Основные проблемы производства инъекционных лекарственных средств

Уровень обеспечения стерильности фармацевтического производства инъекционных лекарственных средств. Методы и условия стерилизации. Обеспечение апирогенности и атоксичности растворов. Методы удаления пирогенных веществ. Отсутствие механических включений.

Рубрика Медицина
Вид курсовая работа
Язык русский
Дата добавления 07.04.2014
Размер файла 146,5 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

51

Курсовая работа

Основные проблемы производства инъекционных лекарственных средств

Введение

В современном мире, пресыщенным различными заболеваниями, остро строит проблемы рациональной терапии заболеваний.

Для обеспечения быстрого эффекта используется инъекционный метод введения лекарственных средств, как наиболее обеспечивающий достаточно высокую доступность препарата.

Идея введения лекарственных веществ через нарушенный кожный покров возникла в 1785 г., когда врач Фуркруа с помощью специальных лезвий (скарификаторов) делал на коже насечки и в полученные ранки втирал лекарственные-вещества.

Впервые подкожное впрыскивание лекарств было осуществлено в начале 1851 г. русским врачом Владикавказского военного госпиталя Лазаревым. В 1852 г. Правацем был предложен шприц современной конструкции. Начиная с этого времени, инъекции стали общепризнанной лекарственной формой.

С течением времени инъекционные лекарственные формы приобрели широкую распространенность.

Но за всеми плюсами, скрываются свои минусы. И один из них это производственный вопрос.

В своей курсовой работе, я постараюсь осветить основные требования к инъекционным лекарственным формам и способам их поддержания в нормативных рамках.

Глава I. Общая часть

Терминология

Инъекционные лекарственные формы (ГФ XI) - стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии, сухие твердые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением.[3]

Достоинства инъекционных лекарственных средств

· Большая скорость и всасывания лекарственного средства

· Отсутствие разрушительного действия на лекарственные вещества со стороны ЖКТ

· Точность дозирования

· Возможность введения пациентам в бессознательном состоянии

· Стабильность

· Возможная локализация лекарственных веществ

Недостатки

· Возможность инфицирования, эмболий.

· Появление аллергических, пирогенных реакций организма.

· Сдвиг физиологического равновесия

· Болезненное введение

· Требование наличия квалифицированного медицинского персонала.

Требования к инъекционным лекарственным средствам

· Стерильность

· Апирогенность

· Отсутствие видимых механических включений

· Отсутсвие токсичности

· Окраска (для бесцветных растворов)

· Объем и масса (для сухих веществ)

· Изотоничность, изогидричность, изоионичность (инфузионные растворы)

· Однородность дозирования (сухие лекарственные средства и суспензии)

· Шприцуемость (суспензии)

· Однородность (суспензии, эмульсии)

· Прозрачность (растворы)

Растворители

Растворители можно разделить на 2 типа:

1. Водные (вода для инъекций)

2. Неводные (индивидуальные - жирные масла; сорастворители - одноатомные и многоатомные спирты, простые и сложные эфиры, амиды, сульфоны и сульфоксиды).

Требования к растворителям.

· Высокая растворяющая способность и чистота.

· Фармакологическая и химическая индифферентность

· Стабильность

· Доступность

· Дешевизна

· Термостойкость, прозрачность, низкая вязкость. [9]

Глава II. Основные проблемы изготовления инъекционных лекарственных форм

Проблемы в обеспечении надлежащего технологического процесса и надлежащего качества лекарственных средств, стоит довольно остро.

Для создания оптимальных условий, обеспечивающих выпуск Высококачественных лекарственных форм, в последние годы разработаны требования к производству стерильной продукции, которые изложены в GMP ВОЗ "Sterile pharmaceutical products", GMP Европейского Сообщества (ЕС) "Manufacture of sterile medicinal products", а так же отечественные ГОСТы, Фармакопеи XI и XII изданий, частные фармакопейные статьи и регламенты предприятий.

Одним из условий производства качественной стерильной продукции и торговли ею на отечественном и зарубежных фармацевтических рынках является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP - Good manufacturing practice).

Надлежащая производственная практика (НПП) - это часть системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция производится и контролируется по стандартам качества, требуемым торговой лицензией и соответствует ее назначению.

Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии.

Соблюдение этих правил зависит, в первую очередь, от надлежащей квалификации, образования, уровня практического опыта и производственной дисциплины всего персонала.

Производство инъекционных растворов осуществляют на специальных, только для этих целей предназначенных участках. Устройство помещений должно обеспечивать минимум возможности загрязнения готового продукта производства, т. е. минимум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, поддержание повышенного давления. При необходимости в помещении поддерживают определенную температуру и влажность. Такие помещения называют «чистыми».

«Чистым» помещением, или «чистой» комнатой, называется помещение, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и число микроорганизмов в воздухе поддерживается в строго определенных пределах.

Важной характеристикой «чистого» помещения является его класс.

Класс «чистого» помещения характеризуется классификационным числом, определяющим максимально допустимую счетную концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1 м3 воздуха.

«Чистое» помещение может содержать одну или несколько «чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помещения. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарные шкафы-модули, изоляторы, блоки, укрытия и пр.

Для получения воздуха с требуемыми характеристиками должны быть использованы способы, прошедшие валидацию, внесенные в технологический регламент и разрешенные в установленном порядке уполномоченным государственным органом.

Производство стерильных лекарственных средств должно выполняться в «чистых» производственных зонах, в которые доступ персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться надлежащая степень чистоты, регламентируемая правилами GМР, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров соответствующей эффективности.

Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри «чистого» помещения.

Оснащение производства системами с ламинарным потоком и подача в помещение чистого и стерильного воздуха не решают проблемы чистого воздуха, так как работающий в помещении персонал также является активным источником загрязнения. Поэтому в «чистых» производственных помещениях во время работы должно находиться минимальное количество рабочих, предусмотренное соответствующими инструкциями.

