Связь структуры и фармакологической активности фторхинолонов

История открытия и внедрения в клиническую практику фторхинолонов. Спектр антимикробного действия. Хинолоны I и ІІ поколения. Пефлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин. Связь структуры и действия, токсичность фторхинолонов, комбинированное действие.

Рубрика Медицина
Вид курсовая работа
Язык русский
Дата добавления 09.12.2012
Размер файла 304,7 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Благодаря тесному сотрудничеству фармацевтической химии с фармакологией можно не только знать механизм действия препарата и его применение, но и обосновать их на молекулярном уровне. Свойства, побочные эффекты, взаимодействие с другими препаратами, дозировка и многая другая информация о лекарственном веществе зависит от его химической структуры. Зная формулу соединения, можно её усовершенствовать в области достигаемого эффекта, фармакокинетики, дозы, путей введения и других показателей.

Двадцатый век явился переломной эпохой в лечении бактериальной инфекции. Было открыто и синтезировано множество химиотерапевтических препаратов, одной из этих групп является группа фторхинолонов.

Фторхинолоны - большая группа антимикробных средств класса хинолонов, ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой степенью проникновения в ткани и клетки, включая клетки макроорганизма и бактериальные клетки.

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae) и невысокую биодоступность, применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций.

Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Некоторые свойства фторхинолонов позволяют им прочно занимать ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств. К свойствам данного характера относятся:

уникальный механизм действия среди антимикробных средств - ингибирование фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы;

высокая степень бактерицидной активности;

широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицательные и грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты активны также в отношении анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы;

хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие;

длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет их редкое дозирование - 1-2 раза/сут;

доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая эффективность при лечении внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящей системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, печени и желчевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, глаз, центральной нервной системы, заболеваний, передающихся половым путем);

возможность применения в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;

хорошая переносимость и небольшая частота побочных эффектов [10]. Цель данной работы: обоснование механизма действия фторхинолонов и разъяснение зависимости фармакологического эффекта от химической структуры.

История открытия и внедрения в клиническую практику фторхинолонов

Открытие в 1962 г. в процессе синтеза хлорохина, родоначальника хинолонов - налидиксовой кислоты - послужило отправной точкой в рождении нового класса антибактериальных средств. Эволюция хинолонов сопровождалась расширением спектра антимикробной активности и, соответственно, перечня показаний для их клинического использования, улучшением фармакокинетических параметров и профиля безопасности препаратов. Каждое из последующих десятилетий применения хинолонов в медицинской практике было отмечено появлением на фармацевтическом рынке новых представителей этого класса антибиотиков.

Представители I поколения хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидовая кислота, оксолиновая кислота) оказались активны только в отношении грамотрицательных микроорганизмов, не создавали высоких сывороточных и тканевых концентраций и применялись по ограниченным показаниям (инфекции мочевыводящих путей).

Новый этап развития хинолонов был связан с появлением в 1980-х гг. фторированных соединений. Термин «фторхинолоны» отражает особенности их химического строения: принадлежность к классу хинолонов и наличие в молекуле атома фтора в положении 6-го цикла. Это позволило получить соединения с принципиально новым уровнем антимикробной активности (в отношении широкого спектра грамотрицательных, некоторых грамположительных микроорганизмов и внеклеточных возбудителей) и фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими высокую биодоступность - хинолоны II поколения/фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин).

В последующем были синтезированы соединения, содержащие дополнительный атом фтора в положении 8-го цикла (дифторхинолоны - ломефлоксацин, спарфлоксацин), а также препараты, в молекуле которых второй и третий атомы фтора введены в структуру радикала (трифторхинолоны - флероксацин, тосуфлоксацин, темафлоксацин).

Развитие фторхинолонов в последнее десятилетие было направлено на усиление активности в отношении грамположительных бактерий (особенно пневмококков) и внутриклеточных возбудителей, что обусловило появление новых или так называемых «респираторных» фторхинолонов, относимых, согласно современной классификации, к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гареноксацин) поколениям препаратов данного класса.

К IV поколению хинолонов относится и гемифлоксацин, синтезированный в конце прошлого века Chang Yong Hong и соавт. в лаборатории LG Chemical Company (Южная Корея). Присоединение аминометиловой группы в положении С7 пирролидинового кольца позволило создать уникальный препарат, характеризующийся наибольшей антипневмококковой активностью среди всех представителей этого класса антибиотиков и не утративший высокой активности в отношении грамотрицательных и атипичных возбудителей, свойственной другим «респираторным» фторхинолонам. В апреле 2003 г. гемифлоксацин официально разрешен Управлением по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA) США для лечения внебольничной пневмонии у взрослых, обострения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких. В конце 2005 г. препарат зарегистрирован в Российской Федерации [7].

