Применение антибиотиков, в особенности широкого спектра действия^ способствует возникновению дисбактериоза кишечника, что может обусловить возникновение тяжелых системных кандидозов. К таким же результатам может привести использование противозачаточных средств (внутрь), кортикостероидных гормонов, ци-тостатических препаратов (иммуносупрессантов), вызывающих гормональные сдвиги и снижение сопротивляемости организма.)

Первичное инфицирование грибами рода Candida может происходить у новорожденных при прохождении родовых путей, чему способствует увеличение частоты носительства на слизистых оболочках влагалища матери во время беременности.

Адгезия гриба к эпителиальным клеткам является первым этапом его взаимодействия с макроорганизмом. Преобладание C.albicans на слизистых оболочках связывают с активным прилипанием дрожжевых клеток этого вида к эпителию ротоглотки и влагалища, которое наиболее выражено при 37°С и рН 7,3. Однако довольно высокая степень адгезии отмечена и при слабокислых значениях среды (рИ 6,0).

Умеренной адгезивностью обладают С. tropicalis, слабой - С parapsilosis; практически лишены адгезивности С. guilliermondii,

С. krusei и С. kefyr. Степень прилипания колеблется у отдельных лиц (в 3-4 раза), а также у одного и того же субъекта при взятии эпителия в разные дни.

Точные механизмы прилипания не выяснены; установлено, что дрожжевые клетки в стационарной фазе прилипают интенсивнее, чем в стадии логарифмического роста. Показано, что разные виды Candida способны прилипать к фибрин-тромбоцитарному матриксу; при этом, высокой адгезивностью обладали C.albicans; остальные виды в порядке убывания адгезивной активности располагались следующим образом: С. tropicaiis, С. parapsilosis, С. pseudotropicalis, С. guillier-mondii, С. krusei.

С. albicans и С. tropicaiis способны к адгезии и пенетрации эндотелия сосудов, в меньшей степени эти свойства присущи С. krusei и в минимальной - С. parapsilosis и С. pseudotropicalis. Эти активности в определенной степени могут объяснить ведущую роль С. albicans и С. tropicaiis при гематогенной диссеминации.

У новорожденных детей кандидоз является первичной инфекцией, что связано с несовершенством защитных систем организма: отсутствием секреторного Ig А, снижением уровней отдельных компонентов комплемента и его общей гемолитической активности, насыщенностью трансферрина железом, резким угнетением хемотаксиса нейтрофилов (до 2 лет) и моноцитов (до 5 лет), сниженной способностью формирования гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

Долгое время считали, что трансплацентарный путь заражения при кандидозе не имеет места, однако, в последние годы обобщены сведения о десятках случаев врожденного кандидоза.

Прогноз заболевания у новорожденного зависит от срока беременности: при рождении ребенка после 36 недель в подавляющем числе случаев кандидоз имеет поверхностный характер и легко купируется; при рождении в более ранние сроки заболевание имеет системное (генерализованное) течение и характеризуется высокой летальностью.

Установлено, что значительная часть женщин, у которых развивался кандидоз плода, длительное время использовали внутриматочные контрацептивы.

Роль нерациональной антибактериальной терапии в развитии кандидоза обоснована большим числом исследований, в который решающее значение придается подавлению нормальной микрофлоры организма.

Развитию кандидоза в межпальцевых складках кистей способствует частый контакт с водой, так как развивается мацерация кожи, которая является благоприятной средой для внедрения возбудителя из внешней среды.

Ряд антибиотиков оказывает прямой стимулирующий эффект на клетки Candida, усиливая их деление: некоторые препараты служат источником азотистых веществ для этих грибов. Антибиотики обладают супрессорным действием на иммунную систему организма, » тетрациклины вызывают десквамацию эпителия кишечника, обеспечивая возбудителю более легкую возможность проникновения в ткани.