Персонал, входящий в производственное помещение, должен быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям. Технологическая одежда персонала должна соответствовать классу чистоты той зоны, в которой он работает, и выполнять свое основное назначение -- максимально защищать продукт производства от частиц, выделяемых человеком.

Производство стерильных лекарственных средств должно осуществляться по методикам, четко изложенным в технологических регламентах и производственных инструкциях, с учетом принципов и правил надлежащей производственной практики, что необходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.

Не допускается производить различные лекарственные средства одновременно или последовательно в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перекрестной контаминации, а также смешивания и перепутывания разных видов исходного сырья, полупродуктов, материалов, промежуточной и готовой продукции.

Контроль в процессе производства, осуществляемый в производственных помещениях, не должен оказывать отрицательного влияния на технологический процесс и качество продукции.

На всех стадиях технологического процесса, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо осуществлять мероприятия, сводящие к минимуму микробную контаминацию.

После стадий (операций) окончательной очистки первичной упаковки и оборудования при дальнейшем ведении технологического процесса они должны использоваться таким образом, чтобы не происходила их повторная контаминация.

Эффективность любых новых методик, замены оборудования и способов ведения технологического процессу должна быть подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять согласно разработанным графикам.

В создании условий, предотвращающих возможность микробного обсеменения инъекционного раствора, важную роль играет оборудование, реализующее технологические процессы. Это определяет ряд требований к конструкции, выбору форм, материалов и покрытий деталей технологического оборудования.

Производственное оборудование не должно отрицательно влиять на качество продукции. Части или поверхности оборудования, соприкасающиеся с продукцией, должны быть изготовлены из материалов, которые не вступают с ней в реакцию, не обладают абсорбционными свойствами и не выделяют какие-либо вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции.

Одним из путей решения этих задач является применение современных автоматических линий ампулирования инъекционных препаратов. Такие поточно-автоматические линии имеют очевидные преимущества перед оборудованием, предназначенным для выполнения только одной какой-либо операции. Использование автоматических линий позволяет практически полностью исключить физический труд человека путем применения приборов, автоматов и машин, объединенных автоматическим средством транспортирования Предметов труда и автоматизации производственного процесса.

Передача исходного сырья и материалов внутрь и наружу производственных зон является одним из наиболее серьезных источников контаминации. Поэтому конструкции передаточных устройств могут варьировать от устройств с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем с зоной стерилизации их (стерилизующий туннель).

Каждое предприятие-производитель должно иметь независимую службу контроля качества и контрольную (испытательную) лабораторию, штат и оснащение которой позволяют проводить все требуемые испытания. Такая лаборатория должна быть отделена от производственных помещений и других лабораторий (биологической, микробиологической и т д.).

Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии (операции) проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров и др., не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения -- проверяется выборочно объем наполнения сосудов и т.п.

Поступившее сырье, материалы, полупродукты, а также изготовленная промежуточная или готовая продукция сразу же после поступления или окончания технологического процесса до принятия решения о возможности их использования должны находиться в карантине. Готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока ее качество не будет признано удовлетворительным.

Жидкие лекарственные средства для парентерального применения обычно контролируют по следующим показателям качества: описание, идентификация, прозрачность, цветность, pH, сопутствующие примеси, извлекаемый объем, стерильность, пирогены, аномальная токсичность, механические включения, количественное определение действующих веществ, антимикробных консервантов и органических растворителей.

Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде вязких жидкостей дополнительно контролируют плотность.

Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде суспензии дополнительно контролируют размер частиц, однородность содержания (в случае однодозовых суспензий), устойчивость суспензий.

В порошках для инъекций или внутривенных инфузий дополнительно контролируют: время растворения, потеря в массе при высушивании, однородность содержания или однородность массы.[4,10,16]

2.1 Стерильность

Стерилизация - это валидируемый процесс, используемый в производстве стерильных лекарственных средств для освобождения продукта, оборудования, вспомогательных веществ и упаковки от живых микроорганизмов и их спор, находящихся на всех стадиях развития.

Под стерильностью понимают отсутствие жизнеспособных микроорганизмов и их спор.

Стерильность продукции должна обеспечиваться производственным процессом, валидированным надлежащим образом. Повторную валидацию необходимо проводить каждый раз при изменении процедуры стерилизации, в том числе при изменении объема загрузки стерилизатора.

Для ингредиентов, которые могут быть потенциально контаминированы в силу их происхождения, природы или способа подготовки, необходим микробиологический мониторинг и установление допустимых пределов микробной контаминации.

Методы, описанные ниже, главным образом, применимы для инактивации или удаления бактерий и грибов.

По-возможности следует выбирать процесс, при котором продукция стерилизуется в конечном контейнере (конечная стерилизация).

В случаях, когда конечная стерилизация невозможна, используют метод мембранной фильтрации через антибактериальные фильтры или производство в асептических условиях. По возможности, при этом проводят дополнительную обработку продукта (например, нагревание) в конечной упаковке. Во всех случаях упаковка и укупорочные средства должны обеспечивать стерильность продукта в течение всего срока годности.

Уровень обеспечения стерильности (УОС)

Для методов, описанных ниже, по возможности, указывают «уровень обеспечения стерильности» (УОС). Невозможно гарантировать или дока-зать, что стерильность достигнута для каждой единицы продукции в серии. Количество микроорганизмов при стерилизации снижается по экспоненциальному закону, следовательно, всегда существует статистическая вероятность выживания микроорганизма в процессе стерилизации. В каждом конкретном случае вероятность выживания определяется количеством, видом и устойчивостью микроорганизмов, а также средой, в которой микроорганизмы находятся в процессе стерилиза-ции.

УОС процесса стерилизации - это степень гарантии, с которой процесс обеспечивает стерильность всех единиц продукции в серии. Для конкретного процесса УОС определяется как вероятность наличия нестерильной единицы в серии. Например, УОС = 10?6 означает, что в подвергнутой стерилизации серии готового продукта объемом 106 единиц существует вероятность наличия не более одного жизнеспособного микроорганизма. УОС процесса стерилизации для конкретного продукта устанавливают в процессе валидации.[2]

Методы и условия стерилизации

Стерилизация может быть проведена одним из следующих методов или их комбинацией.