Механизм действия

Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект. Мишенью их действия являются бактериальные топоизомеразы - топоизомераза IV и ДНК-гираза (топоизомераза II) - ферменты, осуществляющие суперспирализацию пространственной молекулы ДНК на различных этапах ее репликации. Фторхинолоны ингибируют топоизомеразу IV и ДНК-гиразу бактерий, что приводит к нарушению биосинтеза ДНК и РНК и необратимому нарушению синтеза белка в микробной клетке. В результате действия фторхинолонов снижаются агрессивные свойства бактерий, подавляется индукция экзотоксинов, экзоферментов, повышается чувствительность микроорганизмов к фагоцитозу. Стоит отметить, что препараты обладают способностью действовать на микроорганизмы в период роста и покоя. Фторхинолоны обладают определенным постантантибиотическим эффектом, который выражается в проявлении антимикробного действия после удаления из среды препарата; длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации [1, 4, 9].

Спектр антимикробного действия

Фторхинолоны обладают сверхшироким спектром действия. Препараты этой группы активны в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Чувствительны к действию фторхинолонов грамотрицательные палочки: цитробактерии, энтеробактерии, кампилобактерии, эшерихии, сальмонеллы, серрации, морганеллы, шигеллы, вибрионы, протей (в т. ч. мирабельный и вульгарный), клебсиеллы, синегнойная палочка, гемофильная палочка инфлюэнцы, моракселла катарралис, провиденция, пастереллы, бруцеллы, нейссерии, все виды стафилококков. Препараты I поколения проявляют активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов (в том числе множественно-резистентных) и золотистого стафилококка. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза и лепры. Недостатком препаратов I поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Фторхинолоны II и III поколений по действию на грамотрицательные микроорганизмы (кроме синегнойной палочки) не уступают препаратам I поколения. Что же касается грамположительной флоры, в том числе пневмококков, хламидий, микоплазм, микобактерий, то действие препаратов II и III поколений фторхинолонов существенно превосходит действие их предшественников. Левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин и ситафлоксацин отличаются повышенным сродством к топоизомеразе грамположительных бактерий и, как следствие, большей антибактериальной активностью, поэтому их выделяют в группу «респираторных фторхинолонов». Препараты III поколения эффективны в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе устойчивых к действию фторхинолонов I поколения. По активности по отношению к грамотрицательным аэробным микроорганизмам они уступают ципрофлоксацину. Все фторхинолоны устойчивы к действию в-лактамаз грамотрицательных и грамположительных бактерий, но на метициллинрезистентные стафилококки действуют только тровафлоксацин и моксифлоксацин. Устойчивы к действию фторхинолонов грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших. Имеются сведения, что фторхинолоны обладают иммуномодулирующим эффектом, повышают фагоцитарную активность нейтрофилов [4, 5, 10].

Химический строение фторхинолонов

Фторхинолоны являются важнейшими представителями лекарственных веществ группы хинолонов. Хинолонами называют лекарственные вещества, в молекулах которых содержится фрагмент 1,4-дигидро-4-оксопиридина.

Химическое строение большинства фторхинолонов можно описать следующей формулой

В молекуле каждого соединения класса хинолонов имеется шестичленный цикл с СООН-группой в положении 3 и кетогруппой (С=О) в положении 4 - фрагмент пиридона. На основании этой химической особенности молекулы иногда эти соединения называют «4-хинолоны». Аналогичные хинолонам химические соединения, не имеющие в молекуле фрагмента пиридона и кето-группы в положении 4, не ингибируют ДНК-гиразу. Выраженность ингибирования ДНК-гиразы, широта антимикробного спектра, фармакокинетические свойства отдельных препаратов зависят от обшей структуры молекулы и характера радикалов в каком-либо положении цикла.

Как было отмечено выше, основным химическим отличием фторхинолонов от хинолонов является наличие атома фтора в положении 6 молекулы. Показано, что введение другого заместителя вместо фтора (другого галоида, алкильного радикала и др.) снижает выраженность антимикробного действия. Попытки введения дополнительных атомов фтора (ди- и трифторхинолоны) не привели к принципиальным изменениям в активности соединений, но позволили модифицировать ряд свойств (повышение активности в отношении некоторых групп микроорганизмов, изменение фармакокинетических свойств).

Несмотря на сходство химического строения нефторированных и фторированных хинолонов, они существенно отличаются по своим свойствам. Эти различия в свойствах дают основание рассматривать фторхинолоны в качестве самостоятельной группы препаратов в рамках класса хинолонов.

Известны также фторхинолоны, в основе которых лежит структура, образованная тремя конденсированными циклами (офлоксацин, левофлоксацин и др.) [1, 4].

Фармакокинетика

Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью.

Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч.

При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.

Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций.

Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.

Период полувыведения у фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин).

При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.

При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин - 10-30%, остальные препараты - менее 10%) [2, 5, 10].

7. Классификация фторхинолонов

Существует несколько классификаций фторхинолонов:

В зависимости от числа атомов фтора, присутствующих в молекуле фторхинолона, различают моно-, ди- и трифторхинолоны. Молекулы монофторхинолонов содержат только один атом фтора, находящийся в 6-м положении хинолоновой системы или её аналога. К монофторхинолонам относятся, например, ципрофлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин.

