Ефективність різних варіантів нейропротекторної терапії при кетоацидотичних кризах у хворих на цукровий діабет

37

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

Седінкін Владислав Анатолійович

УДК 616-08-039.35: 615.214.31: 615.384: 546.16-02: 616.379-008.64: 616.8-009

Ефективність різних варіантів нейропротекторної

терапії при кетоацидотичних кризах у хворих

на цукровий діабет

14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник - лауреат Державної премії України в галузі науки та техніки, доктор медичних наук, професор Клигуненко Олена Миколаївна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів факультету післядипломної освіти.

Офіційні опоненти: член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Черній Володимир Ілліч, Донецький національний медичний університет ім.М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів факультету післядипломної освіти;

доктор медичних наук, професор Гриценко Сергій Миколайович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії.

Захист відбудеться “19” вересня 2008 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.01 у Дніпропетровській державній медичній академії (49027, м. Дніпропетровськ, пл. Жовтнева, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (49044, м. Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9).

Автореферат розісланий “16” серпня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

д. мед. н., професор Ю.Ю. Кобеляцький

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Цукровий діабет (ЦД) залишається серйозною медико-соціальною проблемою, що обумовлено високим розповсюдженням патології, тенденцією до зростання кількості хворих, високим відсотком інвалідизації, хронічним перебігом, який визначає кумулятивний характер захворювання (A. H. Zargar et al., 1999; М.И. Балаболкин та співавт., 2005; В. І. Паньків, 2007). Сьогодні в усьому світі нараховується понад 190 млн. хворих (S. Wild et al., 2004). Щорічно загальне число хворих зростає на 5?7%. За прогнозами експертів ВООЗ вже у 2025 році кількість осіб, які страждають від цієї недуги, буде складати близько 300 млн. (P. Zimmet et al., 2001). В Україні зареєстровано понад мільйон хворих на ЦД, однак ця цифра в 2?2,5 разів менша від справжньої внаслідок недостатньо активного виявлення ЦД (М.Д. Тронько, А.Д. Чернобров, 2005; А.П. Дорогой, 2007).

Актуальною проблемою інтенсивної терапії (ІТ) залишається лікування ЦД, декомпенсованого до кетоацидотичного кризу (КАК) ? одного з найбільш тяжких ускладнень, яке безпосередньо загрожує життю хворих, оскільки супроводжується глибокими метаболічними змінами та потребує застосування комплексної ІТ за типом “метаболічної реанімації” (A. E. Kitabchi et al., 2006; V. Rosival, 2007). Гіперглікемія з комплексом водно-електролітних розладів та кетоацидоз є провідними метаболічними синдромами, які лежать в основі патогенезу КАК (В.Л. Богданович, 2000; В.Г. Науменко, 2007; L. Radermacher, 2005). На базі цих синдромів розвивається безліч вторинних (обмінних органних і системних) порушень і, в першу чергу, виражена гіпоксія, яка постійно супроводжує декомпенсацію діабету і багато в чому визначає перебіг КАК та їх тяжкість (А.Д. Беляевский та співавт., 2003; В.В. Зверев, Е.А. Карпенко, 2007; D. E. Trachtenbarg, 2005). Неврологічні зміни при КАК спостерігаються в 80% хворих, з них 10% надходять у клініку в стані коми (Б.Н. Маньковский, 2004; A. A. Ginde et al., 2006; B. Barone et al., 2007). Летальність при кетоацидотичній комі коливається від 4% у спеціалізованих відділеннях до 31% у стаціонарах загальнотерапевтичного профілю (Н.С. Бицунов та співавт., 1999; Г.Г. Жданов та співавт., 2001; I. Gouni-Berthold et al., 2006).

Серед життєво важливих органів і систем головний мозок найбільш вразливий навіть до незначних проявів гіпоксії (В. І. Черній та співавт., 2007). Тому для відновлення соціально повноцінної особистості й працездатності громадянина своєчасно розпочата та патогенетично обґрунтована ІТ повинна мати нейропротекторну складову, яка попереджає виникнення незворотних ушкоджень в головному мозку. Разом з тим, принципи такої терапії до кінця не розроблені через відсутність систематизованих даних про психоневрологічні розлади при КАК у хворих на ЦД. Ступінь відновлення когнітивних функцій після перенесеної декомпенсації ЦД залежить від багатьох факторів, зокрема, від загальної тривалості порушень свідомості та від вибору варіанту ІТ (В.В. Зверев, Е.А. Карпенко, 2007). Обґрунтування та розробка технологій нейропротекторної терапії у хворих з КАК на тлі ЦД дасть змогу зберегти когнітивні функції від ушкоджуючого впливу гіпоксії та буде сприяти поліпшенню відновлення психоневрологічного стану, що є необхідним для збереження високої якості життя пацієнтів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом науково-дослідницької роботи кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів ФПО Дніпропетровської державної медичної академії “Обґрунтування та розробка органопротекторних технологій знеболення та інтенсивної терапії (у тому числі з використанням ГБО, плазмозамінників з функцією переносу кисню, озону) у хворих різних вікових категорій в критичних станах” (IH.08.04. № 0103U002383).

Мета і завдання дослідження. Метою дослідження є підвищення ефективності ІТ КАК на тлі ЦД 1 типу шляхом розробки та обґрунтування доцільності нейропротекторної терапії з подальшим впровадженням у клініку її найбільш оптимальних варіантів.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:

1. Вивчити особливості обміну О2, мозкового метаболізму, гемодинаміки у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу, а також вплив КАК на стан когнітивних функцій.

2. Виявити вплив стандартної ІТ діабетичних КАК на кисневий бюджет, мозковий метаболізм, гемодинаміку та когнітивні функції.

3. Визначити характер змін кисневого обміну, мозкового метаболізму, гемодинаміки та когнітивних функцій у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу при нейропротекторній терапії з актовегіном.

4. Встановити зміни в кисневому бюджеті, церебральному метаболізмі, гемодинаміці та стані когнітивних функцій при використанні реамберину в ІТ КАК у хворих на ЦД 1 типу.

5. Оцінити вплив поєднаного застосування актовегіну та реамберину на перебіг діабетичних КАК, обмін кисню, метаболізм головного мозку, гемодинаміку та когнітивні функції.

6. На підставі порівняльного аналізу обміну О2, мозкового метаболізму, гемодинаміки та стану когнітивних функцій виявити особливості та обґрунтувати найбільш ефективну технологію нейропротекторної терапії у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу.

Об'єкт дослідження: хворі з КАК на тлі ЦД 1 типу з порушенням свідомості до коми або прекоми.

Предмет дослідження: кисневий бюджет, мозковий метаболізм, гемодинаміка, стан когнітивних функцій при різних варіантах ІТ.

