1. Аналіз асортименту статинів на фармацевтичному ринку України за 2012-2015 рр.

2. Аналіз доступності статинів для населення на фармацевтичному ринку України за 2013-2015 рр.

3. Дослідження обсягів споживання статинів в Україні за методом АТС/DDD протягом 2013-2015 рр.

4. АВС та частотний аналіз споживання статинів за результатами продажів у 2-х приватних аптеках м. Харкова.

5. Аналіз результатів фармакоепідеміологічних досліджень ефективності застосування розувастатину та аторвастину у хворих на ІХС.

Отримані результати досліджень висвітлені в 1 статті та у 3-х тезах:

1. Ткачова О.В. Статини: дослідження асортименту та соціально-економічної доступності для українських пацієнтів / О.В. Ткачова, Л.П. Богатирчук // Сучасні напрямки удосконалення фармацевтичного забезпечення населення на регіональному рівні: мат. науково-практичної регіональної конференції, м. Івано-Франківськ - м. Яремче, 10-13 травня 2016 року. - С.35-43.

2. Богатирчук Л.П. Огляд асортименту лікарських засобів статинів на фармацевтичному ринку України / Л.П. Богатирчук, О.В. Ткачова // Фармакоекономіка в Україні: стан та перспективи розвитку: матеріали VІІI наук. - практ. конф., м. Харків, 26-27 листопада 2015 р. / редкол.: В.П. Черних та ін. - Х.: Вид-во НФаУ, 2015. - С.97.

3. Богатырчук Л.П. Гепатотропные средства: исследование ассортимента и социально-экономической доступности в Украине / Л.П. Богатирчук, О.В. Яковченко // Вестник ЮКГФА: тезисы Третьей междунар. научн. конф. молодых ученых и студентов "Перспективы развития биологии, медицины и фармации", 9-10 декабря 2015, г. Шымкент. - 2015 - № 4 (73), Том 5. - С.111-113.

4. Bogatyrchuk L. P. Research assortment of statins in the pharmaceutical market of Ukraine / L. P. Bogatyrchuk, O. V. Tkachova // Topical issues of new drugs development: abstracts of XXIII International scientific and practical conference of young scientists and students (April 21 2016). In 2 vol. Vol.2. - NUPH, 2016. - P.163.

Розділ 1. Застосування статинів для лікування хворих на ішемічну хворобу серця

1.1 Дисліпідемія як фактор ризику атеросклерозу та ішемічної хвороби серця

За даними ВООЗ основною причиною виникнення захворювань системи кровообігу та високого рівня смертності від них, є переважно нездоровий спосіб життя (куріння, зловживання алкоголем, стрес, відсутність фізичного навантаження і харчування з підвищеним рівнем холестерину) [6]. Подолання поганих звичок, зниження рівня стресу, відповідна дієта й фізичні вправи сприяють зниженню ризику розвитку ССЗ.

У переважній більшості випадків основою патогенезу ССЗ є атеросклероз і атеротромбоз кровоносних судин, зумовлюючи в 67,5 % розвиток ішемічної хвороби серця (ІХС), а в 21,8 % - цереброваскулярних захворювань.

Несприятлива демографічна ситуація у світі продовжує погіршуватися. За даними ВООЗ щороку від ССЗ вмирає 17 млн. чоловік, що складає 1/3 всіх смертей населення Землі. За останні 30 років поширеність захворювань системи кровообігу зросла в 3,5 рази, а рівень смертності від них - на 46 % [1]. ІХС, як причина смерті, займає провідне місце, складаючи 67 % в структурі смертності від захворювань системи кровообігу всього населення і 54 % в структурі смертності населення працездатного віку [9].

Природа виникнення ССЗ мультифакторна [12]. Ряд факторів ризику, що пов'язані зі стилем життя, такі як паління, недостатня фізична активність, нераціональне харчування, ожиріння, поряд з іншими, що нерідко є наслідком попередніх - артеріальною гіпертензією (АГ), цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу та дисліпідемією, можуть бути модифіковані [10]. Поряд з цим існують фактори ризику, такі як вік, чоловіча стать та спадковість, які не модифікуються.