Молекулы дифторхинолонов имеют два атома фтора, один из которых связан с 6-м углеродным атомом, а другой чаще всего с 8-м. Примером дифторхинолонов может служить ломефлоксацин.

Трифторхинолоны содержат два атома фтора, связанные непосредственно с хинолоновой системой (в 6-м и 8-м положениях), и один атом фтора в заместителе, находящемся у атома азота. Трифторхинолоном является, например, флероксацин.

В зависимости от времени начала использования в клинической практике все хинолоны, в том числе и не содержащие атомов фтора, разделяют на 4 поколения. К первому поколению относятся нефторированные хинолоны: кислота налидиксовая, кислота оксолиниевая, кислота пипемидиевая.

К хинолонам II поколения относятся: норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин.

Хинолоны III поколения называют «респираторными». К ним относится спарфлоксацин и левофлоксацин - левовращающий энантиомер офлоксацина (рацемическая смесь).

спарфлоксацин

Хинолоны IV поколения, которые называют «респираторными» + «антианаэробными» фторхинолонами, отличаются от представителей III поколения повышенной активностью в отношении анаэробов. Клиническое применение среди фторхинолонов IV поколения имеет моксифлоксацин.

В молекуле моксифлоксацина содержится бициклическая система в седьмом положении (увеличивает активность в отношении пневмококков) и метоксигруппа в восьмом (увеличивает антианаэробную активность лекарственного вещества) [1, 2, 4].

8. Хинолоны I поколения

Налидиксовая кислота (Acidum nalidixicum)

Является синтетическим антибактериальным препаратом, близким по типу действия к антибиотикам.

Спектр активности

Грамотрицательные палочки:

E.coli, шигеллы, сальмонеллы, протеи, клебсиеллы.

Синегнойная палочка, грамположительные кокки и анаэробы устойчивы.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ и эффективен при приёме внутрь. Высокие концентрации создаются только в моче. При щелочной реакции мочи антимикробный эффект усиливается. T1/2 - 1-1,5 ч.

Показания

Пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит; инфекции желудочно-кишечного тракта, холецистит и др., вызванные чувствительными микроорганизмами. Профилактика инфекций при операциях на почках, мочеточниках, мочевом пузыре.

Нежелательные реакции

Диспептические расстройства.

Цитопении.

Гемолитическая анемия (редко).

Возбуждение ЦНС (понижение судорожного порога).

Холестаз.

Лекарственные взаимодействия

Не следует назначать одновременно с непрямыми антикоагулянтами. Может оказать угнетающее воздействие на центральную нервную систему, особенно в случае одновременного применения с этанолом или др. лекарственными средствами, угнетающими центральную нервную систему. Несовместим с нитрофуранами.

Предупреждение

Ввиду того, что в ткани почек создается низкая концентрация препарата, его не рекомендуется применять при остром пиелонефрите.

Противопоказания

Почечная недостаточность.

Формы выпуска

Таблетки и капсулы по 500 мг.

Хранение

Список Б [2, 4, 6, 11].

фторхинолон пефлоксацин ломефлоксацин

9. Хинолоны II поколения

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Является «золотым стандартом» среди фторхинолонов. Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность - 80%. T1/2 - 4-6 ч.

Торговые названия

Ципробай, Випролокс, Цилоксан, Ципринол, Ципромед, Ц-Флокс, Цифран, Сиспрес, Ципронекс [2, 4].

Спектр активности

К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии; грамположительные аэробные бактерии. К препарату резистентны: Bacteroides fragilis, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile. Не эффективен в отношении Treponema pallidum. Резистентность развивается крайне медленно, поскольку, с одной стороны, после действия ципрофлоксацина практически не остается персистирующих микроорганизмов, а с другой - у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его [2, 5, 11].

Лекарственные взаимодействия

Активность возрастает при сочетании с бета-лактамными антибиотиками, аминогликозидами, ванкомицином, клиндамицином, метронидазолом. Препараты висмута, антациды, содержащие ионы алюминия, магния или кальция, циметидин, ранитидин, витамины с микроэлементами, железа сульфат, цинк снижают всасывание. Инфузионные растворы ципрофлоксацина, готовые к использованию, можно совмещать с инфузионными растворами: 0,9% натрия хлорида, раствора Рингера, 5% и 10% раствором декстрозы, 10% раствором фруктозы, а также раствором, содержащим 5% декстрозы с 0,225 или 0,45% натрия хлорида. Несовместим с растворами, имеющими pH выше 7 [2, 5].

Показания

Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония).

Инфекции МВП.

Простатит.

Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).

Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).

Тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.

Сепсис.

Гонорея.

Туберкулёз (препарат II ряда).

Сибирская язва (лечение и профилактика).

Формы выпуска

Таблетки по 0,25 г, 0,5 г и 0,75 г; флаконы (ампулы) с раствором для инузий по 0,2 г и 0,4 г; глазные капли 0,3%.

Хранение

Список Б [2, 4, 6].

Норфлоксацин(Norfloxacin)

В отличие от других фторхинолонов создает высокие концентрации только в ЖКТ и мочеполовых путях. Биодоступность - 70%. T1/2 - 3-4 ч.