Для стерилизации используют следующие методы:

1. Термические:

- насыщенным паром под давлением (автоклавирование);

- горячим воздухом (сухожаровая стерилизация);

2. Химические:

- газами;

- растворами антисептиков;

3. Стерилизация фильтрованием (через фильтры требуемого размера);

4. Радиационный метод стерилизации.

Использование модификации или комбинации этих методов допускается при условии проведения аттестации (валидации) выбранного процесса стерилизации, чтобы обеспечить как эффективность процесса, так и целостность продукта, упаковки и укупорочных средств.

Для всех методов стерилизации, в том числе при использовании стандартных условий, для подтверждения обеспечения необходимых условий стерилизации всей серии продукта, на протяжении всего процесса стерилизации проводят мониторинг на критических стадиях производства.[2,15]

Стерилизация насыщенным паром под давлением (автоклавирование)

Стерилизацию насыщенным паром осуществляют при температуре 120-122 °С под давлением 120 кПа и при температуре 130-132 °С под давлением 200 кПа. Этот метод чаще всего применяют для водных растворов лекарственных средств в герметично укупоренных, предварительно простерилизованных флаконах или ампулах. Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах (автоклавах). Стандартными условиями являются нагревание при температуре 120-122 °С в течение 8-15 мин. Время стерилизации зависит от физико-химических свойств и объема продукта, а также используемого оборудования (табл. 1).

Таблица 1

Объем продукта, мл

Минимальное время стерилизации, мин

до 100

от 100 до 500

от 500 до 1000

8

12

15

Время стерилизации для различного объема раствора

Жиры и масла стерилизуют при температуре 120-122 °С в течение 2 ч.

Изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомо-гательные материалы стерилизуют при температуре 120-122 °С - в течение 45 мин, при 130-132 °С - в течение 20 мин. Для стерилизации изделий из резины следует использовать первый из указанных режимов.

Допускаются другие сочетания времени и температуры, если предварительно доказано, что выбранный режим стерилизации обеспечивает необходимый и воспроизводимый уровень летальности микроорганизмов. Используемые процедуры должны обеспечивать УОС не более 10-6.

Автоклав загружают таким образом, чтобы обеспечить однородность температуры в пределах всей загрузки. В процессе автоклавирования следует регистрировать условия процесса стерилизации (температуру, давление, влажность и время). Температуру, как правило, измеряют с помощью термочувствительных элементов, помещенных в контрольные контейнеры, вместе с дополнительными термоэлементами, помещенными в самые низкотемпературные места стерилизационной камеры, которые устанавливаются заранее. Условия каждого цикла стерилизации регистрируются, например, в виде температурно-временной диаграммы или другим подходящим способом.

Для оценки эффективности каждого цикла стерилизации возможно использование как химических (термовременных), так и биологических индикаторов.

Стерилизация горячим воздухом (сухожаровая стерилизация)

Для этого метода термической стерилизации стандартными условиями являются нагревание при температуре не менее 160 °С в течение не менее 2 ч.

Для стерилизации термостойких порошкообразных веществ (натрия хлорида, цинка оксида, талька, белой глины и др.) или минеральных растительных масел, жиров, ланолина, вазелина, воска и др. температуру и время стерилизации устанавливают в зависимости от массы образца (табл. 2 и 3).

Таблица 43.2 Условия стерилизации для термостойких порошкообразных веществ

Масса образца, г

Температура, °С

Минимальное время стерилизации, мин

до 25

от 25 до100

от 100 до 200

180

200

180

200

180

200

30

10

40

20

60

30

Условия стерилизации для минеральных растительных масел, жиров, ланолина, вазелина, воска и др.

Таблица 3

Масса образца, г

Температура, °С

Минимальное время стерилизации, мин

до 100

от 100 до 500

180

200

180

200

30

15

40

20

Изделия из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установки для стерилизующего фильтрования с фильтрами и приемники фильтрата стерилизуют при температуре 180 °С в течение 60 мин, или при температуре 160 °С - в течение 2,5 ч.

Сухожаровую стерилизацию при температуре более 220 °С обычно применяют для стерилизации и депирогенизации стеклянной упаковки. В этом случае должно быть доказано уменьшение на 3 порядка количества термостойких эндотоксинов вместо использования биологических индикаторов.

Допускается использование сочетаний времени и температуры, если предварительно доказано, что выбранный режим стерилизации обеспечивает необходимый и воспроизводимый уровень летальности микроорганизмов. Используемые процедуры должны обеспечивать УОС не более 10-6 и ниже

Сухожаровую стерилизацию проводят в специальном сухожаровом шкафу с принудительной циркуляцией стерильного воздуха или на другом оборудовании, специально предназначенном для этих целей. Стерилизационный шкаф загружают таким образом, чтобы обеспечить однородность температуры в пределах всей загрузки. Температуру в стерилизационном шкафу, как правило, измеряют с помощью термочувствительных элементов, помещенных в контрольные контейнеры, вместе с дополнительными термоэлементами, помещенными в самые низкотемпературные места стерилизационного шкафа, которые устанавливаются заранее. В ходе каждого цикла стерилизации регистрируют температуру.

Для оценки эффективности каждого цикла стерилизации возможно использование как химических (термовременных), так и биологических индикаторов.

Химическая стерилизация

Химическую стерилизацию проводят газом или растворами.

Газовая стерилизация

Химическая стерилизация газом применяется только в случае, если не могут быть использованы другие методы. При этом способе стерилизации должно быть обеспечено проникновение газа и влаги в стерилизуемый продукт, а также последующая дегазация и удаление продуктов его разложения в стерилизуемом продукте до уровня, не вызывающего токсического эффекта при применении лекарственного сред-ства.

Стерилизацию газом проводят в газовых стерилизаторах или микро-анаэростатах (портативный аппарат), оборудованных системой подачи газа и постстерилизационной дегазации. В качестве газа обычно ис-пользуют оксид этилена. В связи с его высокой пожароопасностью, допускается его смешивание с каким-либо инертным газом.