На теперішній час встановлено прямий кореляційний зв'язок між захворюваністю і смертністю від ІХС, з одного боку, і рівнем холестерину в крові, з іншого, а гіперхолестеринемія, поряд з палінням, ожирінням, АГ, ЦД і віком визначена головним предиктором розвитку атеросклерозу і його ускладнень [8, 15, 16, 17]. За даними НДЦ "Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска" в українській популяції підвищення рівня загального холестерину в працездатному віці відзначається в середньому у 50 % випадків [3].

Кількість хворих з різноманітними проявами атеросклерозу залишається значною, що багато в чому залежить від старіння населення і широким розповсюдженням факторів ризику, найважливішим з яких є гіперліпідемія. Для нормалізації ліпідного профілю і зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень поряд з дотриманням гіполіпідемічної дієти у багатьох випадках потрібен тривалий прийом гіполіпідемічних препаратів [4, 20].

Опубліковані у 2011 р. Європейські рекомендації з ведення пацієнтів з дисліпідемією (Reiner Z. еt al., 2011) внесли принципово нові поняття в лікування цієї патології. Для хворих високого і дуже високого ризику рекомендовано вибрати зразу найбільш агресивну тактику гіполіпідемічної терапії. Орієнтиром слугує рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ). Цим пацієнтам слід досягнути цього рівня не вище 1,8 ммоль/л. Якщо це не вдається реалізувати, то слід досягти зниження вихідного рівня ХС ЛПНЩ на ? 50% [5, 33]. Статистично вірогідне зниження смертності від хвороб системи кровообігу серед населення більшості економічно розвинутих країн дослідники пов'язують саме зі зниженням кількості та рівня основних факторів ризику: куріння, загального холестерину (ХС) й АТ, а також із широким впровадженням в медичну практику сучасних методів діагностики і лікування [27, 36-38].

Позитивний приклад ряду країн світу беззаперечно доводить - профілактика ССЗ є і базисом, і найнеобхіднішою складовою для продовження тривалості життя та зменшення показників смертності населення, що в кінцевому результаті є основним показником життєздатності країни. Так, у 1970 році смертність в Україні, в тому числі від ІХС, була нижче, ніж у Фінляндії [13]. У 1972 р. з метою покращення стану здоров'я населення у Фінляндії розпочався проект "Північна Карелія", спрямований на виявлення і корекцію основних факторів ризику розвитку ССЗ. За 20 років реалізації програми завдяки зменшенню тютюнокуріння на 15%, рівня холестерину крові - на 13%, показників артеріального тиску - на 9% смертність в цій країні від ССЗ серед чоловіків середнього віку знизилася на 68%, загальна смертність - на 49%; до 2007 р. показник стандартизованої смертності зменшився більше ніж вдвічі. Так само показовими є значні зміни на краще в Європейських країнах бувшого соціалістичного блоку, де після 1989 р. внаслідок значних змін у харчових звичках населення (зменшення споживання м'яса, вершкового масла і збільшення - рослинних олій, риби та овочів) спостерігається достовірне зменшення показників захворюваності та смертності від ССЗ [3].

Аналогічним чином за рахунок зниження рівня АТ, ХС, індексу маси тіла (ІМТ) та куріння зменшилась смертність загальна та від ІХС за 10 років у Литві [39]. За розрахунками ефективні заходи щодо боротьби з факторами ризику можуть забезпечити зниження частоти ІХС на 86% [40].

Проблеми захворюваності і смертності від серцево-судинних хвороб, ефективність їх профілактики і лікування значною мірою визначається глибиною розуміння природи атеросклеротичного процесу, який лежить в основі переважної більшості видів кардіальної патології.

Згідно визначенню ВООЗ, атеросклероз - це варіабельна комбінація змін в інтимі артерій (на відміну від артеріол), що складається з вогнищевого накопичення ліпідів, складних вуглеводів, елементів крові, фіброзної тканини, кальцієвих відкладень [7].

Дисліпідеміями слід вважати порушення функції та/або складу ліпідів і ліпопротеїнів крові, що можуть бути наслідком багатьох причин та здатні самостійно або у взаємодії з іншими факторами ризику спричиняти маніфестацію атеросклеротичного процесу [1, 2, 6, 11, 14, 15, 24].