Торговые названия

Локсон-400, Нолицин®, Норбактин®, Норилет®, Нормакс, Норфацин, Норфлоксацин, Софазин, Ютибид [2, 4].

Спектр активности

Чувствительны: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp. Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Chlamydia spp., Legionella spp.;

Различной чувствительностью к препарату обладают: Enterococcus faecalis, Streptococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis;

Нечувствительны: Ureaplasma urealyticum, анаэробные бактерии (например Bacteroides spp., Peptococcus spp.), Treponema pallidum [2, 5].

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении норфлоксацина и теофиллина следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови и корректировать его дозу, т.к. норфлоксацин снижает Cl теофиллина на 25% и может наблюдаться развитие соответствующих нежелательных побочных эффектов.

Снижает эффект нитрофуранов.

Одновременное применение норфлоксацина и антацидных средств, содержащих гидроксид алюминия или магния, а также препаратов, содержащих железо, цинк, сукральфат, снижает всасывание норфлоксацина (интервал между их приемом должен быть не менее 2 ч).

Одновременное применение с ЛС, снижающими судорожный порог, может привести к развитию эпилептиформных припадков.

Одновременное применение с ГКС может способствовать увеличению риска тендинитов или случаев разрыва сухожилий.

Норфлоксацин может усиливать терапевтическое действие гипогликемических препаратов (производные сульфонилмочевины).

Одновременный прием норфлоксацина с препаратами, обладающими потенциальной способностью понижать АД, может вызвать резкое его снижение. В связи с этим в таких случаях, а также при одновременном введении с барбитуратами и другими ЛС для общей анестезии следует контролировать ЧСС, АД и показатели ЭКГ [2].

Показания

Инфекции МВП.

Простатит.

Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).

Гонорея.

Формы выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, по 200, 400 и 800 мг; глазные капли и ушные 0,3%.

Хранение

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Список Б [2, 4, 6].

Офлоксацин (Ofloxacin)

Самый активный среди хинолонов II поколения против пневмококков и хламидий. Хуже, чем ципрофлоксацин, действует на P.aeruginosa. Практически полностью всасывается в ЖКТ, биодоступность - 95-100%. T1/2 - 5-7 ч.

Торговые названия

Таривид, Витофлон, Заноцин, Офло, Офлоксин, Ультрацин, Флоксал [2, 4].

Спектр активности

Активен в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы и быстрорастущих атипичных микобактерий.

Чувствительны к офлоксацину: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp. Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Chlamydia spp., Legionella spp., Bordetella parapertussis, Staphylococcus spp..

Различной чувствительностью к препарату обладают: Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae и viridans, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, а также Ureaplasma urealyticum, Clostridium perfringens, Corynebacterium spp., Helicobacter pilori.

В большинстве случаев нечувствительны: анаэробные бактерии (например, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Clostridium difficile).

Не действует на Treponema pallidum [2, 5].

Лекарственные взаимодействия

Совместим со следующими инфузионными растворами: изотоническим раствором натрия хлорида, раствором Рингера, 5 % раствором фруктозы, 5 % раствором декстрозы.

Не смешивать с гепарином (риск преципитации).

Пищевые продукты, антациды, содержащие алюминий Al3+, кальций Ca2+, магний Mg2+ или соли железа, снижают всасывание офлоксацина, образуя нерастворимые комплексы (интервал времени между назначением этих препаратов должен быть не менее 2 ч).

При одновременном применении офлоксацина с теофиллином, следует уменьшать дозу последнего (т.к. офлоксацин снижает клиренс теофиллина на 25 %).

Циметидин, фуросемид, метотрексат и препараты, блокирующие канальцевую секрецию - повышают концентрацию офлоксацина в плазме крови.

При одновременном приеме с антагонистами витамина K необходимо осуществлять контроль свертывающей системы крови.

При назначении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), производными нитроимидазола и метилксантинов повышается риск развития нейротоксических эффектов.

При одновременном назначении с глюкокортикостероидами (ГКС) повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.

При назначении с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов [2].

Показания

инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония);

инфекции ЛОР-органов (синусит, фарингит, средний отит, ларингит, трахеит);

инфекционно-воспалительные заболевания брюшной полости и желчевыводящих путей (за исключением бактериального энтерита);

инфекции почек (пиелонефрит), мочевыводящих путей (цистит, уретрит), органов малого таза (эндометрит, цервицит, параметрит, простатит), половых органов (кольпит, орхит, эпидидимит), гонорея, хламидиоз;

менингит, септицемия (только для внутривенного введения);

профилактика инфекций у больных с нарушением иммунного статуса (в т. ч. при нейтропении);

инфекционно-воспалительные заболевания кожи, мягких тканей, костей, суставов.

Формы выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, по 200 и 400мг; таблетки пролонгированного действия по 400 и 800мг; раствор для инфузий 2 мг/мл; мазь глазная 0,3% лекции.

Хранение.

Список Б. В сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте [2, 4, 6].

Пефлоксацин (Pefloxacin)

По активности несколько уступает ципрофлоксацину и офлоксацину. Всасывается в ЖКТ почти на 100%. Лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ. T1/2 - 9-13 ч. Чаще, чем другие фторхинолоны, может вызывать тендиниты.