Кортикостероиды снижают устойчивость макроорганизма и способствуют развитию поверхностного кандидоза, который затем может приобретать диссеминированный характер.

Важное значение в развитии кандидоза имеют эндокринопатии: сахарный диабет, гипопаратиреоидоз, сочетание гипоадрено-кортицизма и гипопаратиреоидизма, которые были объединены в единый синдром с поверхностным кандидозом. Это заболевание, передающееся наследственным путем, развивается исключительно в юношеском возрасте. Признаки кандидоза появлялись у таких больных в среднем через 3,5 года после развития эндокринопатии; случайное удаление паращитовидных желез при струмэктомии у взрослых не приводило к развитию кандидоза. Применение одних гормональных препаратов не купировало кандидозный процесс: для достижения лечебного эффекта были необходимы противогрибковые антибиотики (амфотерицин В).

Систематическое (до одного года) использование гормональных контрацептивов (норэтинодрел, местранол) вызывает развитие гормональных дисфункций, что в свою очередь приводит как к увеличению частоты носительства грибов рода Candida, так и кан-дидозных вагинитов. Считают, что патогенетическую роль при этом играет эстрогенный компонент контрацептива, приводящий к увеличению концентрации глюкозы в крови и секретах.

Кандидоз возникает и после применения метронидазола. Развитие кандидоза связывают с непосредственным раздражающим действием препарата на слизистые оболочки и нарушением местной нормальной микрофлоры.

Микротравмы, мацерации и повреждения кожи химическими веществами способствуют внедрению грибов рода Candida в ткани. Поверхностный, а затем и генерализованный кандидоз наблюдается у больных гемобластозами, сопровождающимися нейтропенией.

Прогресс в лечении гемобластозов привел к увеличению продолжительности жизни этих больных и одновременно к росту числа инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями, в том числе и грибами рода Candida По данным Национального института рака (США) в 1954-1958 гг. системный кандидоз был выявлен у 7 % больных острым лейкозом, а в 1959-1964 гг. - у 20 %. LGentry с соавт. (1978) обнаружили диссеминированные формы кандидоза у 76 % больных лейкозами, у 26 % больных с лимфомами и у 20 % пациентов с миеломой. Причиной летальных исходов у каждого пятого (21 %) больного острыми лейкозами являются микотические инфекции с преобладанием кандидоза и аспергиллеза.

Не вызывает сомнений роль Т-лимфоцитов (Т-эффекторов ГЗТ) в обеспечении устойчивости к Candida при хроническом кожно-слизистом кандидозе. Недоразвитие вилочковой железы, тимическая алимфаплазия в сочетании с агаммало-булинемией, тимомой и болезнью Ходжкина являются фоновыми состояниями при этом заболевании.

Один из путей попадания возбудителя в организм и связанный с этим системный кандидоз реализуется за счет парентеральных вмешательств. Перфузия лекарственных веществ, а также парентеральное питание приводят к местному раздражению тканей и попаданию в них возбудителей кандидоза с наружных покровов больного и из окружающей среды. Зондирование полостей сердца, протезирование клапанов, использование аппаратов экстракорпорального кровообращения, оперативные вмешательства на желудочно-кишечном тракте - таковы основные факторы парентерального внедрения грибов рода Candida в организм. По многочисленным данным зарубежных исследователей, генерализованные формы кандидоза, обусловленные гематогенным распространением грибов, часто отмечаются у наркоманов, которые, как правило, полностью игнорируют правила асептики и антисептики.

При парентеральном проникновении возбудителей решающая роль в защите макроорганизма от кандидозной инфекции принадлежит не лимфоцитам, а клеткам-фагоцитам, в первую очередь -гранулоцитам и моноцитам. Механизмы защиты макроорганизма при кандидозе детально изложены в следующем разделе.