Методи дослідження: комплекс клінічних, лабораторних, електрофізіологічних, нейропсихологічних обстежень, спрямованих на дослідження обміну кисню, мозкового метаболізму, гемодінамики, когнітивних функцій.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше здійснено психоневрологічне дослідження впливу довготривалого (15,1 ± 3,9 років) ЦД 1 типу з періодичними КАК на стан когнітивних функцій та доведена наявність їх дефіциту.

Вперше проведено комплексне вивчення стану кисневого бюджету і церебрального метаболізму, гемодинаміки і когнітивних функцій у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу при різних варіантах ІТ. Встановлено залежність тяжкості перебігу та тривалості КАК з порушенням свідомості до прекоми/коми від варіанту нейрометаболічного захисту. Виявлено, що КАК на тлі ЦД 1 типу супроводжується відсутністю утилізації глюкози клітинами головного мозку та дисрегуляцією енергетичного обміну в них, яка підтверджується збільшенням лактату у крові, що притікає до головного мозку і відтікає від нього, та декомпенсованим метаболічним ацидозом.

Встановлена наявність порушення обміну О2 на всіх етапах: від надходження із легень до утилізації тканинами. Доведено, що стандартна ІТ не усуває розладів надходження О2 із легень, підвищеної десатурації венозної крові, порушень доставки кисню (DО2) та споживання кисню (VO2), що уповільнює швидкість відновлення когнітивних функцій як безпосередньо при виході з КАК, так і у віддаленому на 28 добу періоді. Виявлено, що включення актовегіну до ІТ сприяє нормалізації вихідних порушень обміну О2 та прискоренню відновлення споживання глюкози клітинами головного мозку, що підвищує якість відновлення когнітивних функцій як на 5 добу спостереження, так і у віддаленому від КАК періоді.

Вперше показано, що використання реамберину у хворих з КАК формує відносно гіпердинамічний тип гемодинаміки, що збільшує DО2 і VO2 та зменшує дисрегуляцію метаболізму у клітинах головного мозку і саме тим забезпечує високу якість відновлення когнітивних функцій на всіх етапах. Доведено, що поєднане застосування актовегіну з реамберином, завдяки синергізму дії препаратів, сприяє швидкій нормалізації кисневого бюджету та метаболізму клітин головного мозку, формує гіпердинамічний тип гемодинаміки та забезпечує не тільки якісне відновлення когнітивних функцій при виході з КАК, але і більш високий рівень їх у віддаленому від КАК періоді.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблена, науково обґрунтована і впроваджена в клінічну практику програма ІТ з використанням нейрометаболічних препаратів, яка дозволяє перебудувати компенсаторно-пристосувальну реакцію хворих на КАК, прискорити відновлення свідомості на 19,2 ± 3,8 годин, відновити з перевищенням норми для хворих на ЦД в стадії компенсації такі когнітивні функції, як мислення, увага, пам'ять та забезпечити високий рівень збереження їх на 28 добу після КАК.

Результати роботи впроваджено в клінічну практику ВАІТ та ВІТ МКЛ №9 (акт впровадження від 23.10. 2006 р), МКЛ №4 (акт впровадження від 21.12. 2007 р) м. Дніпропетровська, МКЛШНМД ім. проф.О. І. Мещанінова м. Харкова (акт впровадження від 17.01. 2007 р), обласної лікарні м. Кіровограду (акт впровадження від 16.04. 2007 р), КРУ “Клінічна лікарня ім. М.О. Семашка” м. Сімферополя (акт впровадження від 25.06. 2007 р), КУ “Міська клінічна лікарня №1” м. Суми (акт впровадження від 25.12. 2007 р), КЗ МКЛ №2 м. Кривого Рогу (акт впровадження від 28.01. 2008 р). Матеріали наукових досліджень включено до лекційного курсу на кафедрах анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів ФПО ДДМА (акт впровадження від 22.03. 2007 р), медицини невідкладних станів та анестезіології ФПО Кримського ДМУ ім.С. І. Георгієвського (акт впровадження від 27.04. 2007 р), швидкої і невідкладної медичної допомоги Харківської МАПО (акт впровадження від 18.01. 2007 р), ортопедії і травматології з курсами анестезіології та інтенсивної терапії, урології, отоларингології, невідкладних станів, офтальмології медичного інституту при Сумському ДУ (акт впровадження від 25.12. 2007 р).

Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійною роботою, в якій автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз літературних джерел стосовно предмету дослідження. Ідея використання нейропротекторної терапії у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу належить здобувачу і науковому керівнику д. мед. н., професору О.М. Клигуненко. У клінічному та інструментальному обстеженнях хворих автор брав безпосередню участь. Лікування хворих здійснювалось спільно із співробітниками ВІТ МКЛ №9 м. Дніпропетровська. Самостійно відпрацьовані програми ІТ з використанням актовегіну, реамберину або їх поєднанням у 100 хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу. Лабораторні показники визначалися на базі лабораторії ВІТ МКЛ №9 м. Дніпропетровська (лікар-лаборант Е. І. Таджиєва) і лабораторії КЗ “ОДЦ” м. Дніпропетровська (зав. лабораторією - Т.Ю. Білозерова). Вивчення показників обміну О2, мозкового метаболізму, центральної гемодинаміки та когнітивних функцій проведено автором самостійно. Аналіз результатів дослідження когнітивних функцій проводився у лабораторії психофізіологічних методів дослідження ДДМА (зав. лабораторією - Г.С. Канюка). Здобувачем особисто написано текст дисертації, виконано обробку отриманих результатів та їх аналіз. Разом з науковим керівником сформульовані висновки, розроблені практичні рекомендації. У спільно надрукованих роботах здобувачу належить значна частка ідей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були повідомлені й обговорені на науково-практичній конференції асоціації анестезіологів України “Досягнення сучасної анестезіології та інтенсивної терапії” (м. Вінниця, 2006 р), Всеросійському з'їзді анестезіологів-реаніматологів “Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации” (Російська Федерація, м. Москва, 2006 р), IV Міжнародному медико-фармацевтичному Конгресі “Ліки та Життя” (м. Київ, 2007 р), симпозіумі (V школа-семінар) “Проблемні питання медицини невідкладних станів” (м. Київ, 2007 р), науково-практичній конференції асоціації анестезіологів України “Проблемні питання анестезіології та інтенсивної терапії на сучасному етапі” (м. Київ, 2007 р), ІІ з'їзді Всеукраїнської Асоціації працівників швидкої, невідкладної медичної допомоги та медицини катастроф (м. Київ, 2008 р), V Національному конгресі анестезіологів України (м. Київ, 2008 р), засіданнях Дніпропетровської обласної асоціації анестезіологів (2004,2006 рр).