Торговые названия

Абактал®, Пелокс-400, Перти®, Пефлоксацин, Пефлоксацин-АКОС, Пефлоксацина мезилат, Юникпеф [2, 4].

Спектр активности

В отношении грамотрицательных штаммов эффективно действует как на делящиеся клетки, так и клетки в стадии покоя; в случае грамположительных штаммов - только на клетки, находящиеся в процессе митотического деления. Обладает широким спектром действия. Активен в отношении большинства аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Klebsiella spp., индолположительные и индолотрицательные Proteus spp., Enterobacter spp., Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.; аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus agalactiae, Corynebacterium diphtheriae, внутриклеточных бактерий: Legionella spp. Brucella spp., Chlamydia spp., а также в отношении бактерий, вырабатывающих бета-лактамазы. Подавляет жизнедеятельность Mycoplasma spp. и Helicobacter.

Умеренно чувствительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae, Clostridium perfringens, Pseudomonas spp., Chlamydia trachomatis.

Устойчивые микроорганизмы: грамотрицательные анаэробы, Treponema spp., Mycobacterium tuberculosis [2, 5,11].

Лекарственные взаимодействия

Пефлоксацин снижает метаболизм теофиллина в печени, что приводит к повышению концентрации теофиллина в плазме и центральной нервной системе (во избежание развития интоксикации дозу теофиллина необходимо уменьшить).

Значительно снижает протромбиновый индекс (у пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты, необходим постоянный контроль картины крови).

Фармацевтически несовместим с гепарином.

Нельзя разбавлять раствором NaCl или любым растворителем, содержащим Cl?.

Циметидин и др. ингибиторы микросомального окисления увеличивают T1/2, снижают общий клиренс, но не влияют на объем распределения и почечный клиренс.

Обволакивающие лекарственные средства замедляют абсорбцию.

Одновременное применение бета-лактамных антибиотиков позволяет предупредить развитие резистентности в период лечения стафилококковой инфекции.

Аминогликозиды, пиперациллин, азлоциллин, цефтазидим усиливают антибактериальный эффект (в т.ч. при инфекции синегнойной палочкой).

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение пефлоксацина [2].

Показания

Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония).

Инфекции МВП.

Простатит.

Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).

Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).

Тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.

Вторичный бактериальный менингит в нейрохирургии.

Гонорея.

Формы выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, по 400 мг; раствор для инфузий 400 мг в 5 мл.

Хранение

Список Б [2, 4, 6].

Ломефлоксацин (Lomefloxacin)

Обладает меньшей антимикробной активностью, чем другие фторхинолоны, особенно в отношении пневмококков. Не действует на P.aeruginosa. Имеет высокую биодоступность при приеме внутрь (около 100%). Т1/2 - 7-8 ч. Переносится несколько хуже, чем другие фторхинолоны. В частности, чаще вызывает фотосенсибизацию.

Торговые названия

Ксенаквин, Ломефлоксацин, Ломефлоксацин гидрохлорид, Ломфлокс, Лофокс, Максаквин, Окацин, Ломитас [2, 4].

Спектр активности

Активен в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов; грамположительных аэробных микроорганизмов; грамположительные аэробные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes. К препарату устойчивы: A, B, D и G группы стрептококка, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas cepacia, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии. Действует как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis, сокращает сроки их выделения из организма, обеспечивает более быстрое рассасывание инфильтратов. На большинство микроорганизмов действует в низких концентрациях (концентрация, необходимая для подавления роста 90% штаммов, обычно не более 1 мкг/мл). Резистентность развивается редко [2, 5, 11].

Лекарственные взаимодействия

Не влияет на фармакокинетику изониазида.

Не взаимодействует с теофиллином, кофеином.

Повышает активность пероральных антикоагулянтов и увеличивает токсичность НПВП.

Не следует принимать антацидные лекарственные средства и сукральфат в течение 4 ч до и 2 ч после приема ломефлоксацина (образует с ними хелатные соединения, что снижает его биодоступность).

При лечении больных с туберкулезом ломефлоксацин используют совместно с изониазидом, пиразинамидом, стрептомицином и этамбутолом (не рекомендуется сочетание с рифампицином - анатагонизм).

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение.

Отсутствует перекрестная устойчивость с пенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами, ко-тримоксазолом, метронидазолом.

Витамины с минеральными добавками следует применять за 2 ч до или через 2 ч после применения ломефлоксацина [2].

Показания

Инфекции НДП (обострение хронического бронхита не пневмококковой этиологии).

Инфекции МВП.

В России применяется в комплексной терапии туберкулёза, однако контролируемые клинические исследования не проводились.

Формы выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, по 400 мг; глазные капли 0,3%.

Хранение

Список Б [2, 4, 6].

10. Хинолоны III поколения

Левофлоксацин(Levofloxacin)

Представляет собой левовращающий изомер офлоксацина.