У подальшому роль гіперхолестеринемії як фактора ризику ІХС підтверджена багатьма відомими дослідженнями: "дослідження Семи Країн" у 1970 р., Фремінгемське дослідження (1984-2004 рр. в м. Фремінгем, штат Массачусетс, США, що включало все доросле населення міста) [8, 25]. За результатами Фремінгемского дослідження було з`ясовано, що ризик розвитку ІХС зростає у 3 - 5 разів на тлі підвищення вмісту сироваткового холестерину з 200 до 300 мг/дл при 5-річному спостереженні [7] (рис. 1.1).

Рис. 1.1 Залежність рівня захворюваності на ІХС від рівня ЗХС

У дослідженні Seven Countries Study продемонстровано лінійну залежність між вмістом ЗХС та смертністю від ІХС в різних країнах [8] (рис. 1.2).

статин фармацевтичний ринок україна

Рис. 1.2 Лінійна залежність між вмістом загального сироваткового холестерину та смертністю від ІХС в різних країнах.

Зниження в США з 1971 року по 2000 рік на 10 % рівня ЗХС сприяло зниженню на 30 % всіх випадків ССЗ [18]. А поширеність високої гіперхолестеринемії (загальний ХС > 5,2 ммоль/л) в США у 2004 році склала 48,4%, а дуже високої (загальний ХС > 6,2 ммоль/л) - 16,8%.

Уявлення щодо провідної ролі гіперхолестеринемії в атерогенезі актуальні й сьогодні серед дослідників і, насамперед, клініцистів. Холестерин ЛПНЩ тісно корелює з розвитком атеросклерозу: зростання вмісту на 10% підвищує кардіоваскулярний ризик на 20%. Цей ризик зростає при наявності: зниження вмісту холестерину ЛПВЩ, паління, АГ, ЦД [8]. Чим нижчий рівень ХС ЛПВЩ, тим вищий ризик атеросклерозу та ІХС [24]. Зниження вмісту холестерину ЛПВЩ нерідко відмічається на фоні гіпертригліцеридемії, ожиріння, паління та низької фізичної ативності [7]. Гіпертригліцеридемія є важливим ризик-фактором атерогенезу, а також раптової серцевої смерті навіть при нормальному вмісті загального ХС та ХС ЛПНЩ [24].

Саме в осіб з абдомінальним ожирінням гіпертригліцеридемія зустрічається дуже часто. Вона є типовим варіантом дисліпідемії при метаболічному синдромі (МС) та ЦД [14, 15]. У свою чергу, ці визнані прозапальні стани часто супроводжуються гіперкоагуляцією - активацією VII фактора, підвищенням вмісту PAI-1 і та ін. З ендогенних, синтезованих у печінці ТГ утворюються ЛПДНЩ, ЛПНЩ і, нарешті, ЛПНЩ. Останнім на фоні гіпертригліцеридемії властива особливо висока атерогенність (за рахунок збільшення фракції маленьких щільних часточок).

У 2007 році Європейське товариство кардіологів разом з Європейським товариством гіпертензії запропонувало наступні критерії дисліпідемії (Рекомендації ESC/ESH, 2007) [31, 38]:

1. Загальний ХС > 5,0 ммоль/л (190 мг/дл);

2. ХС ЛПНЩ > 3,0 ммоль/л (115 мг/дл);

3. ХС ЛПВЩ у чоловіків < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл), у жінок < 1,2 ммоль/л (46 мг/дл);

4. ТГ > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл).

Цільові показники ХС та окремих фракцій ліпопротеїнів є нижчими [4]. При реалізації заходів первинної та вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (2007) лікарі повинні орієнтуватися на такі цільові рівні загального ХС та ХС ЛПНЩ:

для загальної популяції цільовий рівень ХС плазми повинен становити < 5,0 ммоль/л (200 мг/дл), а рівень ХС ЛПНЩ - < 3 ммоль/л (115 мг/дл);

цільові рівні для пацієнтів із ІХС, клінічними проявами ССЗ і хворих на ЦД: для загального ХС < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) і для ХС ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л (96 мг/дл) (ESC, 2007) [5].