Апробація дисертації відбулася на фаховому семінарі кафедр анестезіології та інтенсивної терапії та анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів ФПО Дніпропетровської державної медичної академії (21 квітня 2008 року).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць, з них 6 - у фахових виданнях, затверджених ВАК,4 - у збірниках науково-практичних конференцій,1 стаття написана без співавторів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація написана у традиційному стилі і складається із вступу, огляду літератури, матеріалу і методів дослідження,5 розділів власних спостережень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Матеріал викладено на 144 сторінках друкованого тексту. Роботу ілюстровано 39 таблицями та 43 рисунками, які займають 38 сторінок. Бібліографія включає 297 літературних джерел, з яких 155 робіт кирилицею і 142 роботи з латинською графікою.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Згідно з критеріями включення до дослідження відібрано 114 хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу з розладами свідомості до коми або прекоми. З них рандомізовано 100 хворих, які в залежності від варіанту нейропротекторної терапії були розподілені на 4 групи. Хворі 1 групи (n=25) отримували стандартну ІТ КАК: регідратацію, інсулінотерапію, корекцію мікроциркуляції, кислотно-лужного стану та водно-електролітних порушень. У 2 групі хворих (n=25) на тлі вищезазначеної терапії з метою нейропротекції використовували актовегін (800 мг/доб) протягом 5 діб. Хворі 3 групи (n=25) на тлі стандартної ІТ одержували 1,5% розчин реамберину (400 мл/доб) 5 діб. У 4 групі хворих (n=25) нейропротекція поєднувала застосування актовегіну і реамберину у вищезазначених дозах. При надходженні до стаціонару та на етапах дослідження тяжкість КАК оцінювалась за критеріями Американської діабетичної асоціації (АDA, 2002 р); ступінь неврологічного дефіциту - за шкалою ком Глазго-Пітсбург (ШКГП), тяжкість стану - на основі APACHE II.

Фізикальне обстеження, антропометричні вимірювання, визначення частоти пульсу, дихання, температури тіла, артеріального і центрального венозного тиску виконували згідно з правилами пропедевтики внутрішніх захворювань. Оцінку тяжкості стану за шкалою АРАСНЕ II здійснювали на підставі аналізів крові, сечі, загального білка, сечовини, креатиніну, електролітів, які виконували за уніфікованими методиками.

Дослідження церебрального метаболізму проводили за методикою югулярної оксиметрії, глюкозометрії та лактатметрії. Суть її полягає в порівняльному дослідженні вмісту О2, глюкози та лактату, що надходять до головного мозку та відтікають від нього. Оцінку кисневого бюджету проводили в межах концепції - “Глибока картина крові” за допомогою аналізатора газів крові “Bayer Diagnostics” (Німеччина). Концентрацію глюкози у крові, що притікає до головного мозку та відтікає від нього, вимірювали глюкозооксидазним методом на апараті "Ексан-Г" (Литва). Вміст лактату у крові, що притікає та відтікає від головного мозку, досліджували ензиматичним методом за допомогою стандартного набору реактивів фірми “Lachema” (Чехія) на спектрофотометрі PV 1251C (Білорусь). Для верифікації метаболічного ацидозу, до якого належить кетоацидоз, використовували показник аніонної різниці, який розраховували за формулою (П. Марино, 1998):

Аніонна різниця (ммоль/л) = [Na+] - [Cl-] + [HCO3-],

де [Na+] - концентрація іонів натрію в плазмі (ммоль/л);

[Cl-] - концентрація іонів хлоридів в плазмі (ммоль/л);

[HCO3-] - концентрація іонів бікарбонату в плазмі (ммоль/л).

Рівень загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів низької та високої щільності визначали у сироватці крові ферментативним методом за допомогою стандартних наборів реактивів “Lachema” (Чехія). Оцінку центральної гемодинаміки проводили методом інтегральної реографії тіла (реограф “РГ 4-01”) за М. І. Тищенко. Реєстрували: систолічний та діастолічний артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень (ЧСС), ударний об'єм (УО) з подальшим розрахунком серцевого індексу (СІ), ударного індексу (УІ), загального периферичного судинного опору (ЗПСО).

Точки контролю: надходження до ВІТ, 1,2,3 та 5 доби від початку ІТ.

Для вивчення впливу перенесеного КАК на функціональний стан головного мозку, оцінки віддалених результатів лікування та виявлення ймовірної залежності їх від якості ІТ проводили нейропсихологічне дослідження в 3 етапи (при виході з коми, на 5 та на 27-30 доби від початку ІТ). Ментальний статус оцінювали за такими когнітивними функціями, як увага, пам'ять, мислення.

Стійкість уваги визначали за “Коректурною пробою” з використанням таблиць В.Я. Анфімова, що дозволяє оцінити обсяг і концентрацію уваги. Таблиці були адаптовані нами для даної категорії хворих: було збільшено розмір шрифту й зменшено кількість літер у рядку з 40 до 30, з наступним введенням поправочного коефіцієнту (1,33) при обчисленні коефіцієнту стійкості уваги (КСУ) для отримання результатів, порівняльних з загальноприйнятими.

Короткострокову та довгострокову пам'ять вивчали за методикою “10 слів” у вигляді тексту з 10 не зв'язаних логічно слів, з попереднім п'ятиразовим їх повторенням протягом короткого часу й відстроченим (через 30 хвилин) шостим повторенням, проведеним без попереднього зачитування, з побудовою “кривої запам'ятовування” для визначення динаміки вербальної пам'яті й стомлюваності.

Образне мислення вивчали за методикою “Виключення понять”, що дозволяє оцінити сформованість понятійної сфери пацієнта, здатність до класифікації й аналізу. Суть методики полягала в наступному: пацієнтам пропонувалися 10 рядів слів. У кожному рядку чотири слова були об'єднані загальним родовим поняттям, п'яте слово до нього не належало. У кожному випадку необхідно було вказати в списку зайве слово, а також назвати родове поняття для чотирьох слів, які залишились. При оцінці результатів ураховувалася кількість правильних відповідей, точність підбору родового поняття для чотирьох слів і підставу для виключення п'ятого слова.

Отримані в процесі дослідження результати були оброблені за допомогою ліцензійної програми “Microsoft Excel 2003” (11.8211,8202 SP3. Номер продукту 74017-640-3377906-57915) у середовищі “Windows XP-2002” з використанням IBM-586-MMX. Оцінка вірогідності проводилася за t-критерієм Ст'юдента.

Результати роботи та їх обговорення. Аналіз вихідного стану хворих виявив, що КАК викликають багаторівневі зміни в життєво важливих системах організму, що призводить до порушення основної функції головного мозку - свідомості. Так, при наявності тяжкого ступеня КАК тяжкість стану хворих за шкалою APACHE II оцінювалася в 22,7 ± 3,4 балів, а зміни у неврологічному стані за ШКГП відповідали 19,5 ± 7,2 балам, що підтверджувало наявність прекоми/коми.