Является основным представителем хинолонов III поколения - так называемых «респираторных» хинолонов, отличительным свойством которых является более высокая, чем у хинолонов II поколения, активность против пневмококков (включая пенициллинорезистентные штаммы), микоплазм и хламидий. Имеет высокую биодоступность при приёме внутрь - около 100%. Т1/2 - 6-8 ч.

Торговые названия

Виталецин, Гирацин, Лебел, Леволет, Глево, Левофлоксацин, Лефлобакт, Маклево, Офтаквикс, Таваник®, Флексид, Флорацид®, Элефлокс®, Лефокцин [2, 4].

Спектр активности

Эффективен в отношении Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Acinetobacter anitratus, Bordetella pertussis, Proteus vulgaris, Clostridium perfringens [2, 5].

Лекарственные взаимодействия

Увеличивает T1/2 циклоспорина.

Эффект снижают лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника, сукральфат, Al3+ и Mg2+-содержащие антацидные лекарственные средства и соли Fe (необходим перерыв между приемом не менее 2 ч). НПВП, теофиллин повышают судорожную готовность, ГКС повышают риск разрыва сухожилий.

Циметидин и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение.

Раствор для внутривенного введения совместим с 0.9% раствором NaCl, 5% раствором декстрозы, 2.5% раствором Рингера с декстрозой, комбинированными растворами для парентерального питания (аминокислоты, углеводы, электролиты).

Нельзя смешивать с гепарином и растворами, имеющими щелочную реакцию [2].

Показания

Инфекции ВДП (острый синусит).

Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).

Инфекции МВП.

Инфекции кожи и мягких тканей.

Сибирская язва (лечение и профилактика).

Формы выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, по 250, 500 и 750 мг; раствор для инфузий 5 мг/мл; капли глазные 0,5%.

Хранение

Список Б [2, 4, 6].

11. Хинолоны IV поколения

Моксифлоксацин (Moxifloxacin)

Превосходит хинолоны II поколения по активности против пневмококков (включая штаммы, устойчивые к пенициллину и макролидам) и атипичных патогенов (хламидии, микоплазмы).

В отличие от всех других фторхинолонов хорошо действует на неспорообразующие анаэробы, в том числе на B.fragilis. Несколько уступает ципрофлоксацину по активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae и синегнойной палочки.

Биодоступность при приеме внутрь - 90%. Т1/2 - 12-13 ч.

Торговые названия

Авелокс®, Плевилокс [2].

Спектр активности

Проявляет активность в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробных, кислотоустойчивых и атипичных бактерий: Mycoplasma spp., Chlamydia spp.. Эффективен в отношении бактериальных штаммов, резистентных к бета-лактамным антибиотикам и макролидам. Активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов: грамположительные - Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; грамотрицательные - Haemophilus influenzae (включая как продуцирующие, так и не продуцирующие бета-лактамазу штаммы), Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter cloacae; атипичные - Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae [2, 5].

Лекарственные взаимодействия

Антациды, минеральные вещества, поливитамины ухудшают абсорбцию (вследствие образования хелатных комплексов с поливалентными катионами) и снижают концентрацию моксифлоксацина в плазме (одновременный прием возможен с интервалом в 4 ч до или 2 ч после приема моксифлоксацина).

Одновременное применение с др. хинолонами повышает риск удлинения интервала Q-T.

Ранитидин снижает всасывание моксифлоксацина.

Не взаимодействует с пробенецидом, варфарином, пероральными контрацептивами, теофиллином, глибенкламидом, морфином, итраконазолом.

Незначительно влияет на фармакокинетические параметры дигоксина.

Раствор для инфузий совместим со следующими растворами лекарственными средствами: 0.9% и 1 молярным раствором хлорида натрия, водой для инъекций, раствором декстрозы (5, 10 и 40%), 20% раствором ксилита, раствором Рингера, Рингера-лактата, 10% раствором Аминофузина, раствором Йоностерила. Несовместим с 10 и 20% растворами хлорида натрия, 4.2 и 8.4% раствором гидрокарбоната натрия [2].

Показания

Инфекции ВДП (острый синусит).

Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).

Инфекции кожи и мягких тканей.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой по 400 мг; раствор для инфузий.

Хранение

Список Б [2, 4, 6].

12. Связь структуры и действия

Основной первичной мишенью действия фторхинолонов являются ферменты, ответственные за процесс нормального синтеза ДНК в микробной клетке: ДНК-гираза (топоизомераза II) у грамотрицательных микроорганизмов и топоизомераза IV у грамположительных. У человека аналогичные ферменты имеют другое строение и не катализируют процесс суперспирализации ДНК.

Топоизомеразы II и IV выполняют важные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК (рис. 1). Ингибирование данных ферментов приводит к нарушению процессов деления и роста бактериальной клетки, что, в конце концов, вызывает её гибель.

Рис. 1 - Процессы, катализируемые ДНК-гиразой и топоизомеразой IV

Фторхинолоны связываются с ДНК с образованием сложного комплекса, в который входят 4 молекулы лекарственного вещества, молекула ДНК и ингибируемый фермент. В молекуле фторхинолонов можно выделить несколько участков, ответственных за связывание с ферментом-мишенью и проникновение в клетку.