В последние полтора десятилетия различные клинические формы кандидоза регистрируются с очень высокой частотой у людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (т.е. при ВИЧ-инфекции), и особенно часто у больных, имеющих клинически развернутое заболевание СПИДом. Это послужило основанием включить кандидоз в число так называемых "СПИД-маркерных" заболеваний (подробнее см. далее в разделе "СПИД и кандидоз").

МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ МАКРООРГАНИЗМА ПРИ КАНДИДОЗЕ

Начальным этапом колонизации слизистых оболочек грибами рода Candida является их адгезия к эпителиальным клеткам, которая обеспечивается маннаном и трипсинчувствительным белком гриба.

Адгезии препятствуют секреты слизистых оболочек, способствующих механическому удалению грибов, а также пероксидазы и секреторные иммуноглобулины класса A (slgA). По мнению большинства исследователей, наиболее важным фактором, лимитирующим адгезию грибов, является нормальная микрофлора (анаэробные и аэробные микроорганизмы), представители которой проявляют антагонизм к грибам рода Candida и конкурируют за рецепторы эпителия.

После прикрепления клеток гриба к эпителию при нормальной функции иммунной и эндокринной систем формируется миконо-сительство без развития патологического процесса. Равновесие между микро- и макроорганизмом обеспечивают Т-эффекторы гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), которые при антигенной стимуляции выделяют ряд медиаторов, кумулирующих макрофаги (фактор торможения миграции макрофагов, факторы положительного хемотаксиса макрофагов и моноцитов) и усиливающих их микробоцидную активность (повышение выработки Н2О2, ОН- и жирных кислот).

Преодолев эпителиальный барьер, дрожжевые клетки трансформируются в нитчатую фазу, образуя ложный или истинный мицелий. Маннан клеточной стенки обеих, фаз гриба активирует систему комплемента по альтернативному пути, а в присутствии комплементсвязывающих антител одновременно запускается и классический путь активации комплемента.

Установлено, что в автономном виде система комплемента не способна лизировать клетки, грибов ни при активации по альтернативному пути, ни в присутствии комплементсвязывающих антител.

При проникновении грибов в ткани организма решающую роль в развитии воспаления играют нейтрофилы. Внутри нейтрофилов погибают 50-58 % клеток С. albicans, в моноцитах - около 50 %; для других видов грибов рода Candida процент гибели клеток в нейтрофилах еще выше: С. krusei - 76 %, С. tropicalis - 84 %, С. pseudotropicalis - 98,5 %.

Интерлейкин-1 усиливал кандидоцидность человеческих нейтрофилов; она достигала максимума после инкубации в течение 4-6 часов.

При гематогенном распространении C.albicans благоприятные условия для их длительного сохранения и размножения создаются в почечных канальцах, где грибы защищены от нейтрофильного фагоцитоза. Формирующийся мицелий проникает в интерстициальную ткань и является причиной поступления элементов гриба в кровь. Исход воспаления определяется функциональным состоянием нейтрофилов и их количеством. Прогноз заболевания ухудшается при дефиците МПО, но крайне неблагоприятный исход отмечается при дефиците НАДФН-оксидазы и цитохрома В что имеет место при хронической гранулематозной болезни из-за полного отсутствия механизма кислородзависимого киллинга. Нарушение локомоторной функции нейтрофилов и моноцитов встречается крайне редко.

Что касается мононуклеарных фагоцитов, то они играют незначительную роль в защите макроорганизма при генерализованном кан-дидозе, при котором основная протективная функция обеспечивается гранулоцитами. При хроническом кожно-слизистом и гранулематоз-ном кандидозе, который у большинства больных сочетается с избиратеяьным иммунодефицитом к антигенам гриба (отсутствие специфического клона Т-эффекторов ГЗТ или его угнетение), в случае нормального содержания гранулоцитов гематогенное распространение грибов не происходит. Это еще раз подчеркивает роль данных фагоцитов в защите макроорганизма от кандидозной инфекции.

