Фармакологические эффекты фторхинолонов и лозартана

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное агентство по образованию

ГОУ ВПО Белгородский государственный университет

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии

Дисциплина «Фармакология»

Контрольная работа №2

Клиническая фармакология

Белгород - 2012 г

1. Фармакодинамические эффекты и механизм действия фторхинолонов. Классификация. Показания и противопоказания к применению данной лекарственной группы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Побочные эффекты

Благодаря высокой активности в отношении широкого спектра грамотрицательных и части грамположительных возбудителей фторхинолоны представляют собой одну из наиболее распространенных и используемых в самых разных разделах клиники группу антимикробных препаратов, по количеству которых она уступает разве что группе бета-лактамных антибиотиков.

Фторхинолоны ведут «родословную» от синтетических нефторированных хинолонов, первый представитель которых - налидиксовая кислота - появился на свет еще в 1962 году. Узкий спектр антимикробного действия при желающих быть лучшими фармакокинетических свойствах ограничил их применение преимущественно инфекциями мочевых путей, где они, тем не менее, около четверти века использовались.

Первые фторхинолоны начали использоваться в клинической практике еще в начале 80-х прошлого столетия. Всего понадобилось четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого разного генеза и локализации

Фармакодинамические эффекты.

Фторхинолоны хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с достижением максимума концентрации в средах организма в первые 3 часа и циркуляцией в них в терапевтических концентрациях 5-10 часов. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его полноту. Биодоступность фторхинолонов при приеме внутрь достигает 80-100%. Исключением является только норфлоксацин с биодоступностью 35-45%. Достигаемые в тканях концентрации сопоставимы с сывороточными или даже превышают их. Фторхинолоны легко проникают в лейкоциты крови и тканей, что является важным в лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.

При биотрансформации образуются неактивные (большинство) и активные метаболиты. Степень биотрансформации разных фторхинолонов неодинакова. Их элиминация осуществляется и через почки, и внепочечными путями (метаболизм, экскреция с желчью, др.).

Механизмы антимикробного действия и резистентности

В основе механизма действия фторхинолонов лежит ингибирование ДНК-гиразы или топоизомеразы IV микробов, что объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антимикробных препаратов. Резистентность к фторхинолонам развивается относительно медленно. Связана она с мутациями генов, кодирующих ДНК-гиразу или топоизомеразу IV, а также с нарушением их транспорта через пориновые каналы во внешней клеточной мембране микроба или выведением из него путем активации белков выброса.

Спектр антимикробного действия фторхинолонов охватывает аэробные и анаэробные бактерии, микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, боррелии и некоторые простейшие.

Фторхинолоны имеют естественную активность к грамотрицательным бактериям из семейств Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), Haemophilus и Moraxella, высокоактивны в отношении легионелл, микоплазм и хламидий, а также проявляют, хотя и меньшую, активность к неферментирующим грамотрицательным бактериям, грамположительным коккам, микобактериям и анаэробам. Разные фторхинолоны по-разному действуют как на разные группы, так и отдельные виды микробов. К фторхинолонам II поколения малочувствительны большинство стрептококков (в том числе пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы. Не действуют они на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Фторхинолоны III поколения по сравнению со II поколением обладают более высокой активностью к пневмококкам (включая пенициллинорезистентные) и атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы).

Фторхинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят препараты предшествующих поколений, показывая также высокую активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при интраабдоминальных и тазовых инфекциях, причем даже в виде монотерапии.

Классификация.

Классификация выделяет 4 поколения хинолонов:

I - (нефторированные) хинолоны (кислота налидиксовая (Невиграмон, Неграм), кислота оксолиниевая (Гра-мурин), кислота пипемидиевая (Палин)).

II, III, IV - три поколения фторированных хинолонов (фторхинолонов), среди которых:

II - «грамотрицательные» (ципрофлоксацин (Цифран, Ципробай), нор-флоксацин (Номицин), флероксацин (Хинодис), офлоксацин (Таривид), эноксацин (Эноксор), пефлоксацин (Абактал)).