Рис. 2

В таблице 1 показано влияние различных заместителей на антибактериальную активность фторхинолонов. Обязательными условиями для проявления антибактериальной активности являются атом азота в 1-м положении, карбоксильная группа в 3-м положении и оксогруппа в 4-м положении молекулы фторхинолона.

Таблица 1 - Влияние заместителей на активность фторхинолонов

Положение

Влияние на активность

N(1)

Играет важную роль в проявлении антибактериальной активности. Замена на углерод, кислород, серу приводит к значительному уменьшению активности или полному её исчезновению. Оптимальным углеводородным остатком, связанным с N(1) является этильный или циклопропильный. В остатке могут присутствовать один или два атома фтора

С(2)

Не содержит заместителей. Введение в данное положение CH3 или SCH3 группы из-за стерического влияния дезактивирует молекулу фторхинолона

С(3)

В данном положении обязательно должна присутствовать карбоксильная группа. Замена такой группы на атом водорода, ацил, остатки гидроксамовой, уксусной, фосфоновой, сульфиновой, сульфоновой кислот и т.д. приводит к резкому снижению антибактериальной активности или полной её потере.

С(4)

Оксогруппа в 4-м положении (как и карбоксильная группа в 3-м положении) является обязательной для связывания фторхинолонов с ферментом-мишенью. Замена данной группы на любую другую приводит к полному исчезновению антибактериальной активности.

С(5)

Различные заместители, связанные с данным атомом углерода могут уменьшать или увеличивать антибактериальную активность. Например, введение NH2-группы приводит к значительному повышению активности, а CH3NH-группы снижает её.

С(6)

Атом галогена (особенно фтора) в данном положении оказывает благоприятное действие на антибактериальную активность, но вовсе не обязателен для получения высокоактивных соединений.

С(7)

Практически все фторхинолоны содержат в 7 положении C-N связь. Большинство фторхинолонов содержат в 7 положении остатки 4 - 6 членных насыщенных азотсодержащих гетероциклов. Данные заместители необходимы для придания фторхинолонам амфотерных свойств и улучшения их фармакокинетики. При физиологических значениях рН лекарственное вещество будет существовать в виде цвиттер-иона и хорошо проникать в различные ткани и органы, а также в микробные клетки.

С(8)

Увеличивают активность атомы галогенов, метоксигруппа, а также замещение C(8) на атом азота.

Токсичность фторхинолонов

Изучению токсичности фторхинолонов уделяется большое внимание.

Фторхинолоны, применяющиеся в клинике, являются относительно малотоксичными препаратами и, как правило, хорошо переносятся взрослыми больными, в том числе и при длительных курсах лечения. Частота побочных реакций при монотерапии фторхинолонами не выше, чем при применении высокоактивных антибактериальных препаратов других классов химических веществ. Препараты не проявляют гепато-, нефро- и ототоксического действия. Однако в числе нежелательных реакций необходимо отметить следующие побочные эффекты.

Таблица 2 - Зависимость токсических эффектов фторхинолонов от положения заместителей в хинолоновом цикле молекулы

Положение заместителя в цикле

Риск токсических эффектов

Растворимость

фототоксичность

генотоксичность

взаимодействие с теофиллином

ЦНС-эффекты

N1

-

+

+

-

-

C5

+

+

-

-

-

C6 (в том числе положение основного атома фтора)

-

-

-

-

-

С7

-

++

+

++

++

Х8

++

++

-

-

++

Комбинированное действие

Комбинация фторхинолонов с другими антибактериальными препаратами не приводит в большинстве случаев к существенным изменениям активности: обычно наблюдается аддитивный или индифферентный эффект, реже - синергидный, но не антагонистический. Синергизм чаше отмечается при сочетании ципрофлоксацина с антисинегнойными пенициллинами. В опытах in vitro наблюдался синергизм при комбинации ципрофлоксацина с аминогликозидами, при этом наиболее выраженное повышение бактерицидной активности фторхинолона отмечалось при использовании субингибируюших концентраций сизомицина. Ванкомицин, азлоциллин, мезлоциллин и цефтазидим не влияли на бактерицидную активность ципрофлоксацина; антагонистическое действие отмечено с препаратами, ингибирующими синтез белка или РНК (тетрациклин, хлорамфеникол). В целом, возможно комбинированное применение фторхинолонов с клиндамицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами или аминогликозидами.

Несмотря на ряд различий в антимикробной активности фторхинолонов, можно отметить ряд общих свойств, характерных для всех препаратов:

широкий антимикробный спектр действия;

преимущественную активность в отношении грамотрипательных аэробных бактерий;

активность в отношении микробов, паразитирующих внутриклеточно (легионеллы, хламидии, микоплазмы, микобактерии);

активность в отношении штаммов микроорганизмов, устойчивых к нефторированным хинолонам и антимикробным препаратам других фармакологических групп;

единый механизм действия на микробную клетку;

относительно низкую степень развития резистентности микробов к фторхинолонам;

бактерицидный тип антимикробного действия;

относительно длительный постантибиотический эффект [2, 3, 10].