КЛИНИКА

Классификация. Клинические формы кандидоза подразделяют на кандидозы поверхностные (кандидоз кожи, слизистых оболочек, кандидозные онихии и паронихии) и системные, или висцеральные. Кроме того, выделяют хронический генерализованный (гранулематозный) кандидоз детей, который некоторые авторы считают промежуточным заболеванием между поверхностными и висцеральными формами кандидоза, и кандидамикиды (левуриды) - вторичные аллергические высыпания.

Межпальцевые дрожжевые эрозии в области кистей встречаются очень часто. Болеют чаще женщины, работающие на кондитерских, консервных и плодоовощных производствах, продавщицы газированной воды, прачки, домашние хозяйки. Чаще всего поражены складки между III и IV пальцами и боковые поверхности этих пальцев, где роговой слой мацерирован, слегка набухает, имеет перламутровый цвет или отторгается, обнажая эрозированную, влажную и блестящую поверхность красного цвета. По границам эрозий видны обрывки мацерированного эпидермиса, имеющего перламутровый оттенок. Эти эрозии отличаются упорным течением и склонностью к рецидивам, субъективно отмечаются жжение и зуд. На стопах дрожжевые эрозии бывают реже, но занимают большее количество межпальцевых складок (иногда поражены все складки).

Из других дрожжевых поражений гладкой кожи, встречающихся намного реже, чем кандидоз крупных и межпальцевых складок, следует отметить дрожжевые поражения мелких складок (за ушными раковинами, в области пупка, заднего прохода, крайней плоти), отличающиеся от поражений крупных складок только размерами.

Кандидозный дерматит ладоней и подошв характеризуется гиперкератозом, подчеркнутым рисунком кожных борозд, грязно-коричневым цветом кожи.

Кандидозный дерматит грудных детей и взрослых может быть ограниченным и распространенным, носить эритемато-сквамозный или дисгидротический характер. Белесоватый мацерированный эпидермис по периферии и наличие дрожжевых поражений на других участках кожного покрова дают возможность заподозрить истинный характер заболевания.

Кандидозный баланопостит чаще возникает у больных, страдающих сахарным диабетом, или в результате заражения от женщин, болеющих дрожжевым вульвовагинитом. Характеризуется появлением на коже внутреннего листка крайней плоти и головки полового члена, ограниченных очагов гиперемии, эрозий, белесоватого эпидермиса, сильного зуда.

Диагноз кандидоза кожи в большинстве случаев затруднений не вызывает', базируется на своеобразии описанных выше клинических симптомов и подтверждается при лабораторной диагностике. Кандидоз крупных складок дифференцируют с эпидермофитией крупных складок, при которой не бывает отсевов, и с микробной экземой, которая сопровождается более или менее выраженными пио-генными симптомами. При обычной опрелости границы поражения менее резкие, нет отслаивающегося ободка эпидермиса по периферии и отсутствуют отсевы. При себорейной экземе детей, располагающейся в складках, также отмечают явления мацерации, однако мокнутие выражено более резко, чем при кандидозе крупных складок, и, кроме того, имеются выраженная отечность и яркая гиперемия очагов. Псориаз складок характеризуется значительной инфильтрацией и папулезными элементами по периферии. От эксфолиативного дерматита Риттера интертригинозный кандидоз отличается отсутствием серозных пузырей, удовлетворительным общим состоянием, отсутствием, как правило, диспептических и желудочно-кишечных расстройств. Кроме того, эксфолиативный дерматит начинается с появления вокруг рта красных пятен, распространяющихся по всему кожному покрову, на фоне которых располагаются пузыри и пузырьки с серозным содержимым. При десквамативной эритродермии Рейтера заболевание начинается с красных отечных пятен в области ягодиц, ягодично-бедренных и паховых складок, а затем сливающихся между собой и распространяющихся на область живота и спины. Процесс генерализуется и равномерно поражает гладкую кожу и складки, что редко бывает при кандидозе. Кроме того, развитие эритродермии наблюдается чаще в возрасте 4-6 нед., сопровождается тяжелыми желудочно-кишечными расстройствами, анемией и повышенной температурой. При сифилоподобном папулезном импетиго основным элементом являются папулы, мацерация и рыхлые кашицеобразные скопления в складках отсутствуют.