Порушення обміну О2 на етапі надходження із легень характеризувалися зниженням парціального тиску кисню у крові, що притікає до головного мозку (РаО2) на 18,8% (р<0,05) від норми, що свідчило про помірне зниження дифузійних властивостей альвеолярно-капілярної мембрани та обумовлювало зниження насичення гемоглобіну киснем крові, що притікає до головного мозку (SаО2) на 13,8% (р<0,05) від норми. Помірна гіпоксемія незначно (на 4,6% від норми, р<0,05) зменшувала вміст кисню у крові, що притікає до головного мозку (СtaО2). Аналіз гемодинамічної складової газообміну виявив, що УО був нижчим від норми на 34,4% (р<0,05), УІ - на 29,6% (р<0,05). Разом з тим, ЧСС перевищувала норму на 57,9% (р<0,05), а ЗПСО - на 52,03% (р<0,05). Це обумовлювало відносно гіпердинамічний тип гемодинаміки (СІ - 4,1 ± 0,3 л/хвЧм2) з вираженою гіпервазотонією, що дозволяло забезпечити DO2 на рівні 671,9 ± 5,9 мл/хвЧм2 або на 8,6% (р<0,05) понад норму. Формування компенсаторного механізму у вигляді десатурації артеріальної крові (парціальний тиск кисню у крові, що відтікає від головного мозку (РjО2) становив 43,7% від норми) сприяло збільшенню понад норму VO2 - до 40,1% (р<0,05), коефіцієнта утилізації кисню (КУО2) - до 29,4% (р<0,05). Проте, цього було недостатньо для забезпечення високих метаболічних потреб тканин. Так, аналіз виявив, що рівень глюкози перевищував норму як у крові, що притікає до головного мозку (на 369,7%, р<0,01), так і у крові, що відтікає від нього (на 418,2%, р<0,01). Це свідчило про відсутність надходження основного енергетичного субстрату - глюкози до клітин головного мозку та про наявність енергодефіциту на клітинному рівні, незважаючи на велику кількість енергетичного субстрату (“голод серед достатку”). Енергодефіцит в організмі та в головному мозку, зокрема, підтверджувався збільшенням лактату у крові, що притікає до мозку (на 175% понад норму, р<0,01) та у крові, що відтікає від нього (на 197,8% понад норму, р<0,01). Метаболічні зсуви гіпоксичного характеру призводили до декомпенсованого метаболічного ацидозу. Так, рНа достовірно знижувалася до 7,0, а рНj - до 6,9. Це супроводжувалося достовірним накопиченням недоокислених продуктів обміну: ВЕ у крові, що притікає до головного мозку та відтікає від нього, знижувався відповідно на 1569% (р<0,01) та на 5675% (р<0,01) від норми. Тобто, в умовах КАК на тлі ЦД 1 типу формувалася “гіпоксія без гіпоксемії” що, у першу чергу, негативно впливало на функціональний стан клітин з високим рівнем метаболізму, зокрема, головного мозку та пояснювало клінічні прояви КАК у вигляді порушень свідомості до прекоми/коми. Водночас, це припускало перспективність використання нейрометаболічних препаратів на тлі КАК.

Порівняльний аналіз особливостей змін у кисневому бюджеті, церебральному метаболізмі та механізмах їх забезпечення у хворих з різними варіантами нейропротекторної ІТ виявив наступне.

Швидкість відновлення основної функції головного мозку - свідомості залежала від варіанту нейропротекторної терапії. Так, у групах хворих, що отримували реамберин та сполучення його з актовегіном, на 1 добу лікування оцінка свідомості перевищувала вихідний рівень, відповідно, на 45,1% - 55,03% (р>0,05), рівень стандартної терапії - на 25,7% - 29,7% (р<0,05). У групі хворих, що отримували актовегін, темп відновлення був меншим і складав 42,6% (р>0,05) від вихідного рівня або всього на 14,4% (р>0,05) перевищував рівень стандартної терапії. Це свідчило про синергічну дію сполучення актовегіну з реамберином та відповідало поновленню свідомості до сопору. На 2 добу спостереження позитивна динаміка зберігалася. На цьому етапі хворі 4 групи практично відновлювали свідомість до норми, тоді як у хворих інших груп темп відновлення свідомості був меншим. Так, на даному етапі дослідження рівень свідомості у хворих 3 групи відповідав оглушенню або був меншим від норми на 14% (р<0,05), а у хворих 1 та 2 груп знаходився на рівні сопору без вірогідної різниці між групами. На 3 добу спостереження у хворих 4 групи ми відзначали ясну свідомість, тоді як у хворих, що отримували реамберин, рівень свідомості відповідав оглушенню, а у хворих 1 та 2 груп - знаходився на рівні сопору. І тільки на 5 добу лікування ми відзначали повне відновлення свідомості незалежно від варіанту ІТ. Таким чином, відновлення свідомості було прискорено на 8,7± 4,3 годин (р<0,05) у групі з актовегіном, на 10,8 ± 4,6 годин (р<0,05) у групі з реамберином та на 19,2 ± 3,8 годин (р<0,05) у групі хворих, що отримували комбінацію актовегіну і реамберину, проти хворих із стандартною ІТ.

Аналіз надходження О2 із легень виявив, що, незалежно від варіанту ІТ, на 1 добу лікування РО2 у крові, що притікає до головного мозку, був нижчим від норми на 13,7% (р<0,05) та вірогідно не відрізнявся від вихідного рівня, тоді як ступінь десатурації її залежав від варіанту ІТ. Так, у 3 та 4 групах РО2 у крові, що відтікає від головного мозку, був нижчим від норми, відповідно, на 25,1% (р<0,05) та 22,9% (р<0,05) і перевищував рівень 1 групи на 20,6% (р>0,05) та на 24,1% (р<0,05), відповідно. І тільки у хворих 1 групи РjО2 становив 62,2% (р<0,05) від норми, що свідчило про наявність в них найбільших метаболічних зсувів. На 2 добу лікування у перших трьох групах дослідження рівень РаО2 не мав тенденції до зростання відносно попереднього етапу спостереження і тільки у хворих 4 групи, які отримували сполучення актовегіну з реамберином, виникала тенденція до нормалізації показника, оскільки значення його до 11,5% (р<0,05) перевищувало попередні групи. Це було на 7,2% (р<0,05) меншим від норми. Саме у хворих цієї групи ми відзначали нормалізацію показника вже на 3 добу лікування, тоді як у хворих 2 та 3 груп РаО2 не досягав норми, відповідно, на 7,5% (р<0,05) та на 9,3% (р<0,05), вірогідно не відрізняючись між групами, а у хворих, що отримували стандартну терапію, дефіцит РаО2 був найбільшим і становив 14,1% (р<0,05) від норми. Дана тенденція зберігалася і на 5 добу спостереження.