Опубліковані у 2011 р. Європейські рекомендації по лікуванню дисліпідемій внесли принципово нові поняття в лікування цієї патології [20]. Велике значення в даних рекомендаціях приділяється визначенню кардіоваскулярного ризику. Для хворих високого та дуже високого ризику рекомендовано вибрати максимально агресивну тактику гіполіпідемічної терапії. Для пацієнтів дуже високого ризику слід досягнути рівня ХС ЛПНЩ не вище 1,8 ммоль/л. Якщо такого рівня досягнути не вдається, слід досягнути зниження вихідного рівня ХС ЛПНЩ до ? 50% [4, 25].

Сьогодні не викликає сумніву, що рівень артеріального тиску (АТ) - основний фактор ризику розвитку кардіоваскулярних подій. Результати досліджень з вивчення АГ свідчать, що близько 54 % усіх інсультів, 47 % випадків ІХС і 25 % інших ССЗ зумовлені наявністю АГ [20]. Підвищений АТ (як у чоловіків, так і в жінок) є фактором ризику розвитку ІХС, серцевої недостатності (СН), захворювань периферичних судин і ниркової недостатності. Рівні АТ перебувають у зворотній залежності від когнітивної функції, а АГ пов'язана з підвищеною частотою деменції. Смертність від ІХС та інсульту прогресивно й лінійно зростає у популяції людей, які мають АТ вище 115/75 мм рт. ст. Окрім того, за даними Фремінгемського дослідження, АТ у межах (130-139) / (85-89) мм рт. ст. асоціюється з понад дворазовим зростанням відносного ризику ССЗ порівняно з АТ нижче 120/80 мм рт. ст. [19].

За результатами досліджень НДЦ "Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска" АГ в Україні визначається у третини населення (36%), частіше - серед чоловіків. Так, навіть у молодому віці (25-34 роки) підвищення АТ виявляють у кожного шостого чоловіка, у 35-44 роки - у кожного третього, а у 45-54 - у кожного другого. Серед жінок віком 25-34 роки підвищення АТ зафіксовано у кожної двадцятої, в подальшому динаміка його аналогічна такій, як у чоловічій популяції [23].

У структурі домінує м'яка АГ, питома вага якої становить 50%. Помірна АГ визначається приблизно у 30%, а тяжка - у 17% осіб з підвищеним АТ [23].

Моніторування епідеміологічної ситуації протягом 25 років свідчить, що поширеність АТ в чоловічій популяції зросла на 9% за рахунок підвищення середнього рівня систолічного АТ на 4, а діастолічного - на 1 мм рт. ст. Серед жінок поширеність цього фактора ризику залишилась на тому ж рівні, хоча середній рівень АТ знизився відповідно на 3 і 4 мм рт. ст.

На кардіоваскулярний ризик істотно впливають такі чинники, як надлишкова маса тіла й ожиріння, що сприяють виникненню ЦД і формуванню МС. Близько 30 % мешканців планети страждає на ожиріння, і кожні 10 років їх чисельність зростає на 10 %. За даними епідеміологічних досліджень, 61 % дорослого населення в США має надлишкову масу тіла та ожиріння. Згідно з даними National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), у США поширеність ожиріння серед дорослого населення (20-74 роки) за період з 1976 по 2003 р. зросла майже вдвічі - з 15 до 32,9 % (результати 80 досліджень) [32].

Подібна ситуація спостерігається і в Європі [33]. Так, у Великій Британії 37 % чоловіків і 24 % жінок мають надлишкову масу тіла, а на ожиріння страждають 17 і 19,5 % відповідно. У ході дослідження EUROASPIRE продемонстровано, що вісцеральне ожиріння (об'єм талії понад 88 см у жінок і 102 см у чоловіків) більш поширене серед жінок (70 %), ніж серед чоловіків (46 %), які страждають на ІХС.

Незважаючи на велику кількість нових розробок як у дієтотерапії, так і в медикаментозному лікуванні, кількість хворих на ожиріння, за даними Міжнародної організації з попередження та лікування ожиріння (National Task Force on Treatment of Obesity), зростає у всіх вікових групах [34]. До 2025 року прогнозують збільшення чисельності осіб з ожирінням удвічі, що дозволило ВООЗ визнати його неінфекційною епідемією ХХ і ХХІ століття.