Кандидоз слизистых оболочек

Дрожжевые грибы могут поражать любые слизистые оболочки (полости рта, конъюнктивы, вульвы, уретры, мочевого пузыря и др.).

Кандидоз слизистых оболочек полости рта (молочница, Soor) встречается преимущественно у новорожденных и в первые недели жизни. Взрослые болеют реже. В начале процесса на слизистой оболочке щек, языка, десен, мягкого неба, появляются точечные налеты белого цвета, напоминающие зернышки манной крупы, находящиеся на гиперемированном фоне 'слизистой. Налеты сливаются и образуют сплошную пленку, которая вначале снимается легко, но затем утолщается, приобретает грязноватый цвет и более плотно прилегает к слизистой оболочке. Поражение слизистой языка может быть одним из проявлений дрожжевого стоматита, но иногда протекает как самостоятельное заболевание (дрожжевой глоссит). В этих случаях на спинке языка обнаруживают обычные налеты молочницы либо глубокие борозды, идущие в разном направлении («скротальный язык»), на дне и по краям которых можно наблюдать белесоватые налеты. При появлении белесоваттых пробок, напоминающих фолликулярную ангину, говорят о микотической (дрожжевой) ангине, при которой отсутствуют болезненность при глотании и видимая воспалительная реакция, а также нет температурной реакции.

Кандидоз углов рта (микотическая заеда) и Кандндозный хейлит могут сопутствовать друг другу или наблюдаться изолированно. Обычно они возникают на фоне недостатка витамина В. В патогенезе заеды может играть роль заниженный прикус. На гипе-ремированном фоне возникают чаще двусторонние мацерирован-ные участки с серовато-белыми крошками или пленками, после снятия которых видны трещины (в углах рта) или точечные эрозии. Красная кайма губ несколько утолщена, суха.

Кандндозный вульвовагинит

В последние годы значительно увеличилось число заболеваний мочеполовой сферы, обусловленных дрожжеподобными грибами рода Candida, в особенности у женщин. Кандидозные поражения занимают в США второе место среди вагинальных инфекций. В 1975-1984 гг. отмечен рост частоты выявления кандидозного вуль-вовагинита (KB) в Англии. До 85 % женщин репродуктивного возраста, хотя бы один раз перенесли KB (из них каждая вторая болела KB повторно), а 5 % женщин страдают хроническими рецидивирующими формами КВ.

Доказано существование здорового носительства грибов рода Candida у 13-30 % женщин, чему способствуют как общие причины колонизации грибами макроорганизма (терапия противобакте-риальными антибиотиками широкого спектра действия и лечение кортикостероидными гормонами), так и факторы, специфические для женщин (беременность, использование гормональных контрацептивов и др.).

Увеличение частоты носительства грибов рода Candida на слизистых оболочках гениталий и числа заболеваний KB в период беременности может быть обусловлено повышением концентрации глюкозы и репродуктивных гормонов в вагинальном секрете, поскольку данные гормоны являются источником углерода для грибов. Следствием такого воздействия является усиление размножения грибковых клеток и стимулирование образования мицелиаль-ной (инвазивной) фазы.

У 85-90 % больных KB вызван видом С. albicans; из других видов этиологическим фактором KB чаще являются С. tropicalis и С. krusei.

Первые этапы колонизации грибами слизистой оболочки вагины связаны с адгезией грибковых клеток к эпителию. Не исключено, что существенное этиологическое значение С. albicans может быть объяснено высокой адгезивной способностью именно этого вида.