Стерилизацию газом проводят при следующих режимах:

- оксид этилена: стерилизующая доза 1200 мг/дм3, температура не менее 18 °С, относительная влажность 80 %, время выдержки - 16 ч (портативный аппарат);

- смесь оксида этилена и бромистого метила (1:2,5):

а) стерилизующая доза 2000 мг/дм3 температура 55 °С, относительная влажность 80 %, время выдержки - 4 ч;

б) стерилизующая доза 2000 мг/дм3, температура не менее 18 °С, относительная влажность 80 %, время выдержки - 16 ч.

Допускается использование других валидированных режимов газовой стерилизации, обеспечивающих стерильность и сохранность объекта.

Оксид этилена может проявлять мутагенные свойства и токсичность, особенно при использовании материалов, содержащих ионы хлора. В связи с токсичностью этилена оксида и бромистого метила применение стерилизованных этими газами изделий допускается только после их дегазации, т. е. выдержки в вентиляционном помещении до допустимых остаточных количеств, указанных в нормативно-технической документации.

Условия дегазации зависят от назначения, способа применения, размеров изделий, материала изделия и упаковки и указываются в нормативно-технической документации на изделие.

По возможности в процессе стерилизации регистрируют следующие показатели: концентрацию газа, относительную влажность, температуру и время стерилизации. Измерения проводят в тех областях, где условия стерилизации достигаются хуже всего, что устанавливают в процессе валидации.

Стерилизуемые изделия упаковывают в пакеты из полиэтиленовой пленки толщиной от 0,06 до 0,2 мм, пергамента и др. Метод рекомендован для изделий из резины, полимерных материалов, стекла, металла.

Эффективность процесса газовой стерилизации проверяют при каждой загрузке с помощью биологических индикаторов.

Перед выпуском каждой серии проверяют стерильность на определенном количестве образцов.

Химическая стерилизация растворами

Химическую стерилизации проводят растворами антисептиков (водорода пероксид и надкислоты). Эффективность стерилизации растворами антисептиков зависит от концентрации активно действующего вещества, времени стерилизации и температуры стерилизующего раствора.

При стерилизации 6 % раствором водорода пероксида температура стерилизующего раствора должна быть не менее 18 °С, время стерилизации - 6 ч; при температуре 50 °С - 3 ч.

При стерилизации 1 % раствором дезоксона-1 (по надуксусной кислоте) температура стерилизующего раствора должна быть не менее 18 °С, время стерилизации - 45 мин.

Химическую стерилизацию растворами антисептиков проводят в закрытых емкостях из стекла, пластмассы или емкостях, покрытых неповрежденной эмалью, при полном погружении изделия в раствор на время стерилизации. После этого изделие промывают стерильной водой в асептических условиях.

Метод стерилизации растворами антисептиков применяют для изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозийно-стойких металлов.[2,10,13]

Стерилизация фильтрованием

Некоторые активные ингредиенты и готовые продукты, которые не могут быть подвергнуты конечной стерилизации ни одним из описанных выше методов, могут быть простерилизованы с использованием мембранных фильтров. Такие продукты требуют соблюдения специальных мер предосторожности. Производственный процесс и производственная среда должны обеспечивать минимальный риск микробного загрязнения и требуют регулярного мониторинга. Оборудование, упаковка, укупорочные средства и, по возможности, ингредиенты следует подвергать соответствующей стерилизации. Рекомендуется проводить фильтрацию непосредственно перед наполнением упаковки. Операции, следующие за фильтрацией, проводят в асептических условиях.

Предварительную фильтрацию проводят через мембранные фильтры с отсекающей способностью не более 0,45 мкм. Затем растворы пропускают через мембранные фильтры с номинальным размером пор не более 0,22 мкм, способные задерживать не менее 107 микроорганизмов Pseudomonas diminuta на квадратный сантиметр поверхности. Допускается использование других типов фильтров, обеспечивающих такую же эффективность фильтрации.

Пригодность мембранных фильтров устанавливают путем микробиологических испытаний с использованием соответствующих микроорганизмов, например, Pseudomonas diminuta (ATCC 19146, NCIMB 11091 или CIP 103020). Рекомендуется использовать не менее 107 КОЕ/см2 активной поверхности фильтра. Суспензия микроорганизмов должна быть приготовлена в триптонно-соевом бульоне, который после прохождения через фильтр собирают в асептических условиях и инкубируют в аэробных условиях при температуре 32 °С.

Уровень фильтрации определяют как величину логарифма снижения (ВЛС) микробной загрязненности. Например, если при фильтрации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм задерживается 107 микроорганизмов, ВЛС составляет не менее 7.

Следует учитывать уровень микробной контаминации до начала фильтрации, пропускную способность фильтра, объем серии продукта, продолжительность фильтрации, а также избегать загрязнений продукта микроорганизмами с фильтра. Срок использования фильтра не должен превышать времени, установленного при валидации данного фильтра в сочетании с конкретным фильтруемым продуктом. Не следует повторно использовать мембранные фильтры.

Целостность готового к применению мембранного фильтра проверяют до и после фильтрации путем испытаний, соответствующих типу фильтра и стадии проверки, например, испытанием на определение насыщенности («точка пузырька») методом диффузионного потока или выдержкой под давлением.

В связи с тем, что при проведении стерилизации фильтрованием существует больший потенциальный риск по сравнению с другими методами стерилизации, рекомендуется проводить предварительную фильтрацию через мембранные фильтры в тех случаях, когда низкий уровень микробной контаминации не может быть обеспечен другими средствами.

Производство в асептических условиях

Целью производства в асептических условиях является сохранение стерильности продукта, изготовленного из компонентов, каждый из которых был предварительно простерилизован одним из вышеописанных методов. Это достигается путем проведения процесса в помещениях определенного класса чистоты (помещении класса А или зоне А помещения класса В), а также использования условий и оборудования, обеспечивающих стерильность.

