірно відрізнялось від умовно-здорових жінок (р<0,0001); найниж-чим був їх вміст у пацієнток з бактеріальною моно-інфекцією (р<0,0001).

Аналіз стану систем ПОЛ-АОЗ у хворих на ІСС показав, що у пацієнток з ХНПН та ХУПН без порушення функції нирок, спостерігається достовірне підвищення в сироватці крові вмісту Тр (р<0,0001), а у хворих на ХНЦ, навпаки, вміст Тр у крові не змінюється порівняно з показниками норми. Екскреція МДА з сечею була найвищою у хворих з бактеріальною інфекцією та асоціацією бактерій і U. urealyticum (р<0,0001). У 80,0% хворих на ХНПН спостерігалося підвищення активності ТА як у крові, так і у сечі (р<0,0001), тоді як у пацієнтів з ХНЦ активність ТА не виявлялася ані в крові, ані у сечі. Визначено, що активність цього ферменту була достовірно вищою у крові хворих, інфікованих E. сoli або S. faecalis в асоціації з U. urealyticum та діагностично-значущим рівнем Ig G до ЦМВ (р<0,0001). Активність НАГ достовірно перевищувала нормальні величини у жінок з ХПН (р=0,01), проте активність в-Гал у хворих з наявністю асоціації бактерій з діагностично-значущими рівнями Ig G до певних вірусів та/або U. urealyticum була достовірно зниженою (р=0,009 та р=0,0001 відповідно).