Авидность эпителия к грибам рода Candida усиливают эстрогены, что увеличивает адгезивные возможности клеток гриба. Кроме того, экспериментально показан стимулирующий эффект эстрогенов непосредственно на адгезивную активность С. albicans. Гиперэстрогения, повышение уровня репродуктивных гормонов при беременности, подавление нормальной вагинальной флоры (лактобактерий) ведут к изменению количественных соотношений биоценоза, создавая благоприятные условия для развития патологического процесса. Основную функцию поддержания качественных соотношений микробных ассоциаций вагины выполняет облигатная флора, представленная лактобактериями.

Хронический рецидивирующий KB в значительном числе случаев обусловлен эндогенными штаммами C.albicans, имеющими такие же свойства, как и штаммы, персистирующие на слизистых оболочках вагины, вульвы и кишечника. Не исключена этиологическая роль и экзогенных штаммов, носителями которых могут быть сексуальные партнеры. Установлено, что хронический рецидивирующий KB может возникать на фоне нарушений клеточного звена иммунитета и при состоянии гиперчувствительности немедленного типа, хотя механизмы такого воздействия пока остаются неясными.

Клинические проявления KB неспецифичны. Наиболее характерным симптомом является острый зуд. Вагинальные выделения - признак непостоянный при KB; зачастую он выражен минимально. В типичных случаях выделения имеют творожистый вид, консистенция их может варьировать от водянистой до вязкой. Обычные признаки KB -болезненность, зуд, жжение в области вульвы и дизурия. Запах выявляется не всегда и не несет зловонного характера.

При наружном осмотре часто обнаруживается эритема и отек половых губ и слизистой оболочки влагалища; нередко выявляются пустулезные и папулезные поражения. Цервикальный канал обычно не изменен. Эритема слизистой оболочки влагалища сочетается с наличием вязких выделений беловатого цвета. Характерный признак - обострение симптомов за неделю до месячных и некоторое облегчение состояния после начала менструации. Вследствие невозможности идентифицировать этиологию заболевания по клинической картине, особое значение приобретают лабораторные методы диагностики КВ.

В качестве скринингового метода диагностики кандидозного вульвовагинита предложено использовать реакцию агглютинации латекса (РАЛ), в которой используют суспензию латексовых частиц, сенсибилизированных антителами к маннанам клеточной стенки С. albiccms. Чувствительность этого метода составляет 81 %, а специфичность РАЛ достигает 98,5 %.

Дифференциальный диагноз кандидоза слизистых оболочек основывается на клинической картине поражений (наличие белесоватых или сероватых налетов) и данных микроскопического исследования. Молочница может напоминать лейкоплакию, красный плоский лишай, сифилитические папулы полости рта, афты и афтозный стоматит. Первые два заболевания у детей встречаются крайне редко. Кроме того, при красном плоском лишае отдельные элементы обычно бывают и на других участках кожи и слизистых оболочек, нет легкоснимаемых налетов и пленок. При сифилитических папулах имеются отчетливый воспалительный венчик вокруг папул, резкие границы и другие симптомы сифилиса. Для афт характерна болезненность и увеличение подчелюстных лимфатических узлов. При афтозном стоматите образуются множественные мелкие эрозии с ярким воспалительным ободком по периферии, блюдцеобразным дном, покрытым желтоватым налетом.

Микотическую заеду приходится дифференцировать от стрептококковой, которая встречается преимущественно у детей, чаще односторонняя (микотическая заеда бывает главным образом у взрослых, чаще двусторонняя). Явления мацерации более свойственны дрожжевой инфекции, а экссудации с импетигинизацией стрептококковой.