III - «респираторные» ломефлоксацин (Максаквин) спарфлоксацин

IV - «респираторные»+ «антианаэробные» ( моксифлоксацин)

Нетрудно заметить, что классификация отражает, с одной стороны, генерацию, а с другой - расширение спектра антимикробного действия фторхинолонов с акцентами на менее подверженных или не подверженных действию фторхинолонов предшествующих генераций микробов.

Показания.

Трудно назвать клинику, где бы не использовались фторхинолоны. Основным показанием для их назначения, равно во внебольничных условиях и стационаре, является микробная инфекция. И не имеет значения, идет речь об инфекции мочеполовой системы, пищеварительного тракта, органов дыхания и кровообращения (от эндокардита до сепсиса), центральной нервной системы, ЛОР-органов, глаз и т.д. А еще их используют при нейтропениях, туберкулезе, других микобактериозах, лепре, при хирургических и гинекологических операциях, где фторхинолоны применяют для профилактики микробной инфекции во время инвазивных вмешательств.

Важное достоинство фторхинолонов - высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией. При микобактериозах, однако, их необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии. То же касается аэробно-анаэробных и стрептококковых (из стрептококков различных групп) инфекций. Фторхинолоны III и IV поколений помимо высокой антимикробной активности характеризуются свободным проникновением в неклеточные и клеточные структуры дыхательных путей, благодаря чему их концентрации здесь оказываются более высокими, чем в сыворотке крови, что позволило рекомендовать их для лечения респираторных инфекций. В связи с этим они нашли широкое применение в лечении внебольничной пневмонии, обострений хронических обструктивных заболеваний легких и острых синуситов. Их считают одними из наиболее надежных средств лечения пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, включая госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии. При этом они также эффективны при лечении инфекций ЛОР-органов, мочевых путей, пищеварительного тракта, мягких тканей, костей и суставов, кожи и др.

Высокая востребованность фторхинолонов III и, особенно, IV поколений в современной клинике обусловлена, с одной стороны, ростом антибиотикорезистентности наиболее частых возбудителей микробных заболеваний и увеличением доли атипичных патогенов, с другой - ограниченным числом антимикробных препаратов с высокими фармакокинетическими характеристиками. А также, что немаловажно, недостатком высокоэффективных и безопасных антимикробных препаратов, назначаемых в режиме монотерапии.

Кроме того, фторхинолоны III и IV поколений обладают бактерицидной активностью с постантибиотическим действием и характеризуются длительной циркуляцией в организме с большим периодом полувыведения. Благодаря этому они назначаются всего 1 раз в сутки, что весьма удобно на практике. Наличие в дополнение к пероральным еще и инъекционных форм дает возможность формирования ступенчатых схем их использования при инфекциях самой разной степени тяжести.

В соответствии с современными рекомендациями естественным считается быстрый перевод пациента с внутривенного введения антимикробных препаратов на пероральный. Оптимальными здесь как раз и являются фторхинолоны III и IV поколений, обладающие при всех прочих необходимых условиях и доказанной эффективностью.

Противопоказания

Для всех хинолонов

Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Беременность.

Дополнительно для хинолонов I поколения

Тяжелые нарушения функции печени и почек.

Тяжелый церебральный атеросклероз.

Дополнительно для всех фторхинолонов

Детский возраст.

Кормление грудью.

Предупреждения

Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.

Беременность. Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. Имеются единичные сообщения о гидроцефалии, повышении внутричерепного давления и выбухании родничка у новорожденных, матери которых во время беременности принимали налидиксовую кислоту. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется.

Кормление грудью. Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. Есть сообщения о гемолитической анемии у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая - до 1 года, налидиксовая - до 3 мес.

Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не подтвердили риск повреждения костно-суставной системы, в связи, с чем допускается назначение фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).