Ожиріння супроводжується зростанням об'єму циркулюючої крові та серцевого викиду, підвищується загальний периферичний опір судин [29]. Збільшення маси тіла корелює з підвищенням АТ, а її зменшення у хворих на ожиріння має значний антигіпертензивний ефект. Так, зменшення ваги на 1 кг супроводжується зниженням САТ на 3 мм рт. ст., а ДАТ - на 1-2 мм рт. ст. [18]. Асоціація АГ й ожиріння посилює ураження нирок [29]. Ожиріння і АГ, як правило, не просто супутники, а компоненти єдиного у своєму розвитку синдрому інсулінорезистентності (гіперінсулінемії), який відіграє важливу роль як фактор, що збільшує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, та як фактор формування рефрактерності АГ до лікування [30].

Дані епідеміологічного дослідження НДЦ "Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска" НАМНУ свідчать, що проблеми з вагою мають більше половини дорослого населення України, причому поширеність ожиріння серед жінок в 1,7 рази вища, ніж у чоловіків.

В наукових дослідженнях доведено, що ожиріння має вплив на розвиток багатьох захворювань (рис. 1.3) [21].

Рис. 1.3 Вплив ожиріння на розвиток запалення, дисліпідемії та різних хронічних захворювань.

За даними дослідження, жінки, що не курять, але мають ІМТ > 25 кг/м² після 40 років втрачають 3,3 року життя, чоловіки - 3,1 року життя порівняно з особами з нормальною масою тіла [34]. Підвищення ІМТ до 30 кг/м² і більше асоціюється зі втратою 7,1 року життя у жінок і 5,8 року життя у чоловіків. У семирічному дослідженні Asia Pacific Cohort Collaboration Study, в якому взяли участь більше 300 тис. дорослих осіб, було доведено зв'язок між ожирінням і смертністю від АГ та ішемічних інсультів [35].

На сьогодні майже у 146,8 млн (2,1%) осіб у світі діагностовано ЦД 2-го типу. В Україні ЦД діагностовано у понад 1 млн пацієнтів (близько 2% населення), що дещо нижче даних європейських країн. Тому можна припустити, що в нашій країні багато випадків ЦД залишаються не діагностованими. Цукровий діабет тісно пов'язаний із серцево-судинною патологією. У 60-65% випадків причиною смерті хворих на ЦД 2-го типу є кардіоваскулярні, а в 10-15% - цереброваскулярні порушення. Загалом, майже 80% хворих на ЦД гинуть від серцево-судинних захворювань [16].

Артеріальна гіпертензія спостерігається у 80% хворих на діабет, що значно збільшує ризик передчасної смерті і на 1/3 скорочує тривалість життя. ЦД 2-го типу асоціюється також із збільшенням поширеності ІХС в 2-4 рази, ризику розвитку гострого інфаркту міокарда в 6-10 разів і мозкових інсультів в 4 - 7 разів порівняно з особами без діабету [23].

Порушення толерантності до вуглеводів віднесено до потужних факторів ризику серцево-судинних ускладнень. Американська діабетологічна асоціація (1997) і комітет експертів ВООЗ (1998) запропонували чіткий критерій діагностики ЦД - рівень глюкози в крові натще ? 7,0 ммоль/л. Експерти ВООЗ ввели і додатковий критерій - рівень глюкози в плазмі через 2 години після навантаження глюкозою ? 11,1 ммоль/л.

Для найбільш раннього виявлення переддіабетичних станів Американською діабетологічною асоціацією було введено поняття порушеного вмісту глюкози натще, критерієм якого є рівень глюкози 6,1-6,9 ммоль/л. Проміжним станом між нормальним гомеостазом глюкози і ЦД слід вважати порушення толерантності до глюкози - збільшення рівня глюкози в плазмі через 2 години після навантаження глюкозою до 7,8-11,0 ммоль/л.