Поражения слизистых оболочек не дрожжевой этиологии («географический» язык, ромбовидный глоссит, вульвовагиниты) отличаются отсутствием мацерированных участков слизистой оболочки, белесоватых или сероватых пленок и творожистых крошковидных наслоений

Кандидоз ногтевых валиков и ногтей

Из всех дрожжевых поражений локализация процесса в области ногтевых валиков (гиронихия) и ногтей (онихия) встречается наиболее часто, главным образом, у женщин. Нередко дрожжевые ларонихия и онихия сочетаются с межпальцевыми эрозиями. Процесс начинается с ногтевого валика, который становится гиперемированным, припухает, из-под него можно выдавить небольшую каплю гноя, исчезает ногтевая кожица (eponychium). Затем в процесс вовлекаются боковые части валика. В острой стадии заболевания отмечается резкая болезненность. Обычно после стихания воспалительных явлений процесс захватывает ногтевую пластинку, которая в области луночки и боковых краев изменяет цвет, он становится буровато-серым. Ногтевая пластинка истончается и крошится. Характерна ее поперечно-полосатая исчерченность, иногда ногтевая пластинка легко отслаивается. Обычно поражаются ногти только рук, чаще всего III и IV пальцев.

Дифференциальный диагноз. От онихомикозов другой этиологии кандидозный процесс отличается комбинацией паронихии с онихией и положительным результатом лабораторных исследований.

Кандидамикиды - вторичные аллергические высыпания, возникающие при кандидозах. Их называют еще левуридами (от франц. Levures - дрожжи). Они возникают при гиперергическом состоянии организма, вызванном процессами его сенсибилизации. Для левуридов характерно внезапное острое появление эритема-тозно-сквамозных очагов с быстрой их диссеминацией и частым наличием общих явлений, что отличает экземоподобные микиды от истинно дрожжевых поражений экзематозного характера. Кроме того, в последних случаях при микроскопическом исследовании обнаруживают дрожжевые и дрожжеподобные грибы, отсутствующие при левуридах, и кожные пробы с соответствующими антигенами дают резко положительный результат. При рациональной терапии левуриды быстро исчезают. Однако в случаях нерационального лечения они могут существовать длительно и даже трансформироваться в экзему

Чаще всего левуриды образуются при остро протекающих распространенных кандидозах слизистых оболочек, крупных складок и гладкой кожи. За пределами эритематозно-сквамозных очагов левуриды реже носят уртикарный или буллезный характер.

Хронический генерализованный (гранулематозный) кандидоз

Генерализованный кандидоз отличается чрезвычайным многообразием клинических проявлений и отсутствием патогномоничных симптомов.

Случаи распространенных комбинированных кандидозов с поражением внутренних органов, с развитием дрожжевого сепсиса стали регистрировать во всех странах в связи с широким применением антибиотиков для лечения разнообразных заболеваний. Высказывают мнение, что в патогенезе висцеральных кандидозов имеет значение явление дисбактериоза, для которого характерно угнетение (действие антибиотиков) жизнедеятельности грамотрицательных палочек и кокков, являющихся в организме здорового человека антагонистами дрожжеподобных грибов рода Candida и сдерживающих их развитие. Наибольшее значение в развитии дисбактериоза придают антибиотикам широкого спектра действия (пенициллин, стрептомицин, биомицин, синтомицин, террамицин" и др.) и особенно их комбинациям. Применение антибиотиков нарушает витаминный баланс в организме больного (например, подавляет жизнедеятельность кишечной палочки, принимающей активное участие в синтезе и восполнении различных витаминов), возникает витаминная недостаточность, что способствует развитию кандидоза. Считают, что антибиотики непосредственно стимулируют развитие дрожжеподобных грибов. В настоящее время в патогенезе висцеральных кандидозов определенную роль отводят также кортикостероидам и цитостатикам, хотя механизм их действия, приводящий к кандидозу, изучен недостаточно. По-видимому, в патогенезе висцеральных кандидозов имеют значение разобранные причины с преобладанием в одних случаях фактора дисбактериоза, в других - витаминной недостаточности и т. д

Клиника и течение. При висцеральных кандидозах наиболее часто поражены слизистые оболочки дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов. Описаны дрожжевые поражения сердечно-сосудистой и нервной систем, почек, печени, селезенки, бронхов и легких (пневмония), мозговой ткани, мышцы сердца, кровеносных сосудов и других органов. Висцеральный кандидоз может привести к септическому состоянию, которое иногда возникает и без предшествующего поражения внутренних органов.