Аналіз РО2 у крові, що відтікає від головного мозку, на 2 добу виявив залежність рівня його від варіанту нейрометаболічної терапії. Так, у хворих 1 і 2 груп значення РjО2 становили, відповідно, 74,4% (р<0,05) та 77,9% (р<0,05) від норми, тоді як у хворих, що отримували реамберин або його сполучення з актовегіном, вони вірогідно не відрізнялися від неї, залишаючись у зоні норми у подальшому. Це дозволяло дійти висновку про нормалізацію дифузійних властивостей альвеоло-капілярної мембрани з 3 доби лікування, що обумовлювало зменшення потреби у десатурації венозної крові. Про стійку тенденцію до нормалізації обміну О2 свідчила динаміка відновлення SО2 у крові, що притікає до головного мозку та відтікає від нього.

Викладене вище підтверджувалося динамікою CtО2 у крові, що притікає до головного мозку, та різницею концентрацій загального кисню в крові, що притікає до головного мозку та відтікає від нього (Ct(a-j) О2). Так, на 1 добу спостереження нами не виявлено вірогідних відмінностей у CtаО2 між групами хворих. Рівень дефіциту останнього коливався від 12,1% у хворих 1 групи до 8,7% - у хворих 3 групи. При загальній тенденції до підвищення CtаО2 у жодній із груп спостереження не досягав референтної норми до 5 доби лікування. Водночас, ми відзначали вірогідні відмінності у рівні вмісту кисню у крові, що відтікає від головного мозку (CtjО2), які були пов'язані з особливостями нейропротекторної терапії. Тільки у хворих 4 групи дефіцит CtjО2 був найменшим вже з 2 доби спостереження. У хворих 1 та 2 груп на 1 добу спостереження Ct(a-j) О2 не відрізнялася вірогідно від вихідної, перевищуючи норму, відповідно, до 29,7% (р<0,05) - 28,9% (р<0,05). І якщо Ct(a-j) О2 у хворих, які отримували актовегін, приходила до норми вже з 3 доби спостереження, то у хворих 1 групи, які отримували стандартну ІТ, значення її перевищувало норму до 13,5% (р<0,05) навіть на 5 добу дослідження. У групі хворих, які отримували реамберин, показник перевищував норму на 14,5% (р<0,05) на 1 добу спостереження, на 36,2% (р<0,05) - на 2 добу, на 28,3% (р<0,05) - на 3 добу, достовірно не відрізняючись від неї з 5 доби. Тільки у 4 групі хворих, які отримували сполучення актовегіну з реамберином, Ct(a-j) О2 вірогідно не відрізнялася від норми вже з 1 доби спостереження, що підтверджувало позитивний синергічний вплив нейрометаболічних препаратів на кисневий бюджет головного мозку.

Аналіз особливостей обміну О2 на етапі його транспортування виявив негативну динаміку в DО2 на 1 добу спостереження у хворих 1 та 2 груп. У хворих, що отримували стандартну ІТ, DО2 зменшувалася на 18,1% (р<0,05) від вихідної, що було на 9,6% (р<0,05) меншим від норми. На інших етапах дослідження DО2 при стандартній ІТ не досягала значень референтної норми до 5 доби лікування. У хворих 2 групи, які отримували актовегін, динаміка змін у DО2 на 1 та 2 доби лікування була аналогічною, тобто рівень DО2 не досягав норми, відповідно, на 13,7% (р<0,05) та 15,4% (р<0,05). Але, починаючи з 3 доби і до кінця спостереження, DО2 вірогідно не відрізнялася від норми. У хворих 3 та 4 груп динаміка змін DО2 мала протилежний характер. Так, у хворих цих груп ми не відзначали зменшення доставки нижче від норми на жодному з етапів дослідження. І якщо приріст DО2 на тлі сполученого використання актовегіну і реамберину перевищував значення його у хворих 3 групи на 1 та 2 доби спостереження, то з 3 доби приріст DО2 був достовірно більшим у хворих, які отримували один реамберин. Це свідчило про незначний вплив актовегіну на DО2, підтверджувало збільшення DО2 на тлі реамберину, ймовірно, за рахунок його гемодинамічних ефектів, та доводило наявність синергічної дії препаратів при їх поєднаному використанні.

Аналіз гемодинамічної складової DО2 у досліджуваних групах виявив, що на 1 добу лікування УІ у хворих перших двох груп був меншим від норми, відповідно, на 33,6% (р<0,05) та на 32,8% (р<0,05), та вірогідно не відрізнявся від вихідного рівня. У хворих, що отримували реамберин або сполучення його з актовегіном, виникала тенденція до збільшення УІ, відповідно, на 13,3% та 25,6% (р>0,05) проти вихідного рівня. На 2 добу спостереження величина УІ залежала від варіанту ІТ. Так, ми відзначали зростання УІ на 13,3% (р>0,05) від вихідного рівня у хворих 1 групи та на 24,1% (р>0,05) і на 37,2% (р<0,05) від вихідних значень або на 9,5% (р>0,05) та на 9,1% (р>0,05) проти попереднього етапу у хворих 3 та 4 груп. На цьому етапі дослідження значення УІ вірогідно не відрізнялися від вихідного рівня у хворих при ІТ з актовегіном. На 3 та 5 доби спостереження УІ відповідав референтній нормі або дещо перевищував її у хворих 3 та 4 груп. УІ становив, відповідно, 77,8% (р<0,05) - 84,5% (р<0,05) від норми у хворих 1 групи та 80,3 (р>0,05) - 90,6%(р>0,05) у хворих 2 групи.