Гериатрия. У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.

Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.

Нарушения функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Острая порфирия. Хинолоны не следует применять пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.

Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.

Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.

Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.

При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

Побочные эффекты

Фторхинолоны в большинстве случаев хорошо переносятся как при приеме внутрь, так и внутривенном введении. Побочные эффекты наблюдаются редко, но если возникают, то наиболее часто со стороны пищеварительного тракта и центральной нервной системы. В первом случае это тошнота, рвота, диарея, изжога, абдоминальная боль, нарушения вкуса, запоры, диспепсия, глоссит, стоматит, кандидоз, некоторые другие. Во втором - головокружение, головная боль, нарушение сна, парестезии, тремор, судороги, нарушения слуха, нервозность, переживаемые сновидения.

При использовании фторхинолонов, в особенности это касается III, IV поколений, рекомендуется также контролировать длину интервала Q-T и не назначать их пациентам с его удлинением, а также при лечении антиаритмическими лекарственными средствами, его удлиняющими. Возможны аллергические реакции в виде зуда, сыпи, ангионевротического отека, фотосенсибилизации.

Некоторые пациенты могут давать реакции в виде озноба, лихорадки, боли в спине и грудной клетке, периферических отеков, диспноэ, фарингита, потливости, дизурии, гематурии, вагинального кандидоза.

Имеются сообщения об отдельных случаях разрыва сухожилий скелетных мышц (главным образом это касается пациентов пожилого возраста и принимающих стероидные препараты).

У пациентов с нарушениями углеводного обмена, прежде всего с сахарным диабетом, при почечной недостаточности, а также у лиц старческого возраста вместо фторхинолонов IV поколения рекомендуется использовать антимикробные препараты других групп.

2. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Лозартан

фармакодинамический фторхинолон лекарственный лозартан

Фармакологической группа: Антигипертензивное средство

Фармакологические эффекты на органы (перечислить эффекты, отметить эффекты, имеющие фармакотерапевтическую ценность и назвать показания к применению, обусловленные этими эффектами). Является непептидным блокатором рецепторов ангиотензина II. Обладает высокой селективностью и аффинитетом к рецепторам типа AT₁ (при участии которых реализуются основные эффекты ангиотензина II). Блокируя указанные рецепторы, лозартан предупреждает и устраняет сосудосуживающее действие ангиотензина II, его стимулирующее влияние на секрецию альдостерона надпочечниками и некоторые другие эффекты ангиотензина II. Характеризуется длительным действием (24 ч и более), что обусловлено образованием его активного метаболита.

Механизм действия и локализация действия. После приема внутрь лозартан быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет около 33%. Метаболизируется при "первом прохождении" через печень с образованием карбоксильного метаболита, который обладает более выраженной фармакологической активностью, чем лозартан, и ряда неактивных метаболитов. C_max в плазме крови лозартана и активного метаболита достигается через 1 ч и 3-4 ч, соответственно. Связывание с белками плазмы лозартана и активного метаболита высокое - более 98%.

T_1/2 лозартана и активного метаболита в конечной фазе составляет около 1.5-2.5 ч и 3-9 ч, соответственно. Лозартан выводится с мочой и с калом (с желчью) в неизмененном виде и в виде метаболитов. Около 35% выводится с мочой и около 60% - с калом.

Сравнительная характеристика с препаратами той же фармакологической группы

Лозартан (Козаар) обладают хорошей биодоступностью, блокирующий все гемодинамические эффекты ангиотензина II. Результаты клинических исследований лозартана продемонстрировали его сопоставимую гипотензивную активность с таковой других антигипертензивных средств, в том числе ингибиторов АПФ. Возможным преимуществом лозартана является хорошая переносимость, в частности, отсутствие побочных эффектов, свойственных ингибиторам АПФ.

Показания к применению

Артериальная гипертензия.

Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупно частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

Защита почек у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией - замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частоты гиперкреатининемии, частоты развития терминальной стадии ХПН,

Побочные эффекты

Со стороны сердечно-сосудистой системы: головокружение, ортостатическая гипотензия.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия.

Аллергические реакции: ангионевротический отек (включая отеки лица, губ, глотки и/или языка), крапивница.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, повышение активности АЛТ.

Со стороны ЦНС: головная боль.

Дерматологические реакции: зуд.

Прочие: нарушения функции почек, миалгии.

Выписать в рецепте.

Rp.: Tab. Losartani 0.05 N.10

S. По 1 т. 1 раз в сутки, не зависимо от приема пищи

3. Больной, которого часто беспокоили боли в эпигастрии и изжога, длительное время для купирования симптомов самостоятельно принимал средство Х. На короткое время боли проходили, но возникала отрыжка воздухом («феномен шампанского»). В последнее время его стали беспокоить вздутие живота, появились отеки, ухудшилось общее самочувствие. Больной был госпитализирован. При обследовании у него выявлен метаболический алкалоз. Какое средство принимал больной для снятия болей и изжоги? Объясните механизм развития побочных эффектов

Больной, которого часто беспокоили боли в эпигастрии и изжога, длительное время для купирования симптомов самостоятельно принимал средство натрия гидрокарбонат.

Фармакологическое действие - антацидное, муколитическое, отхаркивающее, восстанавливающее щелочное состояние крови.

В желудке при приеме внутрь взаимодействует с соляной кислотой желудочного сока и вызывает ее нейтрализацию. Снижает кислотность желудочного сока, облегчает боли при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Антацидный эффект развивается быстро, но является кратковременным. Образующийся в реакции нейтрализации углекислый газ обусловливает неприятные ощущения в желудке (вследствие его растяжения) и отрыжку, а также возбуждает рецепторы слизистой оболочки желудка, усиливает выделение гастрина с вторичной активацией секреции.

При приеме внутрь быстро всасывается. Ионы натрия и угольной кислоты включаются в метаболический цикл. Всосавшись в кровь, сдвигает КЩС в сторону алкалоза, способствует выделению ионов натрия и хлора, усилению осмотического диуреза, ощелачивает мочу (предупреждает выпадение в осадок солей мочевой кислоты в мочевыводящей системе). Сдвиг КЩС в сторону алкалоза при обычном кратковременном курсе лечения не сопровождается клиническими симптомами, но при почечной недостаточности или при длительном применении, может значительно ухудшать состояние. У больных с сопутствующими заболеваниями сердца или почек избыточное поступление в организм натрия вызывает отеки и сердечную недостаточность.

4. В отделение реанимации доставлен мальчик 5 лет. Жалобы на боли в животе, тошноту, рвоту, понос с кровью. В беседе с родителями выяснилось, что ребенок, играя с сестрой «в поликлинику», принял несколько таблеток препарата железа. Вызвана бригада скорой помощи, ребенок госпитализирован. Какой препарат следует применить при отравлении препаратами железа? Укажите механизм его действия

Препарат применяемый при отравлении препаратами железа - дефероксамин

Механизм действия - комплексообразующий. Формирует комплексы в основном с трехвалентными ионами железа и алюминия; в меньшей степени связывает двухвалентные ионы. Образует стабильный комплекс с железом, предотвращая его вступление в дальнейшие реакции: связывает железо ферритина и гемосидерина (но не трансферрина), 100 частей дефероксамина (по весу) связывает 5 частей железа; не взаимодействует с железом цитохрома, миоглобина и гемоглобина. Циркулирует в крови и медленно метаболизируется ферментами плазмы (не все пути биотрансформации выяснены). Легко выводится почками, некоторое количество выделяется в ЖКТ с желчью и экскретируется с фекалиями. Не вызывает увеличения экскреции электролитов и микроэлементов.