У країнах Євросоюзу частка осіб, фізична активність яких не перевищує 3,5 год на тиждень, варіює від 15% у Фінляндії до 70% у Португалії. Чверть дорослого населення США взагалі не мають ніяких фізичних навантажень, а тільки 23% осіб регулярно займаються фізичними тренуваннями [36]. Результати проведених сучасних епідеміологічних досліджень свідчать про високу поширеність недостатньої фізичної активності серед населення України - 43,6%. Цей показник у жіночій популяції перевищує аналогічний у чоловіків: 48,0 і 37,2% відповідно. Розповсюдженість недостатньої фізичної активності не залежить від віку і майже однаково висока в усіх вікових десятиріччях [26]. Встановлено також, що 40,8% чоловіків та 43,5 % жінок витрачають 5 год і більше на сидіння в робочий час; компенсувати недостатність фізичної активності обстежені намагаються головним чином у літній період за рахунок ходьби. Тільки 19,3% чоловіків і 14,0% жінок займаються ранковою гімнастикою. Аналіз 25-річної динаміки поширеності недостатньої фізичної активності свідчить про вірогідне збільшення в українській популяції чоловіків, які ведуть малорухомий спосіб життя, від 18,7 до 37,2%, а жінок - від 35,7% до 48,0%, причому негативні зміни стосуються всіх вікових груп [21].

Найбільшу кількість досліджень (більше 200) з метою вивчення внеску фізичної активності у розвиток різноманітних захворювань проведено в США, де кількість смертей, пов'язаних з малорухомим способом життя (біля (250 тис. на рік), співставляється з рівнем смертності від таких факторів ризику, як АТ, дисліпопротеїдемія та ожиріння [18].

Згідно з рекомендаціями ESC (2007 р.) по профілактиці серцево-судинних захворювань достатня фізична активність - це щоденна не менше 3 км звичайна ходьба пішки або 30 хвилинна будь-яка помірна фізична активність [31, 38, 39].

Таким чином, адекватне виявлення та усунення модифікованих факторів ризику з урахуванням тих, що не модифікуються, стратифікація ризику та індивідуалізація терапії, поряд із визначенням віддаленого прогнозу конкретного пацієнта, суттєво поліпшить ефективність усіх заходів лікувально-профілактичної роботи в Україні.

1.2 Статини, їх класифікація, показання до застосування, побічні ефекти

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є основною причиною смертності та інвалідності у світі. За прогнозами ВООЗ до 2020 р. ІХС та інсульт стануть провідною причиною смерті та інвалідності в усьому світі. Одним із напрямків профілактики коронарних захворювань і їх наслідків є корекція дисліпідемічних станів як провідної причини розвитку ССЗ. Основним класом ліпідознижуючих препаратів, що використовуються в лікуванні ІХС, є інгібітори ГМГ КОА-редуктази (статини) [41].

Люди, які вже страждають на ССЗ або піддаються високому ризику таких захворювань (у зв'язку з наявністю одного або декількох факторів ризику (кров'яний тиск, діабет, гіперліпідемія), потребують прийому лікарських засобів, таких як аспірин, b-блокатори, статини та ін. [48]. Незважаючи на значну доказову базу статинів у первинній та вторинній профілактиці ССЗ, вони недостатньо використовуються для лікування та профілактики ІХС і гіперхолестеринемії. Частота застосування цих препаратів залишається вкрай низькою та не відповідає рівню захворюваності населення ССЗ [47, 49, 50]. За даними різних авторів, в Україні лікуються статинами не більше 2-3 % від усіх хворих, що потребують лікування [49, 51]. Недостатньо їх призначають і в країнах Європи, що може свідчити, по перше, про їх високу вартість, а також - про низький рівень комплаєнтності пацієнтів [46]. Пацієнти погано проінформовані про те, що гіперхолестеринемія - один з трьох найважливіших факторів ризику розвитку ССЗ, їх ускладнень та смерті поряд з артеріальною гіпертензією та курінням, а прийом статинів є одним із шляхів попередження смертності від ССЗ. Найбільш частими причинами недостатньої прихильності до терапії статинами є страх перед побічними ефектами, незручність лікування при прийомі препарату більш ніж 1 раз на день, одночасне призначення великої кількості препаратів. Крім того, гіперхолестеринемія для пацієнтів є хронічним, безсимптомним станом, який вони сприймають як потенційно небезпечний для здоров'я у віддаленому майбутньому [52].

Статини (інгібітори 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктази) - найбільш ефективна і добре вивчена група гіполіпідемічних препаратів, які радикально змінили підхід до первинної та вторинної профілактики атеросклерозу в його різноманітних клінічних формах [41].

Історія статинів почалася в 1976 р., коли був відкритий новий клас антибіотиків-монокалінів, здатних пригнічувати синтез холестерину (ХС) у печінці. Згодом вони отримали назву статинів.