При цьому аналіз показав, що на 1 добу спостереження ЗПСО перевищував норму від 22,3% (р<0,05) до 31,9% (р<0,05) у всіх досліджуваних групах без вірогідних відмінностей між ними. На 2 добу спостереження у хворих 1 та 2 груп не відзначалося тенденції до зниження ЗПСО, тоді як у хворих 3 та 4 груп ЗПСО знижувався та наближався до значень норми. У подальшому, на 3 та 5 доби лікування, ми відзначали залежність ЗПСО від варіанту ІТ. Так, у хворих, що отримували стандартну ІТ, ЗПСО перевищував норму, відповідно, на 21,2% (р<0,05) та на 26,8% (р<0,05). У хворих 2 групи він становив 19,4% (р<0,05) понад норму на 3 добу, перевищуючи її на 11,6% (р<0,05) на 5 добу. У хворих 3 та 4 груп, які отримували реамберин або його сполучення з актовегіном, ЗПСО вірогідно не відрізнявся від норми. У поєднанні з динамікою змін УІ на етапах дослідження та динамікою СІ це пояснювало формування гемодинамічних профілів під час лікування. Зокрема, у хворих 1 та 2 груп ми відзначали наявність відносно гіподинамічного типу на 1 добу спостереження з переходом його у відносно нормодинамічний на подальших етапах дослідження, що доводило відсутність гемодинамічних ефектів у актовегіну. Водночас, у хворих 3 групи, які отримували реамберин, відносно гіпердинамічний тип формувався вже з 1 доби та утримувався до кінця спостереження при відсутності супутньої гіпервазотонії з 2 доби дослідження. Це свідчило про наявність у реамберину гемодинамічної дії. Разом з тим, поєднання реамберину з актовегіном не призводило до синергічного впливу препаратів на гемодинамічний профіль. Це доводило, що застосування реамберину у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу сприяє поліпшенню DО2 завдяки прискореному переходу з відносно гіподинамічного на помірно гіпердинамічний тип гемодинаміки, а поєднання реамберину з актовегіном може сприяти зменшенню енергодефіциту за рахунок поліпшення доставки глюкози до клітин інсулінонезалежними механізмами. І дійсно, аналіз особливостей обміну О2 на етапі споживання його тканинами у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу виявив неоднозначні зміни по групах. Підвищене при надходженні до 40,1% (р<0,05) понад норму споживання О2 у хворих 1 та 2 груп знижувалося, відповідно, на 11,0% (р<0,05) та 13,7% (р<0,05) на 1 добу спостереження. Це перевищувало норму, відповідно, на 30,5% (р<0,05) та на 22,6% (р<0,05). На цьому етапі рівень VО2 у хворих 3 та 4 груп вірогідно не відрізнявся від вихідного. На 2 добу спостереження у хворих 1 групи, які отримували стандартну ІТ, рівень VО2 незначно зростав (на 7,5%, р>0,05, від попереднього) та вірогідно не відрізнявся від вихідного. З 3 до 5 доби у хворих цієї групи ми відзначали вірогідну тенденцію до нормалізації VО2. Однак і на 5 добу дослідження значення його на 11,1% (р<0,05) перевищувало норму. У хворих 2 групи, які одержували ІТ з актовегіном, динаміка змін VО2 різко відрізнялася від усіх груп. Це відображалося у швидкій та найбільш ефективній нормалізації VО2, значення якого вірогідно не відрізнялося від норми на 5 добу спостереження. Ці зміни ми пояснювали включенням інсулінонезалежних механізмів транспорту глюкози до клітин головного мозку та зменшенням під впливом цього енергетичних розладів в них. Тільки у хворих 3 групи, які отримували ІТ з реамберином, ми відзначали прогресуюче збільшення VО2: на 58,7% (р<0,05) від норми та на 16,7% (р<0,05) від вихідного рівня на 2 добу спостереження та на 61,8% (р<0,05) від норми і на 18,9% (р<0,05) від вихідного рівня на 3 добу. Тенденція до нормалізації VО2 у хворих цієї групи виникала тільки на 5 добу дослідження, коли рівень його перевищував норму всього на 28,9% (р<0,05), що було на 20,3% (р<0,05) менше від попереднього етапу. У хворих 4 групи, які отримували сполучення актовегіну і реамберину, VО2 на 1 добу дослідження вірогідно не відрізнялося від вихідного рівня. Чітка тенденція до нормалізації VО2 виникала з 2 доби спостереження, проте рівень його і на 5 добу перевищував норму на 28,4% (р<0,05) та не мав вірогідних відмінностей від рівня попередньої групи. Це дозволяло дійти до висновку, що додаткове введення до клітин енергетичних субстратів циклу Кребса потребує підвищеної кількості О2 для їх засвоєння, що не є цілком доцільним при наявності вихідного енергодефіциту, обумовленого метаболічними змінами у клітинах внаслідок ЦД, ускладненого КАК. І тільки сполучене вживання актовегіну, який забезпечує підвищений транспорт глюкози до клітин інсулінонезалежними механізмами, та реамберину як енергетичного субстрату дозволяє найбільшою мірою нормалізувати порушений ЦД енергообмін. Це підтверджувалося динамікою змін КУО2 та рівня лактату у досліджуваних групах.

На 1 добу спостереження початково високий рівень лактату у крові, що притікає до головного мозку, зменшувався незалежно від особливостей ІТ. На 2 добу дослідження відзначалися значні розбіжності по групах, що ми пов'язували із застосуванням того чи іншого нейрометаболічного препарату. У хворих, що отримували стандартну ІТ, при зниженні на 24,2% (р<0,05) від вихідного, рівень лактату у крові, що притікає до головного мозку, перевищував норму на 159,2% (р<0,01). У хворих, що отримували актовегін, зменшення його рівня було більшим, проте значення показника перевищувало норму на 121,1% (р<0,01). Це вірогідно не різнилося від хворих 3 групи. І тільки у хворих, що отримували у складі ІТ сполучення актовегіну і реамберину, тенденція до зменшення лактату була найбільшою, оскільки рівень його перевищував норму всього на 80,3% (р<0,01). При неоднозначному темпі тенденція до зменшення рівня лактату у крові, що притікає до головного мозку, зберігалася і на 3 добу спостереження. На 5 добу дослідження рівень лактату у крові, що притікає до головного мозку, перевищував норму у 1 групі - на 73,7% (р<0,05), у 2 групі - на 67,1% (р<0,05), у 3 групі - на 63,2% (р<0,05) та у 4 групі - на 43,4% (р<0,05). Це вказувало на достовірну тенденцію до нормалізації енергообміну у клітинах головного мозку під впливом сполученого використання актовегіну і реамберину та підтверджувалося динамікою рівня лактату у крові, що відтікає від головного мозку, і особливостями метаболізму глюкози у головному мозку. На тлі інсулінотерапії у всіх обстежених хворих відбувалося зниження глікемії до цільового рівня на 5 добу спостереження.

Різна динаміка газообмінних, гемодинамічних і метаболічних показників супроводжувалася значними відмінностями у відновленні когнітивних функцій у хворих на ЦД 1 типу, ускладнений КАК.

Встановлено зниження показника мислення у всіх хворих при виході з КАК на 3 добу спостереження. Так, у хворих 1 та 2 груп значення його становили 31,5% (р<0,05) - 32,6% (р<0,05) від норми для здорових добровольців або 42,6% (р<0,05) - 44,1% (р<0,05) для хворих на ЦД 1 типу в стадії компенсації. У хворих 3 та 4 груп показник мислення перевищував значення попередніх груп невірогідно. На 5 добу спостереження аналіз виявив вірогідні відмінності у величинах показника мислення між групами, що ми пов'язували з особливостями варіанту ІТ. При відсутності вірогідної різниці у показнику мислення між хворими, які отримували стандартну ІТ та терапію з актовегіном, дефіцит його був найбільшим у хворих 1 групи (63,0%, р<0,05, від норми та 50,0%, р<0,05, від хворих на ЦД в стадії компенсації), тоді як у хворих 2 групи ми відзначали тенденцію до його збільшення. Водночас, у хворих 3 групи, які отримували реамберин, показник мислення зростав до норми для пацієнтів з ЦД в стадії компенсації та був на 29,3% (р<0,05) меншим від норми для здорових осіб. На тлі поєднаного застосування реамберину з актовегіном значення показника на 15,4% (р<0,05) перевищували норму для хворих на ЦД 1 типу або були всього на 14,7% (р<0,05) меншими від норми для здорових добровольців. На 28 добу спостереження виявлена нами тенденція зберігалася. При стандартній ІТ показник мислення на 10,3% (р>0,05) не досягав значень норми для хворих на ЦД в стадії компенсації та був на 33,7% (р<0,05) меншим, ніж у здорових осіб. Загалом, при використанні препаратів нейрометаболічної дії показник мислення вірогідно перевищував норму для хворих на ЦД в стадії компенсації у всіх досліджуваних групах, відповідно: на 13,2% (р<0,05) у хворих 2 групи, на 20,5% (р<0,05) - у хворих 3 групи, на 26,6% (р<0,05) - у хворих 4 групи. Це становило, відповідно, 83,7% (р<0,05), 89,1% (р<0,05), 93,6% (р>0,05) від норми для здорових осіб та доводило органопротективну дію нейрометаболічних препаратів.