Влияние адреномиметиков (А) и (Б) на АД и тонус бронхов

Назовите препараты А и Б. К каким группам препаратов они относятся? Какие механизмы лежат в основе повышения АД при введении данных препаратов? Объясните, почему в отличие от препарата Б введение препарата А понижает тонус бронхов

Препарат А - адреналин. Группа - б,в - адреномиметики.

Механизм: Действие адреналина при введении в организм связано с прямым стимулирующим влиянием на в₁ -, в₂ -, б₁ - и б₂ - адренорецепторы органов и тканей. в-адренорецепторы проявляют большую чувствительность к адреналину, чем б-адренорецепторы.

Вследствие стимуляции б₁ - и б₂ - адренорецепторов адреналин оказывает сосудосуживающее действие и как следствие повышает артериального давления.

Стимуляция адреналином в₂-адренорецепторов приводит к расширению сосудов. Поскольку в₂-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, при введении небольших доз адреналина происходит расширение сосудов, в которых преобладают в₂-адренорецепторы (например, сосудов скелетных мышц) и общее периферическое сопротивление снижается.

При введении более высоких доз адреналина сначала проявляется его действие на б-адренорецепторы -- при этом происходит сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и в меньшей степени сосудов скелетных мышц. При снижении концентрации адреналина в крови начинает преобладать его действие на в₂-адренорецепторы (действие на б-адренорецепторы уменьшается), в этом случае сосудосуживающее действие адреналина (повышение общего периферического сопротивления) сменяется более продолжительным сосудорасширяющим действием (снижением общего периферического сопротивления), что связано с более продолжительным действием адреналина на в₂-адренорецепторы по сравнению с его действием на б-адренорецепторы. Адреналин стимулирует в₂-адренорецепторы гладких мышц бронхов, вызывает их расслабление и устраняет бронхоспазм.

Так как адреналин может повышать артериальное давление и расширять бронхи, его применяют при анафилактическом шоке и других острых аллергических реакциях. При анафилактическом шоке адреналин является препаратом выбора.

Адреналин применяют для купирования приступов бронхиальной астмы. Препарат вводят под кожу - эффект длится около 1 ч. При этом адреналин мало влияет на артериальное давление.

Препарат А - мезатон. Группа - б - адреномиметики.

Механизм: б₁-Адренорецепторы локализованы в постсинаптической мембране эффекторных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток сосудов, радиальной мышцы радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, предстательной железы.

Стимуляция б₁-адренорецепторов вызывает сокращение гладких мышц. Сокращение гладких мышц сосудов приводит к сужению сосудов, увеличению общего периферического сопротивления и повышению артериального давления.

В отличие от адреналина и норадреналина мезатон не является катехоламином (содержит только одну гидроксильную группу в ароматическом кольце) и практически не инактивируется КОМТ. В связи с этим он оказывает более продолжительное действие; эффективен при приеме внутрь.

Стимулируя б₁-адренорецепторы сосудов, мезатон вызывает сужение сосудов и, как следствие -- повышение артериального давления (прессорное действие). При повышении артериального давления происходит стимуляция баро-рецепторов дуги аорты и возникает рефлекторная брадикардия (рефлекторно повышается активность центра блуждающего нерва, вследствие чего усиливаются его тормозные влияния на частоту сердечных сокращений).

Применяют мезатон для повышения артериального давления при гипотензии (внутривенно, подкожно и внутримышечно). Прессорный эффект продолжается 20 мин при внутривенном введении и 40-50 мин - при подкожном введении.

Список литературы

1. Харкевич Д.А. Фармакология: учебник для студентов медицинских вузов. Москва, 2005.

2. Аляутдин Р.Н. Фармакология: учебник для ВУЗов. Москва, 2007.

3. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М. 2005.

4. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ. М., 1991.

5. Кукес В.Г., Курбат Н.М., Станкевич П.Б. Клиническая фармакология. М., 1991.

6. Рецептурный справочник врача. Минск, 1998.

7. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 2000.

Размещено на Allbest.ru