В асептических условиях могут осуществляться: процесс наполнения упаковки, укупорка, асептическое смешивание ингредиентов с последующим асептическим наполнением и укупоркой. Для сохранения стерильности ингредиентов и готового продукта в ходе производственного процесса особое внимание следует уделять:

- состоянию производственной среды;

- персоналу;

- критическим поверхностям;

- стерилизации упаковки и укупорочных средств и передаточным процедурам;

- предельному времени хранения продукта до момента наполнения конечной упаковки.

Валидация процесса включает надлежащую проверку всего перечис-ленного выше, а также систематический контроль с применением имитаци-онных тестов с использованием питательной среды, которую инкубируют и исследуют на наличие микробной контаминации (тесты на заполнение питательными средами). Перед выпуском каждой серии продукта, простерилизованного фильтрованием и/или изготовленного в асептических условиях, следует проводить испытания стерильности на соответствующем количестве образцов.[2,7,8]

Радиационный метод стерилизации

Этот метод стерилизации осуществляют путем облучения продукта ионизирующим излучением. Это может быть гамма-излучение, источником которого может быть либо радиоизотопный элемент (например, кобальт-60), либо пучок электронов, подаваемый соответствующим ускорителем электронов).

Для этого метода стерилизации дозу поглощения устанавливают от 10 кГр до 50 кГр. Допускается использование других доз, если предварительно доказано, что выбранный режим обеспечивает необходимый и воспроизводимый уровень летальности микроорганизмов. Используемые процедуры и меры предосторожности должны обеспечивать УОС не более 10-6.

Преимуществом радиационной стерилизации является ее низкая химическая активность и легко контролируемая доза излучения, которая может быть точно измерена. Радиационная стерилизация проходит при минимальной температуре, однако могут быть некоторые ограничения при использовании некоторых типов стеклянной и пластиковой упаковки.

В процессе радиационной стерилизации следует постоянно осуществлять мониторинг поглощенного готовым продуктом излучения при помощи установленных дозиметрических методов независимо от величины дозы. Дозиметры калибруют по отношению к стандартному источнику на эталонной радиационной установке при получении от поставщика и затем через определенные интервалы, но не превышающие одного года.

Если предусмотрена биологическая оценка, ее проводят с использованием биологических индикаторов.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИНДИКАТОРЫ СТЕРИЛИЗАЦИИ

Биологические индикаторы - это стандартизованные препараты определенных микроорганизмов, используемые для оценки эффективности процесса стерилизации.

Биологический индикатор обычно представляет собой популяцию спор бактерий, нанесенных на инертный носитель, например, полоску фильтровальной бумаги, стеклянную пластинку или пластиковую пробирку. Инокулированный носитель изолируют так, чтобы предотвратить его повреждение или загрязнение и, в то же время, обеспечить контакт стерилизующего агента с микроорганизмами. Суспензии спор могут находиться в герметично запаянных ампулах.

Биологические индикаторы готовят таким образом, чтобы обеспечить их сохранность при определенных условиях; для них должен быть указан срок годности.

Те же штаммы бактерий, что используют при производстве биологических индикаторов, могут быть инокулированы непосредственно в жидкий продукт, подлежащий стерилизации, или в жидкий продукт, аналогичный стерилизуемому. В этом случае должно быть доказано, что жидкий продукт не оказывает ингибирующего действия на споры, особенно на их прорастание.

Для биологического индикатора указывают следующие характеристики: вид бактерий, используемых в качестве эталонных микроорганизмов; номер штамма в исходной коллекции; число жизнеспособных спор, приходящееся на носитель; величину D.

Величина D - значение параметра стерилизации (продолжительность или поглощенная доза), обеспечивающее снижение числа жизнеспособных микроорганизмов до 10 % от их исходного числа. Эта величина имеет смысл для строго определенных экспериментальных условий стерилизации. Биологический индикатор должен содержать только указанные микроорганизмы. Допускается использование биологических индикаторов, содержащих более одного вида бактерий на одном носителе. Должна быть указана информация о питательной среде и условиях инкубации.

Рекомендуется размещать индикаторы в областях, наименее доступных для стерилизующего агента, определенных предварительно эмпирически или на основании предварительных физических измерений. После воздействия стерилизующего агента носитель спор переносят на питательную среду в асептических условиях. Допускается использование биологических индикаторов в закрытых ампулах с питательной средой, помещенных непосредственно в упаковку, защищающую инокулированный носитель.

Выбор эталонных микроорганизмов для биологических индикаторов осуществляют с учетом следующих требований:

- устойчивость тест-штамма к конкретному методу стерилизации должна быть выше по сравнению с устойчивостью всех патогенных микроорганизмов и других микроорганизмов, контаминирующих продукт;

- тест-штамм должен быть непатогенным;

- тест-штамм должен легко культивироваться.

Если после инкубации наблюдается рост эталонных микроорганизмов, это свидетельствует о неудовлетворительно проведенном процессе стерилизации.[2,3,4]

Особенности применения биологических индикаторов стерилизации

Стерилизация насыщенным паром под давлением. Биологические ин-дикаторы для контроля стерилизации насыщенным паром под давлением рекомендуется использовать при валидации циклов стерилизации. Рекомендуется использовать Bacillus stearothermophilus (например, ATCC 7953, NCTC 10007, NCIMB 8157 или CIP 52.81). Число жизнеспособных спор должно превышать 5 ? 105 на носитель. Величина D при температуре 121°С должна составлять более 1,5 мин. При обработке биологического индикатора паром при температуре (121 ± 1) °С под давлением 120 кПа в течение 6 мин должно наблюдаться сохранение жизнеспособных спор, а обработка при той же температуре в течение 15 мин должна приводить к полной гибели эталонных микроорганизмов.

Сухожаровая стерилизация. Рекомендуется использовать для приготовления биологических индикаторов Bacillus subtilis (например, var. niger ATCC 9372, NCIMB 8058 или CIP 77.18). Число жизнеспособных спор должно превышать 1 ? 105 на носитель, величина D при температуре 160 °С составляет 1-3 мин. Для стерилизации и депирогенизации стеклянного оборудования часто используют сухой жар при температуре более 220 °С. В этом случае заменой биологическим индикаторам может служить снижение на 3 порядка количества термостойких бактериальных эндотоксинов.