Першими представниками цього класу, що одержали широке клінічне поширення, стали похідні грибків ("природні" статини) - ловастатин, симвастатин, правастатин. Перший інгібітор ГМГ-КоА-редуктази - компактин - виділений у 1976 р. групою японських дослідників на чолі з А. Ендо з продуктів життєдіяльності грибкової цвілі Penicillium citrimirn. Компактин не отримав застосування в клініці, проте дослідження на клітинних культурах in vivo продемонстрували його ефективність і стали стимулом до пошуку інших статинів. У 1980 р. з грибкового мікроорганізму Aspergillus terreus виділено потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази ловастатин, впроваджений у клініку у 1987 р. Надалі були синтезовані синтетичні статини - флувастатин, церивастатин, аторвастатин, розувастатин, пітавастатин. У зв'язку з виявленими при застосуванні церивастатину побічних ефектів, у кінці 1990-х роках виробництво його було припинено. У широку клінічну практику статини почали активно впроваджувати в 80-х роках минулого століття.

За АТС кодом статини відносяться до групи "С10А Препарати, які знижують концентрацію холестерину та тригліцеридів у сироватці крові". Виділяють наступні МНН Інгібітори ГМГ КоА-редуктази:

С10АА01 Симвастатин

С10АА02 Ловастатин

С10АА03 Правастатин

С10АА04 Флувастатин

С10АА05 Аторвастатин

С10АА06 Церивастатин

C10A A07 Розувастатин

C10A A08 Пітавастатин

Механізм дії статинів - інгібіторів 3-гідрокси-3-метилглютарил коензим А (HMG-CoA) редуктази

Ліпідознижувальний механізм дії статинів пов'язаний з оборотною блокадою ферменту HMG-CoA-редуктази, що забезпечує внутрішньоклітинний синтез холестерину. Основним місцем дії інгібіторів HMG-CoA-редуктази є печінка. Уповільнення синтезу і відповідно зменшення внутрішньоклітинних запасів ХС у гепатоцитах призводить до відновлення/активації функції клітинних рецепторів до ЛПНЩ, внаслідок чого збільшуються катаболізм і печінковий кліренс останніх. У плазмі крові знижується рівень загального ХС і його фракцій, зокрема ЛПНЩ, у середньому на 25-40%, а також ліпопротеїнів з високим вмістом ТГ. Метаболічна блокада ферменту HMG-CoA-редуктази гальмує процес синтезу ХС на початкових стадіях, що має важливе значення, оскільки не супроводжується накопиченням в організмі токсичних стероїдних дериватів. Терапія статинами характеризується помірним підвищенням рівня ХС ЛПВЩ (на 5-15%) і зниженням рівня ТГ (на 15-50%). Підвищення рівня ЛПВЩ під впливом статинів відбувається кількома шляхами. Вважають, що статини чинять вплив на нуклеарні a-рецептори, що активуються проліфератором пероксисом (РРАR), завдяки чому збільшується синтез апо-А I і ІІ подібно до ефекту фібратів. Крім того, підвищення рівня ХС ЛПВЩ може бути пов'язане з уповільненням їхнього катаболізму внаслідок зниження вмісту протеїну, який транспортує ефіри ХС.

Гіполіпідемічна дія статинів

Зниження рівня загального холестерину на 1 % призводить до зменшення ризику розвитку ІХС, інсультів - на 2 %. А конверсія ГМГ-КоА в мевалонову кислоту являє собою ранній етап біосинтезу холестерину, тому під впливом статинів в організмі не відбувається накопичення потенційно токсичних стеролів (ізопентинілу, сквалену). Крім того, ГМГ-КоА, після інгібування статинами ГМГази, легко метаболізується назад до ацетил-КоА, який бере участь у багатьох біохімічних реакціях, що відбуваються в організмі.

Відомі й інші ефекти статинів: підвищення стійкості ендотелію до впливу пошкоджуючих факторів, стабілізація атеросклеротичної бляшки, пригнічення окиснювальних та запальних процесів. Один з найбільш важливих поряд з гіполіпідемічним є протизапальний ефект статинів. Саме завдяки своїй двоєдиній дії вони найбільш ефективні як у профілактиці, так і лікуванні атеросклерозу та його ускладнень.

Показання та принципи використання статинів

Основні ефекти статинів: