Лекарственные формы инсулина

Этиология и патогенез, классификация сахарного диабета, инсулинотерапия. Фармакокинетика препаратов инсулина, его взаимодействие с другими лекарственными средствами. Трансбуккальный и сублингвальный, ингаляционный пути доставки в организм человека.

Рубрика Медицина
Вид дипломная работа
Язык русский
Дата добавления 16.10.2014
Размер файла 1,1 M

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Ингаляционный инсулин RHIIP по технологии микросфер PROMAXX фирмы Baxter Healthcare только начал проходить клинические испытания. Ингаляционный порошок в этом случае практически полностью состоит из инсулина (на 95%), а образующиеся микросферы имеют очень узкое распределение по размерам. Во время клинических испытаний для ингаляции используют 6,5 мг инсулиновых микросфер. Время действия такого инсулина составляет около 6 ч, максимальная концентрация инсулина достигается через 1,5 ч после вдыхания. Биодоступность RHIIP составляет 12% по отношению к инсулину, вводимому подкожно.

Следует отметить, что недостатком сухих порошковых ингаляторов является гигроскопичность порошка и большая вариабельность среди пациентов.

Совместная разработка фирм Aradigm и Novo Nordisk - технология AERx iDMS - проходит последний этап клинических испытаний. Изобретение представляет собой ингалятор водно-туманного типа, в котором образуются аэрозольные частицы инсулина размером 2 мкм. Эффективность системы оценивается как 50%. Этот инсулин тоже является быстродействующим, максимум его действия достигается через 7-20 мин.

Ещё две разработки, заключающиеся в модификации ингалируемых частиц, на данный момент проходят последнюю стадию клинических испытаний.

Это технология AIR фирм Alkermes/Eli Lilly и технология Technosphere MannKind Corporation. В первом случае частицы размером 10-20 мкм состоят из фосфолипидной биодеградируемой матрицы. Образующиеся частицы легко превращаются в аэрозоль, активируясь дыханием. По технологии Technosphere инсулиновые частицы захватываются производным дикетопиперазина. Образующаяся при этом система в кислых значениях рН самоорганизуется в упорядоченную решёточную структуру. При попадании частиц на альвеолярную поверхность лёгких, имеющую нейтральные значения рН, структура диссоциирует, быстро высвобождая инсулин. Пиковый уровень концентрации инсулина в крови достигается через 12-14 мин, действие инсулина длится около 3 ч.

Несмотря на большой интерес среди учёных и разработчиков, ингаляционный метод доставки инсулина далеко не идеален. К его недостаткам следует отнести короткое время действия, а также сложности при применении у пациентов, страдающих лёгочными заболеваниями, и курильщиков. Известно, что абсорбция ингаляционного инсулина резко увеличивается у курящих людей, но при этом время действия такого инсулина резко сокращается по сравнению с некурящими людьми. Так, по данным работы при одинаковых условиях максимальная концентрация инсулина в крови при ингаляционном введении составляла 72 мк ЕД/мл у курящих людей и лишь 16 мк ЕД/мл у некурящих. [16, стр.255-256]

2.3.5 Пероральный путь доставки в организм человека

Наиболее естественным способом доставки инсулина является пероральный путь, ведь известно, что все вещества, всасываемые в кровь из пищеварительного тракта, проходят через печень и в ней перерабатываются. В норме секретируемый инсулин из поджелудочной железы попадает в печень через кровеносные сосуды; печень, в свою очередь, контролирует количество инсулина, достигающего другие органы и ткани. Наиболее благоприятным отделом желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) для всасывания лекарственных средств, введённых перорально, является тонкий кишечник, в основном, из-за большой площади поверхности (около 200-500 м2). Инсулин в этом случае абсорбируется через брыжеечную вену, далее через портальную и воротную вены попадает в печень. Таким образом, при пероральном пути доставки возможен контроль секреции инсулина, который отсутствует при инъекционном введении и других альтернативных путях его доставки.

Кроме того, пероральный путь доставки инсулина является самым удобным для пациентов. И, наконец, пероральный метод доставки требует самых простых технологических форм (таблеток или капсул). Однако этот путь требует наиболее сложных и наукоёмких препаратов из-за нестабильности белков в условиях ЖКТ.

Известно, что биодоступность инсулина, введённого перорально, не превышает 1-2%. Связано это со следующими причинами. Во-первых, это денатурация белка при экстремальных значениях рН желудочного сока; во-вторых, расщепление белка под действием протеолитических ферментов тонкого кишечника; и, в-третьих, плохая всасываемость белковых молекул.

Для защиты от денатурации при кислых значениях рН желудочного сока было предложено либо модифицировать инсулин различными соединениями для увеличения стабильности, либо покрывать его рН-чувствительной и другими оболочками, либо включать его в рН-чувствительную матрицу.

Одна из разработок с использованием ковалентной сшивки гормона с низкомолекулярными амфифильными носителями на данный момент проходит первую стадию клинических испытаний. Это так называемый гексил-инсулин моноконъюгат-2 (HIM2), совместная разработка компаний Nobex Corporation и Biocon. Алкилполиэтиленгликоль присоединён к инсулину через Lys, находящийся в положении В29. Такая модификация позволяет увеличить растворимость инсулина, повысить его стабильность по отношению к действию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта и при этом сохранить активность. В проведённых клинических исследованиях было показано, что HIM2 понижает и стабилизирует уровень глюкозы в течение 2 ч, при этом действие препарата начинается через 30 мин после приёма.

При создании рН-чувствительных покрытий оболочка должна оставаться стабильной при низких рН, соответствующим рН желудка, и высвобождать инсулин при значениях рН, соответствующих кишечнику. рН желудка натощак 1-3, а после еды 4-5; рН тонкого кишечника 6-8. Такими свойствами, например, обладают полиакриловые покрытия Eudragit L100 и S100. Было показано, что капсулы из Eudragit L100 высвобождают инсулин в двенадцатиперстной и тощей кишках, но также высвобождают часть белка в желудке, а капсулы из Eudragit S100 устойчивы при кислых рН и высвобождают гормон лишь в тонком кишечнике. В исследованиях in vivo на крысах наблюдалось 10 %-ное снижение уровня глюкозы в крови в обоих случаях.

В работах для пероральной доставки инсулина использовали гидрогель на основе полиметакрилата и полиэтиленгликоля, в микросферы которого включали инсулин. Такие гидрогели отличаются быстрым высвобождением инсулина in vitro, обладают мукоадгезивными свойствами, а также способны ингибировать протеолитические ферменты. Было показано, что такой рН-чувствительный гель не набухает при кислых значениях рН желудочного сока и способствует сохранению инсулина; и, напротив, при рН кишечника происходит резкое набухание гидрогеля, приводящее к высвобождению инсулина. В исследованиях in vivo на крысах наблюдалось падение уровня глюкозы, действие инсулина длилось около 8 ч.

В работе для пероральной доставки белков был впервые применён новый рН-чувствительный гидрогель на основе N,O-карбоксиметилхитозана и альгината, сшитый природным веществом генипином. В исследованиях in vitro было показано, что в течение нескольких часов при рН 1,2 высвобождается только 20% инсулина, а при рН 7,4-80%.

Следующий барьер для абсорбции инсулина - его ферментативная деградация. В ЖКТ присутствует большое количество протеолитических ферментов, способных расщеплять инсулин (пепсины, трипсин, химотрипсин, эластаза, эндопептидазы, катепсин В). В работе приведено весовое соотношение протеаз, выделяющихся в просвет тонкого кишечника после приёма пищи: соотношение трипсина к химотрипсину и к эластазе составляет примерно 20:1:2. Известно, что за сутки при употреблении в пищу от 10 до 100 г белка секретируется около 45 г вышеперечисленных ферментов (суммарно). В работе показано, что за 40 мин свиной инсулин практически полностью разрушается a-химотрипсином при соотношении инсулина к ферменту 170:1, рН 8,0 и 37°С.

Для защиты от воздействия протеолитических ферментов тонкого кишечника - трипсина, химотрипсина, карбоксипептидаз и эластазы - японскими исследователями впервые был предложен метод одновременной доставки инсулина с ингибиторами протеиназ. Чаще всего в качестве ингибитора протеиназ используют апротинин и ингибитор трипсина и химотрипсина из сои типа Баумана-Бирка (ББИ). В ряде исследований применяли гликохолат и мезилат и овомукоид, а также совместное введение нескольких ингибиторов, например, апротинина и ББИ.

В работе было показано, что никакой из вышеперечисленных ингибиторов не защищает in vivo полностью инсулин от воздействия протеаз тонкого кишечника. Однако другими авторами было показано, что одновременная доставка инсулина и апротинина способствовала сильному понижению уровня глюкозы в крови. В этой же работе говорится о трудности применения ингибиторов для создания пероральной клинической формы инсулина, так как с учётом большого количества синтезируемого организмом человека трипсина, требуются очень большие количества апротинина.

В работе были использованы инсулиновые микросферы из полиакрилового полимера, которые содержали различные ингибиторы: апротинин, ББИ, трипсиновый ингибитор из соевых бобов и химостатин. На крысах было показано, что in vivo наблюдалось заметное понижение уровня глюкозы в крови в случае использования апротинина и ББИ. В той же работе было установлено, что ингибиторы можно расположить в ряд по убыванию эффективности в понижении уровня глюкозы в крови: апротинин > ББИ > химостатин = трипсиновый ингибитор из сои.

В работе инсулин включали в полиметакрилатные микрочастицы одновременно с куриным или утиным овомукоидом методом соосаждения. In vitro с обоими ингибиторами была продемонстрирована возможность защиты инсулина от воздействия протеолитических ферментов.

Большая часть исследований по увеличению биодоступности инсулина направлена на улучшение его абсорбции через кишечный эпителий. Молекулы инсулина плохо проникают через мембраны эпителиальных клеток кишечника по нескольким причинам, основной из которых является их гидрофильность.

Для увеличения абсорбции инсулина было использовано множество стратегий. В их числе одновременная доставка инсулина с веществами, увеличивающими его абсорбцию, включение инсулина в коллоидные системы доставки (липосомы, эмульсии, полимерные микро- и наносферы).

Среди веществ, увеличивающих абсорбцию инсулина, были использованы детергенты, жирные кислоты, желчные соли и сапонины. Несмотря на реальное увеличение абсорбции инсулина, этот метод непригоден для его пероральной доставки из-за повреждения эпителия и связанной с ним токсичности, поскольку все без исключения вещества, находящиеся в кишечнике, могут проникнуть в кровь, включая токсины и патогенны.

Проведено большое количество исследований по разработке пероральной формы инсулина с его включением в микро- и нанокапсулы и частицы на различной основе. Были получены микро- и наночастицы на основе полифосфазена, декстрана, альгината, хитозана.

В некоторых случаях использование нанокапсул позволяет пролонгировать действие лекарства. В работе было показано, что адсорбция инсулина на поверхности наночастиц не защищает его от ферментативной деградации, однако включение инсулина внутрь нанокапсул поли (изобутилцианоакрилата) позволяет защитить белок.

В работе на крысах был продемонстрирован пролонгированный гипогликемический эффект перорально введённых инсулин-содержащих микрочастиц на основе фосфата кальция, ПЭГ и казеина в течение 12 ч.

В работе альгинатные микросферы, содержащие инсулин, покрывали слоем хитозана для защиты инсулина от кислых значений рН желудка и для постепенного высвобождения инсулина при рН кишечника. Размер частиц составил 65-106 нм, и при рН 1,2 инсулин не высвобождался. В работе было показано in vitro, что удаётся пролонгировать высвобождение инсулина (до 24 ч) при его включении в микрочастицы из альгината и хитозана при рН 6,8 и 37°С. При этом те же авторы установили, что никаких значительных изменений во вторичной структуре инсулина при его капсулировании в такие микрочастицы не происходит.

Инсулин-содержащие наночастицы на основе хитозана и триполифосфата натрия размером 340 нм, введённые перорально крысам в дозе 20 ЕД/кг, обеспечили небольшой, но продолжительный (48 ч) гипогликемический эффект. Действие инсулина началось через час после введения. Аналогичные наночастицы в работе при дозе 10 ЕД/кг у крыс позволили достичь гипогликемического эффекта в течение 40 ч, причём частицы размером 350 нм демонстрировали более длительный эффект, чем частицы размером 1000 нм. Для последних длительность действия инсулина составила около 20 ч.

В работе была продемонстрирована in vivo возможность пероральной доставки инсулина при помощи эмульсий вода-масло-вода (W/O/W). Внутренняя водная фаза таких эмульсий содержала инсулин и небольшое количество желатины; органическая часть состояла из лецитина, спэн 80, триацилглицерида; внешняя водная часть состояла из воды и небольшого количества твина-80.

В работе была изучена возможность пероральной доставки инсулина в двойной W/O/W эмульсии, содержавшей триацилглицериды каприловой кислоты и соевое масло. В in vitro модели был продемонстрирован эффект увеличения абсорбции инсулина, включенного в такую эмульсию, монослоем эпителиальных клеток кишечника Caco-2. Однако исследования in vivo не выявили никакого понижения уровня глюкозы в крови крыс.

Включение инсулина в микроэмульсии, содержащие циклодекстрины, позволяет избежать образования олигомеров гормона и тем самым улучшить его транспорт через эпителиальные клетки кишечника. В исследованиях in vitro было показано, что при рН 7,4 инсулин высвобождался из капсул, полученных из эмульсии с гидроксипропилциклодекстрином, в 3 раза медленнее, чем из раствора, содержавшего те же компоненты.

Возможно комбинирование различных стратегий, например, добавление ингибитора протеаз в микроэмульсии с инсулином позволяет увеличить биодоступность последнего. Так, в работе инсулин и апротинин одновременно были включены в микроэмульсии «вода в масле». При дозе 1 ЕД/кг было достигнуто 66%-ное уменьшение уровня глюкозы в крови, такой же эффект наблюдался при введении инсулина подкожно в дозе 0,3 ЕД/кг, то есть биодоступность перорального инсулина составила 33 %.

При работе было изучено стабильность инсулина in vitro в W/O/W микроэмульсии, состоящей из триглицеридов, апротинина и таурохолата натрия (вещество, увеличивающее абсорбцию). Было показано, что при инкубации с отдельными протеолитическими ферментами (пепсином, трипсином, a-химотрипсином) протеолиза инсулина практически не происходило, однако инкубация с панкреатином в концентрации 2 мг/мл приводила к почти 100%-ной деградации инсулина. Однако, микроэмульсии не нашли широкого применения для разработок перорального инсулина из-за того, что в этом методе используются органические растворители и жёсткие условия капсулирования, что может привести к значительным потерям биологической активности инсулина.

Липосомы, представляющие собой замкнутые пузырьки водной фазы окружённые одним или несколькими слоями липидов, привлекают к себе большой интерес в качестве носителей лекарственных средств по многим причинам. Во-первых, липосомы состоят из фосфолипидов, являющихся одним из основных компонентов клеточных мембран, поэтому они нетоксичны, биодеградируемы и могут обеспечивать внутриклеточную доставку их содержимого. Во-вторых, включение биологически активных веществ в липосомы позволяет увеличить эффективность препарата ввиду их защиты от воздействия ферментов. В-третьих, высвобождение лекарств из липосом происходит постепенно, тем самым достигается эффект пролонгированного действия.

В работе инсулин был капсулирован в дипальмитоилфосфатидил-холин- холестериновые липосомы для предотвращения его ферментативной деградации. Были получены липосомы различных размеров от 0,1 до 1 мкм и показано, что эффективность уменьшения уровня глюкозы в крови крыс возрастала с уменьшением радиуса липосом.

В Институте нефтехимического синтеза РАН разработали пероральный инсулин Рансулин, используя принципиально другой подход и комбинирование нескольких стратегий. Был сделан препарат на основе гидрогеля, содержащего инсулин и гликопротеин овомукоид. От разрушения в желудке инсулин защищён полимерной капсулой. Гидрогель является сополимером акриламида с ненасыщенным производным глюкозы N-(2-D-глюкоз) - акриламидом. Такая сополимеризация позволяет создать систему, чувствительную к концентрации глюкозы - при концентрациях глюкозы выше пороговых гидрогель переходит в растворимое состояние, высвобождая гормон. Белковая часть овомукоида способна ингибировать протеолитические ферменты, а полисахаридная часть может взаимодействовать с пектинами - белками, содержащимися в слизистой оболочке кишечника. Таким образом, гликопротеин выполняет двойную функцию: белковая часть защищает инсулин от протеолиза в кишечнике, а углеводный «хвостик» служит якорем для прикрепления к слизистой оболочке кишечника.

При дозе Рансулина 8 ЕД/кг гипогликемический эффект на кроликах наблюдался через 30 мин после приёма, действие длилось 1,5 ч. Эффективность препарата зависит от размера частиц гидрогеля: чем меньше частицы, тем гипогликемическое действие сильнее. Минимально возможный размер частиц гидрогеля составлял около 50 мкм. В настоящее время Рансулин прошёл предклинические испытания. Следует отметить, что серьёзным недостатком Рансулина является использование небиосовместимого полиакриламидного геля, мономер которого является канцерогеном и может поражать нервную систему. [16, стр.256-262]

2.4 Сравнительный анализ побочных видов действия лекарственных препаратов инсулина в различных лекарственных формах

В ходе сравнительного анализа различных лекарственных форм были выявлены следующие побочные виды действия (см. Табл. 11):

Таблица 11 - Побочные виды действия лекарственных препаратов инсулина

Инсулины

Препараты, лекарственная форма

Побочные виды действия

1

2

3

Ультракороткого действия (аналоги инсулина человека)

Хумалог (Лизпро), раствор нейтрального Лиэпроинсулина - аналога инсулина человека

Гипогликемия, гипогликемическая прекома и кома; преходящие нарушения рефракции, аллергические реакции, липодистрофия

Новорапид (Аспарт), раствор для инъекций

Аллергические реакции, периферическая невропатия, диабетическая ретинопатия, нарушение рефрактерности

Апидра (Глулизин), раствор для подкожного введения

Гипогликемия, местные реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, липодистрофии

Короткого действия

Актрапид НМ, раствор для инъекций

Аллергические реакции, гипогликемия, гипогликемическая кома; гипергликемия и диабетический ацидоз, нарушение сознания, преходящие нарушения зрения, иммунологические перекрёстные реакции с инсулином человека, повышение титра антиинсулиновых антител с последующим ростом гликемии, гиперемия, зуд и липодистрофия в месте введения. В начале лечения - отёки и нарушение рефракции

Хумулин Р, раствор для инъекций

Аллергические реакции, гипогликемия, гипогликемическая кома; гипергликемия и диабетический ацидоз, нарушение сознания, преходящие нарушения зрения, иммунологические перекрёстные реакции с инсулином человека, повышение титра антиинсулиновых антител с последующим ростом гликемии, гиперемия, зуд и липодистрофия в месте введения. В начале лечения - отёки и нарушение рефракции

Инсуман рапид, раствор для инъекций

Аллергические реакции, гипогликемия, гипогликемическая кома; гипергликемия и диабетический ацидоз, нарушение сознания, преходящие нарушения зрения, иммунологические перекрёстные реакции с инсулином человека, повышение титра антиинсулиновых антител с последующим ростом гликемии, гиперемия, зуд и липодистрофия в месте введения. В начале лечения - отёки и нарушение рефракции

Средней продолжительности действия

Протафан НМ, суспензия для подкожного введения

Гипогликемия, аллергические реакции, местные реакции гиперчувствительности, периферическая нейропатия, нарушения рефракции, липодистрофия (см. Прил. М,Н), реакции в месте проведения инъекции, отёчность

Хумулин НПХ, суспензия для подкожного введения

Гипогликемия, аллергические реакции (редко), липодистрофия, инсулинорезистентность, реакции гиперчувствительности выражены минимально

Инсуман базал, суспензия для подкожного введения

Аллергические реакции, гипогликемия, гипогликемическая кома; гипергликемия и диабетический ацидоз, нарушение сознания, преходящие нарушения зрения, иммунологические перекрёстные реакции с инсулином человека, повышение титра антиинсулиновых антител с последующим ростом гликемии, гиперемия, зуд и липодистрофия в месте введения. В начале лечения - отёки и нарушение рефракции

Длительного действия (аналоги инсулина человека)

Лантус (Гларгин), раствор для подкожного введения

Гипогликемия, липодистрофия, местные реакции гиперчувствительности

Левемир (Детемир), раствор для подкожного введения

Реакции в месте проведения инъекции, гипогликемия, местные реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, нарушение рефракции, диабетическая ретинопатия, периферическая невропатия

Смешанные в различных пропорциях, в том числе с использованием аналогов инсулина ультракороткого действия

Хумулин М (1-2-3-4-5), суспензия для инъекций

Липодистрофия, инсулинорезистентность, реакции гиперчувствительности выражены минимально, аллергические реакции (редко)

Хумулин Микс 25, суспензия для подкожного введения

Аллергические реакции, липодистрофия, преходящие нарушения рефракции, гипогликемия, гипогликемическая кома

Микстард НМ (10-20-30-40-50), суспензия для инъекций

Гипогликемия, аллергические реакции, местные реакции гиперчувствительности, липодистрофия

Новомикс 30, суспензия для подкожного введения

Гипогликемия, нарушение рефракции, отёки, реакции в месте проведения инъекции, аллергические реакции, периферическая невропатия, диабетическая ретинопатия, липодистрофия

Инсуман Комб (15-25-50), суспензия для инъекций

Гипогликемия, гипогликемическая прекома и кома; неврологические нарушения (редко), местные реакции, аллергические реакции

По результатам анализа из Таблицы видно, что каждый лекарственный препарат инсулина помимо лечебного вида действия вызывает те или иные осложнения.

2.5 Анализ статистических данных лечебного профилактического учреждения (ЛПУ) г. Братска по СД

Анализ статистических данных среди стационарных больных СД проводился на базе МУЗ ГБ 5.

При наличии койко-мест в среднем на больных СД приходится 20 мест. Кроме того, медицинские работники придерживаются стандартов утверждённых в Приказах Министра В.И. Сворцовой: Приказ МЗ РФ от 12 ноября 2012 г. № 899н г. Москва (зарегистрирован в Минюсте РФ 25 декабря 2012 г. Регистрационный № 26368) Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «эндокринология», МЗ РФ Приказ от 12 2012 г. № 908н Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «детская эндокринология» (зарегистрировано в Минюсте России 20 декабря 2012 г. № 26216). [2,3,4,5]

Также в поликлинике среди амбулаторных больных СД (мужчин и женщин) была проведена государственная статистическая отчётность, которая показала следующие результаты (см. Табл. 12):

Таблица 12 - Отчёт о временной нетрудоспособности

СД

Шифр по МКБ Х пересмотра

Пол

№ стр.

Число случаев временной нетру-доспособности

Число календарных дней временной нетрудоспособности

Средняя длительность пребывания на больничном листе

в том числе по возрастам (лет)

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60 и старше

Е10-Е14,9

М

Ж

0.17

1

14

14.00

1 14

Из данной Таблицы видно, что чаще заболеванию СД подвержены женщины в возрасте с 54 лет.

Взрослым амбулаторным пациентам назначают лекарственные препараты инсулина в соответствии с перечнем утверждённым Приказом МЗ РФ от 28 декабря 2012 г. № 1581н Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при инсулиннезависимом сахарном диабете.

В городской детской больнице детям назначают:

- инсулины ультракороткого действия (аналоги инсулина человека) - Хумалог, Новорапид. Особенность применения этих препаратов - после еды, что очень важно в детской практике.

- инсулины длительного действия: Лантус, Детемир. Удобны в применении. Не оказывают побочных эффектов. Современные высокоочищенные препараты, генно-инженерные качественные. Получают бесплатно.

- инсулины короткого действия: Актрапид НМ, Хумулин R, Инсуман рапид.

Детям при хронической стадии заболевания в амбулаторных условиях назначают лекарственные препараты инсулина в соответствии с перечнем утверждённым Приказом МЗ РФ от 28 декабря 2012 г. № 1581н Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Назначение препаратов больным СД зависит, прежде всего, от массы тела, дозировки (разная), возраста, длительности течения заболевания.

2.6 Анализ аптечного рынка противодиабетических средств

Ежегодно отмечается увеличение объёма рынка противодиабетических средств, обусловленное стремительно растущим контингентом больных сахарным диабетом (СД). По состоянию на 2012 г. объём предложения на данном рынке составил более 700 млн. USD (доллар США). Среднегодовые темпы прироста объёмов потребления инсулинов и гипогликемических ЛС, исходя из стоимостной оценки, находятся в диапазоне 9-17%.

По данным Минздравсоцразвития, на 2012 г. в РФ насчитывается около 3,8 млн. больных СД, ежегодный показатель прироста численности больных составляет около 7% (до 200 тыс. человек), из них порядка 3,4 млн. человек являются больными СД 2 типа. При сохранении темпов заболеваемости, численность больных СД к 2017 г. достигнет 4,8 млн. человек, в том числе численность больных СД 2 типа составит около 4,4 млн. человек.

Поскольку доминирующая доля в объёме потребления противодиабетических лекарственных средств обеспечивается за счёт программ ЛЛО (льготное лекарственное обеспечение) (более 90% закупок приходится на инсулины и примерно 40% на гипогликемические препараты), соответственно, дальнейшее прогрессирование заболеваемости является предпосылкой к росту потребности в сахаропонижающих препаратах, что в свою очередь приведёт к увеличению объёмов финансирования со стороны государства.

Важным фактором, сдерживающим темпы роста расходов на противодиабетические препараты, стало принятие следующих мер:

- введение государственного регулирования цен на ЛС из перечня ЖВНЛП (ФЗ от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»). С принятием данного закона отмечается снижение стоимости на противодиабетические препараты. Так, например, средняя стоимость условной упаковки препарата инсулина с 2008 г. по 2012 г. снизилась примерно на 17 %.

- Постановление Минпромторга о допуске к аукционным закупкам только продукции российских производителей. Согласно данному постановлению, закупка зарубежных препаратов возможна лишь в том случае, если по данному МНН (международное непатентованное название) (или типу вакцины) в РФ зарегистрировано менее двух российских или белорусских аналогов. К препаратам российского происхождения с 1 января 2014 г. могут быть отнесены только ЛС (лекарственные средства), полный цикл производства которых осуществляется на территории РФ (производство субстанции или лекарственной формы и упаковка).

Проекты по локализации производства со стороны зарубежных компаний:

- Компания Sanofi-Aventis в 2010 г. приобрела завод по производству инсулинов у польской компании Bioton S.A. в Орловской области (ЗАО «Санофи-Авентис Восток»), на котором осуществляется производство высококачественных инновационных аналогов инсулинов из импортируемой субстанции, включая такие бренды, как «Lantus®», «Apidra®», «Insuman® Basal GT» и «Insuman® Rapid GT». В настоящий момент мощности завода достаточны для удовлетворения потребностей российского рынка как в аналогах инсулина, так и в человеческих инсулинах, объём производственных линии составляет от 15 до 30 млн. единиц дозированных форм инсулинов в год.

- Компания Novo Nordisk начала строительство фармацевтического предприятия по выпуску современных инсулинов в технопарке «Грабцево» (Калужская область). Запуск производства предполагается в 2014 г. На первом этапе развития планируется осуществлять заполнение инсулина в картриджи и шприц-ручки с использованием оригинального сырья одного из европейских предприятий и создание упаковочного производства с последующей фасовкой импортируемых препаратов. Выпуск ГЛФ (готовые лекарственные формы) начнётся во второй половине 2014 г.

В перспективе предполагается также организация производства инсулинов по полному циклу - от субстанции до готовой формы.

- Фармацевтический комплекс ООО «Сердикс» (г. Софьино, Московская область) - аффилированное российское предприятие компании «Laboratoires Servier», обеспечивает в России промышленный выпуск таблетированного сахаропонижающего ЛС «Diabeton® MR» на основе субстанции, поступающей с европейских заводов.

Активное участие в реализации мероприятия по импортозамещению принимают и российские производители.

ОАО (Открытое акционерное общество) «Фармстандарт» занимает заметную часть российского рынка инсулинов. Данная компания выпускает инсулины в форме одноразовых ручек, флаконов и картриджей, используя субстанцию производства Diosynth (Франция).

- Компания «АКРИХИН» - одна из основных игроков на российском рынке противодиабетических препаратов, компания интенсивно пополняет линейку препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа.

- ООО (Общество с ограниченной ответственностью) «Завод Медсинтез» в ближайшее время планирует открыть первый в России цех по производству субстанции инсулина мощностью 400 килограммов препарата в год, что позволит в значительной степени обеспечить потребность граждан РФ, ежедневно нуждающихся в приёме данного препарата. В настоящее время завод производит инсулин, используя импортную субстанцию, закупаемую во Франции.

- Компания ОАО «ГЕРОФАРМ-Био» (ранее ОАО «Национальные биотехнологии») завершила проект по строительству новой производственной площадки по производству генно-инженерных инсулинов (полный цикл) в Серпуховском районе Московской области (посёлок Оболенск). Новый завод позволит расширить и модернизировать существующее производство инсулина, а также запустить промышленную линию, выпускающую препарат в картриджах, в том числе наладить выпуск новых современных ЛС для лечения СД. В целом объём производства составит 25 млн. флаконов и 5 млн. картриджей в год.

В дальнейшем данная компания планирует увеличение объёмов производства инсулина, что позволит обеспечить 20 % потребностей рынка РФ в данном препарате.

- Компания ОАО «НПК Биоран» возобновила строительство биотехнологического завода (город Пущино), на котором будет производиться широкий спектр генно-инженерных препаратов, по технологии разработанной ООО «НПЦ «ИБХ РАН» (Научно-производственный центр). Стоимость инвестиций в данный проект оценивается в 14 млрд. рублей.

- Первоначально открытие производства планировалось на 2011 г., однако из-за кризиса строительство прекратилось, а сроки реализации проекта остаются неопределёнными.

Учитывая актуальность терапии сахарного диабета, в среднесрочной перспективе прогнозируется дальнейший рост натуральных объёмов рынка противодиабетических ЛС с последующим усилением позиций российского предложения. [31]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Инсулин до настоящего времени служит радикальным, а в большинстве случаев единственным средством для поддержания жизни и трудоспособности больных сахарным диабетом. До получения и внедрения инсулина в клинику в 1922-1923 гг. больных сахарным диабетом 1 типа ждал летальный исход в течение одного-двух лет с начала заболевания, несмотря на применение самых изнурительных диет. Больные сахарным диабетом 1 типа нуждаются в пожизненной заместительной терапии препаратами инсулина. Прекращение в силу тех или иных причин регулярного введения инсулина ведёт к быстрому развитию осложнений и скорой гибели больного.

Создание препаратов отечественного генно-инженерного инсулина человека открывает новые возможности решения многих проблем диабетологии России для спасения жизни миллионов людей, страдающих сахарным диабетом.

В результате выполненной выпускной квалификационной работы можно прийти к выводу о большой значимости препаратов инсулина для практической медицины, при этом лечение во многом зависит не только от выбора вида препарата, но и от выбора его лекарственной формы.

В соответствии с поставленной целью и задачами можно прийти к следующим выводам:

- в настоящее время самым распространённым способом введения инсулина является инвазивный метод и существует лишь одна форма инсулина, которая разрешена для клинического применения. При создании же наиболее желанной - пероральной формы инсулина, предстоит преодолеть большое количество препятствий, хотя существующие разработки развеивают мнение о нереальности создания инсулина в таблетках. Препараты инсулина выпускаются в стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми пробками с алюминиевой обкаткой, в специальных так называемых инсулиновых шприцах или шприц-ручках. При использовании шприц-ручек препараты находятся в специальных флаконах-картриджах (пенфиллах);

- разработаны различные системы доставки инсулина, особенно распространён трансдермальный путь так же возможны интраперитонеальный, внутривенный пути, а в скором времени, вероятно, станет доступен и пульмонарный способ. Так же существуют системы с «замкнутым кругом», системы с «открытым циклом» (инсулиновые помпы);

- к побочным эффектам в результате исследования на первое место нужно отнести гипогликемию при неправильном его применении; увеличение массы тела (под действием инсулина повышается аппетит, увеличивается калорийность пищи); инсулинорезистентность и аллергии, ретинопатия, липодистрофия, образование к инсулину антител;

- инсулин противопоказан при гипогликемии (например, инсулинома), при острых заболеваниях печени, поджелудочной железы, почек, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированных пороках сердца, при острой коронарной недостаточности, у больных с заболеваниями щитовидной железы, болезнью Аддисона, почечной недостаточностью;

- аптечный рынок по препаратам инсулина в разнообразных лекарственных формах удовлетворяют спрос противодиабетических средств, не смотря на то, что пероральное введение инсулина было бы предпочтительней;