Радиационная стерилизация. Биологические индикаторы могут использоваться для мониторинга текущих операций в качестве дополнительной оценки эффективности установленной дозы излучения, особенно в случае стерилизации ускоренными электронами. Рекомендуются споры Bacillus pumilus (например, ATCC 27.142, NCTC 10327, NCIMB 10692 или CIP 77.25). Число жизнеспособных спор должно превышать 1 ? 107 на носитель. Величина D должна составлять более 1,9 кГр. Следует убедиться, что после облучения биологического индикатора дозой 25 кГр (минимальная поглощенная доза) рост эталонных микроорганизмов не наблюдается.

Газовая стерилизация. Использование биологических индикаторов необходимо при проведении всех процедур газовой стерилизации как при валидации циклов, так и при проведении рутинных операций. Рекомендуется использовать споры Bacillus subtilis (например, var. niger ATCC 9372, NCIMB 8058 или CIP 77.18) при использовании этилена оксида. Число жизнеспособных спор должно превышать 5 ? 105 на носитель. Параметры устойчивости следующие: величина D составляет более 2,5 мин для испытания цикла при концентрации этилена оксида 600 мг/л, температуре 54 °С и 60 % относительной влажности. Следует убедиться, что после 60-минутного цикла стерилизации с указанными параметрами не наблюдается рост эталонных микроорганизмов, тогда как после 15 мин цикла стерилизации при более низкой температуре (600 мг/л, 30 °С, 60 % влажности) жизнеспособность спор сохраняется.

Биологический индикатор должен позволять обнаруживать недоста-точную влажность в стерилизаторе и продукте: при воздействии на него этилена оксида концентрации 600 мг/л при температуре 54 °С в течение 60 мин без увлажнения должна сохраняться жизнеспособность спор.[2,4]

2.2 Апирогенность

Апирогенностью называется отсутствие в инъекционных растворах продуктов метаболизма микроорганизмов - так называемых пирогенных веществ, или пирогенов. Свое название пирогены (от лат. руг - жар, огонь) получили за способность вызывать повышение температуры при попадании в организм.

Пирогенные вещества хорошо растворимы и легко проходят сквозь фильтры, величина пор которых превышает 50 нм. Величина же самих пирогенов составляет 1-50 нм.

В соответствии с требованиями ГФХ инъекционные растворы не должны содержать пирогенных веществ. Для обеспечения этого требования инъекционные растворы готовят на апирогенной воде для инъекций (или маслах) с использованием медикаментов и других вспомогательных веществ, не содержащих пирогенов.[5]

Методы обнаружения пирогенов

Для практических целей, наряду с методами удаления пирогенных компонентов, большое значение имеют методы их обнаружения:

а) химические;

б) физические;

в) биологические.

Химические методы основаны на проведении определенных цветных реакций.

Физические методы основаны на измерении электропроводности и полярографических максимумов.

Из-за ряда недостатков первых двух методов чаще всего применяют методы биопроб, которые введены в Фармакопеи различных стран мира.

Биологические методы. До настоящего времени основным и официально принятым во всех странах методом испытания лекарственных средств на наличие пирогенных примесей считается метод, основанный на троекратном измерении температуры тела кролика после внутривенного введения исследуемого препарата. Повышение температуры на 0,6°С или более, согласно требованию фармакопей, считается доказательством наличия пирогенов.

Специальные статьи Фармакопей оговаривают условия проведения этого испытания, поскольку факторы -- химический, физический, физиологический -- могут повлиять на результат испытания. И даже при самом строгом соблюдении требований к проведению испытаний невозможно избежать случайных ошибок, связанных с индивидуальной чувствительностью животных к пирогену и препарату, различными климатическими условиями, времени постановки опыта и т. п. Все это может отразиться на показателях температуры, измеренной с точностью до ±0,1°С.

Согласно данным различных Фармакопей доза одного и того же препарата в ряде случаев колеблется в широких пределах. Очень часто при равных или весьма близких дозах препаратов объемы вводимых растворов различаются в 5 раз. Отмечено, что наблюдается большой разрыв между дозами для кроликов и человека. Нередко эти дозы различаются в 100--6000 раз. По мнению ученых, изучавших этот вопрос, тест-доза препарата при испытании пирогенности должна подбираться индивидуально, учитывая его фармакологию, переносимость кроликом, и ориентировочно должна составлять 1/10 максимальной суточной дозы для человека.

Существует вариант условий признания препарата пирогенным либо апирогенным: воду или раствор лекарственного средства считают апирогенным, если сумма максимальных повышений температур у 3 кроликов не превышает 1,2°С, и пирогенным, если она равна или больше 2,2°С. Если сумма повышений температуры у 3 кроликов больше 1,2°С, но меньше 2,2°С, то испытание повторяют на 5 кроликах. Воду или раствор лекарственного средства считают пирогенным, если сумма повышений температуры у 8 кроликов равна или больше 3,8°С, в противном случае -- апирогенным.

В последнее время заметное распространение получает метод испытания лекарственных средств на пирогенность in vitro с использованием лизата амебоцитов краба Лимулюс. Этот метод имеет ряд преимуществ перед фармакопейным: он чувствительнее в 5--10 раз, результат получается быстрее, возможно количественное определение пирогена. Кроме того, с его помощью возможен контроль препаратов, которые нельзя испытать на кроликах. Одним из недостатков этого метода является его специфичность в отношении эндотоксина грамотрицательных бактерий, т. е. опасность не выявить наличие в лекарственных средствах пирогенов другого происхождения.[2,3,5]

Методы удаления пирогенных веществ

Методы депирогенизации подразделяются на:

1.химические;

2.физические;

3.энзиматические.