Заключение

В результате анализа данной группы соединений можно сделать вывод, что открытие и внедрение в клиническую практику лечения бактериальных инфекций фторхинолонов - это одно из важнейших событий в истории химиотерапевтических лекарственных средств. Антимикробные препараты группы фторхинолонов, объединенные общим механизмом антимикробного действия (ингибируют синтез ключевого фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы) в настоящее время занимают одно из ведущих мест в химиотерапии бактериальных инфекций. Благодаря широкому спектру антимикробной активности, благоприятным фармакокинетическим свойствам, низкой токсичности они широко применяются при лечении различных инфекций. Разработка новых фторхинолонов идет по пути расширения спектра антимикробного действия, в том числе и на грамположительные микроорганизмы, анаэробы и внутриклеточные патогены. Однако повышение антимикробной активности может сопровождаться усилением ряда нежелательных побочных эффектов препаратов.

Разработка новых фторхинолонов, с точки зрения модификации химической структуры соединений, проводилась в следующих основных направлениях:

- дополнительное фторирование; введение фтора или синтезированы высокоактивные непосредственно в цикл в положение 8 или в структуру радикала по положениям 1 или 7, при этом были соединения, в том числе и с 4 атомами фтора в молекуле:

- введение в положение 8 хлора, ОСН3 или СН3 групп;

- введение в положение 5 цикла NH2, CH3, C2H5, OCH3-групп;

- модификация структуры радикалов по положениям 1 или 7 цикла;

- попытка синтеза и разработки новых активных соединений в ряду три- и тетрациклических структур;

- разработка препаратов по принципу "prodrug" с целью повышения растворимости высокоактивных соединений, в том числе действующих на анаэробы [8, 9, 10].

Список использованных источников

1. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. В 2ч: Учебн. пособие / В. Г. Беликов. - 2-е изд. - М: МЕДпресс-информ, 2008. - 616 с.

2. Википедия. Фторхинолоны [Электронный ресурс] /Режим доступа: http:// ru.wikipedia.org/wiki/ - Дата доступа: 23.04.2011.

3. В мире лекарств. Фторхинолоны [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://medi.ru. - Дата доступа: 16.04.2011.

4. Жерносек А.К. Лекция 13: Производные хинолина и хинуклидина, 2010-2011. - 7 с.

5. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. -2-е изд., перераб. и доп.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 944с.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2ч. - 9-е изд., перераб. И доп. - М.: Медицина, 1984. - 576 с.

7. Открытие фторхинолонов [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://www.pharmasvit.com. - Дата доступа: 19.04.2011.

8. Токсичность фторхинолонов [Электронный ресурс] /Режим доступа: http:// nature.web.ru/ - Дата доступа: 24.04.2011.

9. Фторхинолоны [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://internal.mif - ua.com/archive/ - Дата доступа: 23.04.2011.

10. Фторхинолоны [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://www.lvrach.ru/registration/ - Дата доступа: 23.04.2011.

11. Харкевич Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 736 с.

Размещено на Allbest.ru


Подобные документы

  • История применения химиотерапевтических средств. Классификация антибактериальных средств и механизм действия антибиотиков. Основные свойства фторхинолонов. Побочные эффекты хинолонов и фторхинолонов. Препараты для лечения внекишечных гельминтозов.

    презентация [1,1 M], добавлен 08.05.2019

  • Анализ фармакодинамических эффектов и механизма действия фторхинолонов. Показания, противопоказания к применению данной лекарственной группы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему - Лозартан.

    контрольная работа [48,6 K], добавлен 10.10.2013

  • Исследование группы сульфаниламидов: препаратов для системного применения, препаратов, действующих в просвете кишечника, препараты для наружного применения. Анализ группы хинолонов, фторхинолонов, нитрофуранов: механизм действия, спектр активности.

    презентация [472,5 K], добавлен 17.04.2019

  • Использование сульфаниламидов, ко-тримоксазола, хинолонов, фторхинолонов и нитрофуранов в клинической практике. Механизм действия препаратов, спектр их активности, особенности фармакокинетики, противопоказания, лекарственные взаимодействия и показания.

    презентация [137,5 K], добавлен 21.10.2013

  • Н-холиномиметические вещества: цититон (цитизин), лобелина гидрохлорид и их практическое применение. Хинолоны III поколения (фторхинолоны), особенности механизма действия и применения, спектр действия. Препараты: норфлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин.

    контрольная работа [79,1 K], добавлен 25.09.2009

  • Виды, особенности и условия действия антибиотиков, принципы их рационального назначения. Рассмотрение фармакодинамики бета-лактамов и макролидов, фторхинолонов и азалидов. Антибиотикотерапия у людей пожилого возраста и комплаентность фармакотерапии.

    презентация [1,3 M], добавлен 28.10.2014

  • История открытия местноанестезирующих препаратов, их классификация и разновидности, преимущества и недостатки использования. Ориентировочная продолжительность действия анестетиков и факторы, влияющие на данный показатель, описание, его токсичность.

    презентация [253,8 K], добавлен 13.05.2014

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.