- в ЛПУ г. Братска назначение препаратов инсулина осуществляется в соответствии со стандартами Приказа МЗ РФ от 28 декабря 2012 г. № 1581н Об утверждении стандарта первичной медико- санитарной помощи детям при инсулиннезависимом сахарном диабете, МЗ РФ от 28 декабря 2012 г. № 1581н Об утверждении стандарта первичной медико- санитарной помощи при инсулиннезависимом сахарном диабете

Не смотря на то, что существует множество препаратов и немало лекарственных форм инсулина необходимо решить очень важную проблему его введения. Пероральный путь введения любых лекарственных средств является предпочтительным. Учитывая то, что необходимость применения инсулина, выполнения инъекций происходит в огромных количествах, то в виде инвазивного метода является не очень удобным. Главной задачей, которую нужно решить и к чему стремиться - это создать лекарственную форму для перорального применения инсулина, чтобы облегчить жизнь множества людей.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ И ИСТОЧНИКОВ

1. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 г. № 706н (ред. от 28.12.2010) Об утверждении Правил хранения лекарственных средств»

2. Приказ МЗ РФ от 12.11.2012 г. № 908н Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «детская эндокринология»

3. Приказ МЗ РФ от 12.11.2012 г. № 899н Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «эндокринология»

4. Приказ МЗ РФ от 28.12.2012 г. № 1581н Об утверждении стандарта первичной медико- санитарной помощи детям при инсулиннезависимом сахарном диабете

5. Приказ МЗ РФ от 28.12.2012 г. № 1581н Об утверждении стандарта первичной медико- санитарной помощи при инсулиннезависимом сахарном диабете

6. Астамирова Х., Ахманов М. Настольная книга для диабетика М., 2009 - 100 с.

7. Балаболкин М.И. «Для тех, кто лечит» / М.И. Балаболкин. 2009 № 4. - Издательский дом журнала «Здоровье» 62 с.

8. Буланова Е. Фармакология / Е. Буланова, О. Драпкина, И. Попова; отв. ред. В. Иконникова. - 2012 № 8. - Издательский дом журнала «Русский врач» 88 с.

9. Верлан Н.В. Пособие для врачей / Н.В. Верлан, Е. Х. Лемешко; - 2009. - 23 с.

10. Виноградов В.М. Фармакология с рецептурой: Учебник для медицинских и фармацевтических училищ и колледжей / В.М. Виноградов, Е.Б. Каткова, Е.А. Мухин; 2-е изд., испр. и доп. - СПб.: СпецЛит, 2009. - 864 с.

11. Годован В.В. Фармакология в рисунках и схемах в 2-х томах: учебное пособие - Изд.: ОГМУ, 2009. - 200 с.

12. Генно-инженерный инсулин человека. Повышение эффективности хроматографического разделения при использовании принципа бифункциональности / А.Б. Романчиков, [и др.]; Биоорганическая Химия, 2009. - 23, № 2. - 100 с.

13. Дедов И.И. Пособие для врачей / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин; Изд. ИМА-пресс, 2009. - 36 с.

14. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД / М.В. Шестакова; 3-е изд., доп. - М.: 2009, 13 с.

15. Ефимов А.С. Клиническая диабетология / А.С. Ефимов, Н.А. Скробонская; К.: Здоровья, 2009. - 320 с.

16. Зубаерова Д.Х. Биомедицинская химия / Д.Х. Зубаерова, Н.И. Ларионова; МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет, М.: 2009, том 54, вып. 3

17. Инновационная разработка получения готовых лекарственных форм. Сравнение технологии получения, качества и стабильности 40 и 100 - единичных форм / Н.В. Сизова, [и др.]; Там же. - 82 с.

18. Кузнецова Н.В. Клиническая фармакология: учебник / Н.В. Кузнецова; 2-е изд., перераб. и доп. - М.:ГЭОТАР - Медиа, 2012. - 272 с.

19. Каминский А.В. Сахарный диабет и ожирение: клиническое руководство по диагностике и лечению / А.В. Каминский, А.Н. Коваленко; 1. - Киев: Изд., 2010. - 256 с.

20. Крыжановский С.А. Современные лекарственные средства: Новейший справочник / С.А. Крыжановский, М.Б. Вититнова - 3-е изд., сокр. - М.: РИПОЛ классик, 2012. - 800 с.

21. Как научиться жить с диабетом / Пер. с англ. О. Лифсон / Е. Аметов, [и др.] - М.: Интерпракс, - 2009 - 109 с.

22. Остапова В.В. Сахарный диабет. - М.: АО «Шрайк», 2009. - 96 с.

23. Питер Дж. Уоткинс. СаД = ABC of Diabetes / М.И. Балаболкин. - 2.: Бином 2009. - Р. 46.

24. Пастушенков Л.В. Фармакотерапия с основами фитотерапии: Учебник / Л.В. Пастушенков, Е.Е. Лесиовская; под ред. Л.В. Пастушенков; СПб.: СПХФИ, 2009. - 250 с.

25. Потёмкин В.В. Эндокринология: учебник / В.В. Потёмкин; 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2009. - 640 с.

26. Смирнова М.Н. Инсулинотерапия: пособие для врачей / М.Н. Смирнова [и др.] - ГУ ЭНЦ РАМН, 2009. - 30 с.

27. Сорокина Л.А. У истоков открытия инсулина / Л.А. Сорокина, Л.В. Соболев; по ред. Л.А. Сорокина // Артериальная гипертензия, 2010, Т.16, № 5, 526-528 с.

28. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология / Н.Т. Старкова; 3-е изд., перераб. и доп. - Санкт-Петербург: Питер, 2009. - С. 2009-213. - 576 с. - («Спутник Врача»)

29. Славина Л.С. Заболевания эндокринных желёз / Л.С. Славина; 2-е изд., перераб. и доп. - Л.: Медицина, 2009. - 208 с., ил. 0,7 л (Библ. Среднего медработника

30. Фитотерапия сахарного диабета: пособие для врачей / И.П. Убеева [и др.] - Иркутск: РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО, 2011 - 40 С.

31. Abercade consulting [Электронный ресурс] / Исследования промышленных рынков - Электрон. дан. - М.: Исследовательская компания, 1999-2014. URL: http//www.abercade.ru, свободный. - Яз. рус. - (Дата обращения 26.04.2014)

32. Сахарный диабет [Электронный ресурс] / Всё о сахарном диабете - Электрон. дан. - М.: 2009. - URL: http//www.evroinpharma.ru, свободный. - Яз. рус. - (Дата обращения 03.03.2014)

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Рисунок 1 - Бета-клетка продуцируемая

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Рисунок 2 - Дневник самоконтроля таблица

ПРИЛОЖЕНИЕ В

Рисунок 3 - Молекула проинсулина

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

Рисунок 4 - Строение рецептора инсулина

ПРИЛОЖЕНИЕ Д

Рисунок 5 - Строение субстрата 1 рецептора инсулина

ПРИЛОЖЕНИЕ Е

Плазмида: молекула кольцевой ДНК извлекается из клетки

Энзиматическая рестрикция:
плазмида вскрывается с помощью специального фермента

Чужеродная ДНК: ДНК
кодирующая требуемый белок, например, предшественник человеческого инсулина, вводится в открытую плазмиду.

Рекомбинация: плазмида закрывается с помощью другого специального фермента

Внедрение в клетку хозяина:
рекомбинированные плазмиды имплантируются в клетку хозяина - дрожжевую клетку

Рост клетки: клетка хозяина делится на две новые клетки, идентичные исходной. Имплантированная ДНК «заставляет» клетки продуцировать требуемый белок

Рисунок 6 - Ферментно-химическая замена

ПРИЛОЖЕНИЕ Ж

Рисунок 7 - Инсулиновая помпа

ПРИЛОЖЕНИЕ И

Рисунок 8 - Флаконы инсулина

ПРИЛОЖЕНИЕ К

Рисунок 9 - Инсулиновые шприцы

ПРИЛОЖЕНИЕ Л

Рисунок 10 - Шприц-ручки

ПРИЛОЖЕНИЕ М

Рисунок 11 - Гипертрофические липодистрофии (липогипертрофии)

ПРИЛОЖЕНИЕ Н

Рисунок 12 - Липоатрофии в области плеча

Размещено на Allbest.ru


Подобные документы

  • Этиология и клинические проявления сахарного диабета. Виды инсулина, правила хранения. Понятие и схемы инсулинотерапии. Изучение осложнений, возникающих после инъекции инсулина. Роль медицинской сестры в вопросах обучения пациентов с сахарным диабетом.

    курсовая работа [30,1 K], добавлен 01.06.2016

  • Этиология и патогенез сахарного диабета как эндокринного заболевания, связанного с нарушением усвоения глюкозы и недостаточностью гормона инсулина. Нарушения обмена веществ при панкреатической и внепанкреатической формах диабета, инсулинорезистентность.

    презентация [571,3 K], добавлен 25.05.2019

  • Изучение строения и действия инсулина. Секреция и синтез глюкогона. Исследование симптомов и диагностика сахарного диабета. Характеристика заболевания эндокринной системы. Применение лекарственных препаратов и химических веществ при лечении болезни.

    презентация [2,6 M], добавлен 12.10.2015

  • Определение и классификация сахарного диабета - эндокринного заболевания, развивающегося вследствие недостаточности гормона инсулина. Основные причины, симптомы, клиника, патогенез сахарного диабета. Диагностика, лечение и профилактика заболевания.

    презентация [374,7 K], добавлен 25.12.2014

  • Рассмотрение причин развития сахарного диабета; острые и хронические осложнения заболевания. Последствия дефицита инсулина в организме человека. Обоснование эффективности компонентов фитотерапии в комплексном лечении сахарного диабета второго типа.

    презентация [7,2 M], добавлен 06.05.2013

  • Особенности лечения сахарного диабета I типа. Использование диетотерапии, физической нагрузки, инсулинотерапии. Критерии компенсации сахарного диабета. Рекомендации по режиму физических нагрузок. Хроническая передозировка инсулина (синдром Сомоджи).

    презентация [2,4 M], добавлен 23.09.2016

  • Классификация инсулинов пролонгированного действия. Базальные аналоги инсулина. Сравнительная клиническая эффективность применения препаратов из группы инсулинов длительного действия (инсулин гларгин и инсулин детемир). Расчет стоимости фармакотерапии.

    презентация [373,5 K], добавлен 20.10.2011

  • Морфология почек и печени при сахарном диабете. Классификация осложнений сахарного диабета. Внешние факторы, способствующие развитию диабета у детей. Аплазия и атрофия Лангергансовых островков. Систематическое введение инсулина в места липодистрофий.

    презентация [946,9 K], добавлен 28.02.2014

  • Определение понятий "анксиолитики" и "ноотропы", классификация и требования к ним. Фармакодинамика и фармакокинетика препаратов, взаимодействие с другими лекарственными средствами. Нежелательные и побочные эффекты, показания к применению транквилизаторов.

    презентация [604,7 K], добавлен 07.05.2011

  • Изучение особенностей аутоиммунного заболевания эндокринной системы. Клинические проявления сахарного диабета 1 типа. Патогенез деструкции В-клеток поджелудочной железы. Метаболические маркеры сахарного диабета. Идиопатический диабет. Дефицит инсулина.

    презентация [520,4 K], добавлен 01.10.2014

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.