Химические методы удаления пирогенов. Растворы, содержащие пирогены, нагревают при 100°С в течение 2 ч с добавкой 0,1 моля перекиси водорода. Эффективен способ нагрева растворов при температуре 116°С в течение 20 мин с добавкой 0,04 моля перекиси водорода.

Ряд методов основан на применении раствора перманганата калия. Рекомендуется прибавлять к раствору небольшое количество гипохлорида (щавелевой воды): на 1 л добавляют 0,25 мл раствора гипохлорида натрия с содержанием активного хлора около 0,5%, смесь выдерживают 30 мин. Избыток гипохлорида удаляют с помощью активированного угля (из расчета 15% от объема воды). Для удаления пирогенов предлагается также обрабатывать растворы п-хиноном и антрахиноном, образующих с пирогенами комплексные соединения.

Для уничтожения пирогенных веществ можно использовать подогрев раствора с 0,1Н раствором едкого натра или 0,1Н раствором соляной кислоты (при рН 4,0) в течение 1 ч. Происходит гидролитическое расщепление пирогенов с образованием моносахаридов, не обладающих пирогенными свойствами. Расход кислоты и щелочи при этом очень велик, поэтому данный метод следует назвать неэкономичным.

Из-за возможного взаимодействия компонентов, химический и энзиматический методы мало приемлемы при промышленном изготовлении растворов для инъекций.

Физические методы. Основываются на явлении адсорбции пирогенов активированным углем, каолином, асбестом, целлюлозой и т. п. Количество пирогенных веществ уменьшается после обработки активированным углем путем встряхивания в течение 15 мин, при этом эффективность очистки зависит от природы пирогенных веществ. Гранулированный уголь менее эффективен. Уголь, применяемый для очистки растворов, должен быть тщательно очищен, хорошо промыт водой, не содержать пирогенов и высушен при температуре 250°С в течение 2 ч. Однако обработка растворов активированным углем не всегда приводит к полной депирогенизации. Кроме того, данный метод нельзя применять для очистки растворов лекарственных веществ, легко адсорбируемых углем, например, солей алкалоидов, или легко окисляемых, например аскорбиновой кислоты.

Ряд авторов рекомендуют для очистки от пирогенов использовать ионообменные смолы (например, для аминокислот), считая, что они более эффективны, чем активированный уголь. Депирогенизацию воды можно осуществить путем фильтрования через бактериальный фильтр Зейтца. Размер пор многих бактериальных фильтров такой же, как у фильтра Зейтца, но они не пригодны для удаления пирогенных веществ, поэтому нельзя объяснить эффективность удаления пирогенных веществ только малым диаметром пор. Рекомендуется, чтобы диаметр пор фильтра Зейтца не превышал 2,4 мкм. Фильтр Зейтца задерживает пирогенные вещества из раствора на 99,5%, даже когда они находятся в значительном количестве. Чем меньше концентрация пирогенных веществ в растворе, тем лучше они задерживаются на фильтре.

Обработка раствора активированным углем с последующим фильтрованием через фильтр Зейтца обеспечивает более полное удаление пирогенных веществ.

Для удаления пирогенных веществ из растворов аминокислот, применяемых для внутривенного вливания, предлагается их автоклавирование при температуре 120°С в течение 2--3 ч в атмосфере азота.

Уменьшение пирогенных веществ происходит при термической стерилизации в течение 20 мин при 120°С, а при 140°С в течение 20 мин наступает их инактивация. Полное уничтожение пирогенных веществ достигается стерилизацией в сушильном шкафу при температуре 200°С в течение 45 мин или при 250°С в течение 30 мин. При температуре 120°С пирогенность уменьшается в процессе автоклавирования на следующие величины: в течение 30 мин на 25, 1 ч -- на 70, 2 ч -- на 95, 4 ч -- на 100%.

К физическим методам удаления пирогенов из растворов следует отнести уничтожение их с помощью ультразвука с частотой 2 МГц и интенсивностью 2 Вт/см2 в течение 10 мин. При этом достигается полное разрушение пирогенных веществ. В то же время ультразвук в 800 МГц и интенсивностью 1,5 Вт/см2 в течение 5-- 10 мин незначительно снижает пирогенность воды. При действии ультразвука рН воды изменяется на ±0,75. [2,16]

2.3 Отсутствие механических включений

Источники механических загрязнений растворов. Практически загрязнение препаратов может происходить на всех стадиях производства. Загрязнения парентеральных препаратов делят на три типа: химические (растворимые), микробные и механические. Два последних типа загрязнений тесно связаны между собой: часто одинаковы их источники, их одновременно показывает большинство современных приборов, аналогичны и методы борьбы с ними.

Источники возможных загрязнений имеют широкий диапазон. Основные из них: воздух производственного помещения, исходное сырье и растворитель, технологическое оборудование, коммуникации, материалы первичной упаковки (флаконы, пробки), фильтрующие перегородки, обслуживающий персонал.

Из названных источников в раствор могут попасть частицы металла, стекла, резины, пластмасс, угля, волокна асбеста, целлюлозы и т. д. На всех твердых частицах могут быть адсорбированы микроорганизмы.

Одним из требований ГФ XI издания, предъявляемым к препаратам для инъекций, является полное отсутствие механических включений, видимых невооруженным глазом, при производстве растворов в ампулах (малые объемы). Для больших объемов растворов (100 мл и более) фармакопеи США, Великобритании, а также требования Австралии ограничивают содержание даже меньших частиц. Ужесточение требований к чистоте больших объемов растворов связано с тем, что с увеличением объема раствора большее количество механических включений поступает в организм больного.

Степень тяжести неблагоприятных последствий в случае попадания инородных частиц зависит от их размера, природы и количества. Механические включения, находящиеся в инъекционном растворе, могут привести к образованию тромбов, гранулем, аллергических реакций и других патологических явлений. Так, содержащийся а асбесте хризотил может быть причиной злокачественных новообразований. В больших объемах внутривенных вливаний могут содержаться механические включения в виде волокон целлюлозы и частиц пластмасс, наличие которых служит причиной образования микротромбов в легких.