Прискорений вихід із КАК з розладами свідомості до прекоми/коми міг сприяти швидкому та якісному відновленню показників працездатності. І дійсно, якщо на 3 добу лікування ми відзначали дефіцит КСУ від 26,4% (р<0,05) до 37,7% (р<0,05) проти здорових осіб без вірогідних відмінностей між групами, то на 5 добу дослідження значення показника вірогідно залежали від варіанту ІТ КАК. У хворих 1 групи, що отримували стандартну ІТ, КСУ становив 50,6% (р<0,05) від значень його для хворих на ЦД або 31,4% (р<0,05) від норми для здорових та не досягав значень попереднього етапу у хворих 3 та 4 груп. У хворих 2 групи, що отримували актовегін, значення КСУ були вірогідно більшими та становили 71,7% (р<0,05) від норми для хворих на ЦД в стадії компенсації або 44,4% (р<0,05) від норми для здорових добровольців. У хворих 3 та 4 груп, які отримували ІТ з реамберином або його сполучення з актовегіном, значення КСУ відповідали нормі для хворих на ЦД в стадії компенсації та становили 60,8% - 66,2% (р<0,05) від норми для здорових добровольців. Тенденція до збільшення КСУ зберігалася і на 28 добу спостереження. Так, у хворих 1 групи КСУ на 19,9% (р<0,05) не досягав норми для хворих на ЦД в стадії компенсації, що було на 50,3% (р<0,05) нижчим від референтної норми. У хворих 2 групи значення КСУ на 6,3% (р>0,05) перевищували норму для хворих на ЦД в стадії компенсації, що було на 34,1% (р<0,05) меншим, ніж у здорових добровольців. І тільки у хворих 3 та 4 груп, які отримували при лікуванні КАК реамберин або його сполучення з актовегіном, КСУ, відповідно, на 32,2% (р<0,05) та 33,2% (р<0,05) перевищував норму для хворих на ЦД 1 типу в стадії компенсації та вірогідно не відрізнявся від норми для здорових осіб.

Аналіз показників короткострокової та довгострокової пам'яті виявив, що на 3 добу спостереження показники як короткострокової, так і довгострокової пам'яті у всіх групах були значно меншими в порівнянні з нормою та з пацієнтами з ЦД 1 типу в стадії компенсації. Проте у групах хворих, яким в ІТ були включені реамберин або комбінація його з актовегіном, зміни вербальної пам'яті проявлялися збільшенням обсягу відтвореної пацієнтом інформації після 3 і 4 повторень, збереженням досягнутого рівня після 5 повторення та через 30 хвилин. Це свідчило про зростання як емоційної активності, так і процесів активної уваги при збереженні процесів гальмування. У групі хворих зі стандартною ІТ була виявлена виражена стомлюваність у вигляді зниження обсягу відтвореної інформації після 3 повторення з подальшим виснаженням процесів запам'ятовування. Аналіз вербальної пам'яті в групах пацієнтів, які отримували один нейрометаболічний препарат або їх сполучення, виявив тривалу початкову стабілізацію обсягу засвоєної інформації з наступним виснаженням процесів запам'ятовування, що проявлялося відсутністю збільшення обсягу відтвореної інформації при подальших повтореннях. Тобто, повного відновлення функції запам'ятовування не спостерігалося в жодній із досліджуваних груп.

5 доба лікування характеризувалася обмеженням впливу гальмівних процесів на механізми запам'ятовування при збереженні нижчого, ніж на попередньому етапі рівня активності уваги в групах хворих, які отримували в ІТ реамберин або комбінацію його з актовегіном. Динаміка обсягу запам'ятовуваної інформації проявлялася збільшенням кількості правильних відповідей після другого повторення на 21,9% (р<0,05), на 32,8% (р<0,05) - після третього у 3 групі хворих, на 18,6% (р<0,05) - після другого повторення, на 27,2% (р<0,05) - після третього, на 14,7% (р<0,05) - після четвертого у 4 групі. На цьому етапі порівняний аналіз показників вербальної пам'яті виявив, що застосування будь-якого енергокоректору або їх комбінації обумовлювало збільшення показників вербальної пам'яті проти хворих, які отримували стандартну ІТ. У них виявлявся низький обсяг інформації, що запам'ятовувалася після повторень, з подальшим зниженням обсягу довгострокової пам'яті. Це свідчило про швидке виснаження процесів активної уваги, виражену стомлюваність і розбалансованість процесів формування довгострокової пам'яті. У 2 групі хворих динаміка показників вербальної пам'яті на 5 добу дослідження характеризувалася превалюванням процесів гальмування над процесами активної уваги.

Через 28 діб після КАК з порушенням свідомості до прекоми/коми в групах хворих, які одержували стандартну ІТ або актовегін, наступала стабілізація показників вербальної пам'яті на рівні вірогідно нижчому, ніж у здорових осіб. Проте порівняльна оцінка показала, що у 2 групі хворих при п'ятому повторенні та через 30 хвилин після повторення показник вербальної пам'яті перевищував на 7,2% (р<0,05) та на 12,3% (р<0,05), відповідно, значення його у пацієнтів з ЦД в стадії компенсації. На цьому етапі дослідження у хворих, які отримували в ІТ реамберин або комбінацію його з актовегіном, показники вербальної пам'яті вірогідно не відрізнялися від здорових осіб і перевищували такі у пацієнтів з ЦД 1 типу в стадії компенсації, починаючи вже після третього повторення.

Висновки

У дисертації на підставі результатів комплексного нейропсихологічного, клінічного, електрофізіологічного та біохімічного обстеження хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу надано клінічне узагальнення і вирішення наукового завдання - оптимізації ІТ КАК з порушенням свідомості до прекоми/коми нейрометаболічними препаратами. На підставі отриманих даних розроблена технологія вірогідного збереження порушених когнітивних функцій.