И указанного выше следует, что введение в регламентирующие документы различных стран требований, ограничивающих количества невидимых невооруженным глазом механических частиц, является важным условием, обеспечивающим высокое качество инъекционного раствора.

Инструментальный контроль содержания механических примесей в инъекционных растворах стал возможен благодаря использованию оптико-электронных приборов. Для количественной оценки содержания механических включений в жидкостях получил распространение метод фильтрации через мембранные фильтры, применяемый и в нашей стране.

Основной недостаток данного метода -- трудоемкость и большая погрешность субъективного измерения. Этих недостатков лишен телевизионный метод, благодаря системе PMS фирмы «Millipore» для подсчета и измерения частиц, основанный также на процессе фильтрации.

Более совершенным устройством для определения содержания количества частиц в растворах служат приборы, основанные на кондуктометрическом и фотоэлектрическом методах регистрации частиц. [11,16]

Итак, нормативно-техническая документация предъявляет высокие требования к чистоте инъекционных растворов, что достигается фильтрованием.

Важнейшая часть любого фильтра -- фильтровальная перегородка, задерживающая твердые частицы и легко отделяющая их. Она должна обладать достаточной механической прочностью, низким гидравлическим сопротивлением и химической стойкостью, обеспечивать возможность регенерации, а также быть доступной по стоимости, не изменяя при этом физико-химические свойства фильтрата.

Требования, предъявляемые к фильтрам и фильтрующим материалам для инъекционных растворов, значительно выше перечисленных.

Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и не менять функциональные характеристики; не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителями; выдерживать тепловую стерилизацию.

Фильтровальные материалы перед употреблением должны быть обязательно промыты до полного удаления растворимых веществ, твердых частиц или волокон.

Выбор фильтрующих перегородок обусловливается физико-химическими свойствами фильтруемого раствора (растворяющая способность жидкой фазы, летучесть, вязкость, рН среды и др.), концентрацией и дисперсностью твердой фазы, требованиями к качеству фильтрата, масштабами производства и т. д.

При производстве растворов чаще используют тонкое фильтрование как основное или предварительное, предшествующее микрофильтрованию.

Фильтрующие перегородки, используемые для данной цели, могут задерживать частицы как на поверхности, так и в глубине фильтрующего материала. В зависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и поверхностные, или мембранные.

Глубинное фильтрование. При глубинном фильтровании частицы задерживаются на поверхности и, главным образом, в толще капиллярно-пористого фильтра. Улавливание частиц происходит за счет механического торможения и удержания в месте пересечения волокон фильтрующей перегородки; в результате адсорбции на фильтрующем материале или на участке капилляра, имеющего изгиб или неправильную форму; за счет электрокинетического взаимодействия. Эффективность фильтра зависит от диаметра, толщины волокна и плотности структуры фильтра. Этот способ фильтрации целесообразно применять для малоконцентрированных суспензий (с объемным содержанием твердой фазы менее 1%, так как постепенно происходит закупоривание пор и возрастает сопротивление перегородки).

Глубинные фильтры производятся из волокнистого и зернистого материала, тканых, спрессованных, спеченных или другим образом соединенных, образующих пористую структуру.


Подобные документы

  • Характеристика реополиглюкина как эффективного кровезаменителя, сферы его применения и основные технологические стадии производства. Внедрение правил GMP для контроля качества лекарственных средств. Приготовление инъекционных растворов без стабилизаторов.

    отчет по практике [64,7 K], добавлен 24.10.2011

  • Основные задачи больничной аптеки, ее значение. Ассортимент лекарственных средств, их технология в больничной аптеке. Список жизненно важных лекарственных средств – стандартное лечение каждой нозологии. Технология изготовления инъекционных растворов.

    курсовая работа [63,2 K], добавлен 28.02.2011

  • Источники пирогенных веществ. Предотвращение пирогенности лекарственных препаратов. Получение и хранение апирогенной дистиллированной воды для инъекций. Методы определения пирогенных веществ в лекарственных средствах: биологический и лимулус-тест.

    курсовая работа [541,8 K], добавлен 06.02.2014

  • Специфические особенности фармацевтического анализа. Испытание на подлинность лекарственных препаратов. Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ. Классификация и характеристика методов контроля качества лекарственных веществ.

    реферат [3,0 M], добавлен 19.09.2010

  • Инъекционные формы, их характеристика. Преимущества, недостатки инъекционного введения. Классификация, технология, требования к инъекционным растворам. Приготовление инъекционных растворов без стабилизаторов, с стабилизатором, физиологических растворов.

    курсовая работа [38,7 K], добавлен 16.02.2010

  • Изучение возможных методов стабилизации лекарственных форм экстемпорального изготовления (суспензий, эмульсий), правил и целесообразности их применения в условиях аптеки. Стабилизация инъекционных растворов. Требования, предъявляемые к консервантам.

    курсовая работа [50,1 K], добавлен 14.11.2013

  • Понятие биологической доступности лекарственных средств. Фармако-технологические методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственного вещества из лекарственных препаратов различных форм. Прохождение лекарственных веществ через мембраны.

    курсовая работа [2,2 M], добавлен 02.10.2012

  • Сущность и классификация методов стерилизации в сфере фармацевтики, подходы: термический, химический, радиационный, фильтрованием, токами высокой частоты. Биологические индикаторы и факторы, влияющие на эффективность данного процесса, условия применения.

    курсовая работа [1,1 M], добавлен 09.04.2016

  • Комбинированное действие лекарственных веществ. Синергизм и его основные виды. Понятие антагонизма и антидотизма. Фармацевтическое и физико-химическое взаимодействие лекарственных средств. Основные принципы взаимодействия лекарственных веществ.

    курсовая работа [157,9 K], добавлен 25.09.2014

  • Основные методы определения стабильности лекарственных средств. Процессы, происходящие при хранении лекарств. Порядок определения первоначального срока годности лекарственного средства. Особенности стабилизации кислотами, щелочами, антиоксидантами.

    курсовая работа [51,6 K], добавлен 26.06.2015

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.