1. КАК на тлі ЦД 1 типу порушують обмін О2 на всіх етапах: при надходженні із легень (РаО2 на 18,8%, р<0,05, менше від норми), доставці до клітин (DO2 на 8,6%, р<0,05, нижче від норми), утилізації клітинами (VO2 на 40,1%, р<0,05, КУО2 - на 29,4%, р<0,05, перевищують норму). Дефіцит доставки О2 підтримується відносно гіпердинамічним типом гемодинаміки (СІ - 4,1 ± 0,3 л/хвЧм2) з вираженою гіпервазотонією (ЗПСО на 52,03%, р<0,05, більше від норми). Відсутність утилізації глюкози клітинами головного мозку (рівень глюкози у крові, що притікає до головного мозку - 18,56 ± 3,8 ммоль/л та відтікає від нього - 19,91 ± 3,7 ммоль/л) та дисрегуляція енергетичного обміну у них підтверджується збільшенням лактату як у крові, що притікає до мозку (до 175% понад норму, р<0,01), так і у крові, що відтікає від нього (до 197,8% понад норму, р<0,01), декомпенсованим метаболічним ацидозом (рНа - 7,0, рНj - 6,9). ВЕ у крові, що притікає до головного мозку та відтікає від нього, знижується, відповідно, на 1569% (р<0,01) та на 5675% (р<0,01) від норми. Це порушує основну функцію клітин головного мозку - свідомість до прекоми/коми (ШКГП - 19,5 ± 7,2 балів). Наявність у хворих на ЦД 1 типу КАК в катамнезі обумовлює загальне зниження когнітивних функцій: показників мислення - на 26,1% (р<0,05), уваги - на 37,9% (р<0,05), пам'яті - на 25,9% (р<0,05).

2. Стандартна ІТ не усуває дефіциту РаО2 (на 14,1%, р<0,05, менше від норми) до 5 доби спостереження. Це супроводжується підвищеною десатурацією венозної крові (Ct(a-j) О2 становить на 113,5%, р<0,05 понад норму) та зменшенням CtО2 як у крові, що притікає до головного мозку (на 9,8%, р<0,05, від норми), так і крові, що відтікає від нього (на 18,8%, р<0,05, від норми). DО2 не досягає норми до кінця спостереження на тлі уповільненого переходу гемодинамічного профілю від відносно гіподинамічного на 1 добу до відносно нормодинамічного на 5 добу лікування. Розлади споживання О2 утримуються до 5 доби дослідження (КУО2 на 26,2%, р<0,05, перевищує норму), що свідчить про наявність енергодефіциту та підтверджується гіперлактатемією у крові, що притікає до головного мозку (на 73,7%, р<0,05, понад норму) та відтікає від нього (на 64,5%, р<0,05, понад норму). Це уповільнює відновлення когнітивних функцій. На 5 добу лікування показник мислення становить 36,9% (р<0,05) від норми для здорових та 50% (р<0,05) - від норми для хворих на ЦД 1 типу, КСУ - 31,3% (р<0,05) від норми для здорових або 50,6% (р<0,05) від норми для хворих на ЦД, показник пам'яті - 69,8% (р<0,05) від норми для здорових або 94,3% (р>0,05) від норми для хворих на ЦД. На 28 добу дослідження показник мислення становить 66,3% (р<0,05), уваги - 49,7% (р<0,05), пам'яті - 76,6% (р<0,05) від норми для здорових осіб або, відповідно, 89,7% (р>0,05), 80,1% (р<0,05) від норми для хворих на ЦД 1 типу в стадії компенсації.

3. Включення до ІТ актовегіну сприяє прискореній нормалізації вихідних порушень обміну О2 з 3 доби спостереження, коли РаО2 та РjО2 вірогідно не відрізняються від норми. Разом з тим, залишається дефіцит CtО2 у крові, що притікає та відтікає від головного мозку, невірогідне збільшення десатурації венозної крові. До 3 доби зберігається відносно гіподинамічний тип гемодинаміки з наступним переходом до відносно нормодинамічного (СІ - 3,9 ± 0,2 л/хвЧм2) з помірною гіпервазотонією (ЗПСО - 1681,5 ± 54,8 дин/смЧс5), що забезпечує нормалізацію DO2 та VO2, значення яких вірогідно не відрізняються від норми. Про поліпшення під впливом актовегіну надходження та відновлення споживання глюкози клітинами головного мозку свідчать рівні глюкози у крові, що притікає до головного мозку (8,14 ± 0,36 ммоль/л) та відтікає від нього (8,02 ± 0,53 ммоль/л), та лактату у крові, що притікає (49,2%, р<0,05, від вихідного рівня) та відтікає від головного мозку (51,4%, р<0,05, від вихідного рівня). Це підвищує ступінь відновлення когнітивних функцій на 5 добу спостереження, коли показник мислення складає 45,6% (р<0,05) від норми для здорових осіб або 61,8% (р<0,05) від норми для хворих на ЦД, КСУ - 44,4% (р<0,05) від норми для здорових та 71,7% (р<0,05) від норми для хворих на ЦД, показник пам'яті - 80,0% (р<0,05) від норми для здорових або на 8,1% (р<0,05) перевищує норму для хворих на ЦД в стадії компенсації.

4. Застосування реамберину в ІТ у хворих з КАК на тлі ЦД 1 типу вірогідно не змінює темп відновлення надходження О2 із легенів та нормалізації CtО2 у порівнянні з актовегіном. На 2 добу лікування десатурація венозної крові вірогідно не відрізняється від рівня стандартної ІТ, на 3 добу вірогідно (на 23,6%, р<0,05) перевищує рівень її у хворих, що отримують актовегін. Під впливом реамберину з 1 доби і до кінця строку спостереження формується відносно гіпердинамичний тип гемодинаміки на тлі прогресуючої нормалізації ЗПСО з 2 доби спостереження. Це збільшує DO2 проти попередніх груп на 22,3% - 28,1% (р<0,05) на 1 добу дослідження, на 11,5% -28,9% (р<0,05) - на 2 добу, на 29,3% - 21,8% (р<0,05) - на 3 добу та підтримує VO2 на високому рівні (на 38,4%, р<0,05, понад норму на 1 добу, на 58,7%, р<0,05 - на 2 добу, на 61,8%, р<0,05 - на 3 добу, на 28,9%, р<0,05 - на 5 добу). Незважаючи на те, що введення реамберину не має переваг щодо відновлення споживання глюкози клітинами головного мозку, вірогідне збільшення під його впливом DO2 та VO2 забезпечує високу якість відновлення когнітивних функцій на 5 добу спостереження, коли показник мислення становить 70,7% (р<0,05) від норми для здорових осіб або 95,6% (р>0,05) від норми для хворих на ЦД, КСУ - 60,8% (р<0,05) від норми для здорових або 98,1% (р>0,05) від норми для хворих на ЦД, показник пам'яті - 86% (р<0,05) від норми для хворих або на 16,3% (р<0,05) перевищує норму для хворих на ЦД.