Кандидозная септицемия развивается в результате экзогенного или эндогенного проникновения возбудителя в кровь. Основными симптомами является лихорадка: внезапно поднимается температура до 39-40°С, возможны лихорадочные волны короткой продолжительности, повторяющиеся 1-2 раза в сутки. У части больных лихорадочные приступы на фоне повышенной температуры отсутствуют.

Без лечения общее состояние больного ухудшается. Повторные приступы лихорадки истощают больного, кожа которого приобретает землистый оттенок. Прогрессирующее заболевание приводит к потере сознания, однако столь острое начало наблюдается не у всех больных.

Об актуальности проблемы генерализованного кандидоза можно судить по результатам исследований на гемокультуру в клинике Маис (Рочестер, США): с 1982 г. по 1990. г. грибы рода Candida были выделены из крови 226 больных, в том числе С. albicans - от 101 больного. По данным Клинического центра Национальных институтов здоровья (Бетесда, США), в 1984 г. по частоте выделения из гемокультур грибы рода Candida занимали 4-е место, уступая стафилококкам (эпидермальным и золотистым) и кишечной палочке.

СПИД И КАНДИДОЗ

Поскольку СПИД, вызываемый вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), характеризуется поражением Т-хелперов, это приводит к тяжелым нарушениям как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Симптоматика развившегося иммунодефицита чрезвычайно разнообразна и может включать лимфаденопатию, пневмонию, вызванную Pnetanocystis carinii, туберкулез, токсоплазмоз, генерализованную инфекцию атипичными микобактериями, цитомегаловирусные и герпетические поражения, необычные опухоли (саркома Капоши, первичная лимфома мозга), грибковые инфекции.

Микотические поражения регистрируются у 58-81 % больных СПИДом. Микозы могут развиваться не только в манифестном периоде СПИДа, но даже во время латентной стадии ВИЧ-инфекции. В структуре микотических осложнений на долю кандидоза приходится 80-90 % случаев. Посмертно диссеминированный кандидоз выявляется у 20 % умерших больных СПИДом.

По данным Центра по контролю за болезнями (США), с мая 1993 г. по июнь 1994 г. было зарегистрировано 3170 больных СПИДом, среди которых у 41,8% выявлен кандидоз слизистых оболочек ротовой полости и глотки, а в 9,4 % случаев - кандидоз-ный эзофагит. По другим данным, кандидозный эзофагит встречается у 35 % ВИЧ-инфицированных лиц.

Французские исследователи обнаружили кандидозные поражения у 41 % ВИЧ-позитивных лиц. Несколько меньшая частота кандидоза (27%) отмечена у аналогичной категории больных в Центрально-Африканской Республике.

У инфицированных вирусом женщин наряду с поражениями слизистых оболочек ротовой полости нередко наблюдается кандидозный вагинит: в частности, такая форма грибкового заболевания имела место у 23 % обследованных женщин.

По сравнению с другими иммунодефицитными состояниями, кандидоемия, несмотря на интенсивную колонизацию слизистых оболочек полости рта и глотки, встречается на фоне СПИДа редко и лишь в терминальной стадии заболевания. Причинами диссеми-нации являются нейтропения или антибактериальная терапия; ее развитию способствуют внутривенные катетеры.

В желудочно-кишечном тракте инфекция распространяется "по протяжению". Известна роль С. albicans в происхождении стойкой диареи у больных СПИДом, так как нередко при повторных бактериологических исследованиях не удается выявить каких-либо возбудителей, кроме этого гриба. Легочные поражения возникают в результате аспирации грибов из ротовой полости или гематогенного распространения и имеют ограниченный характер в виде поражения отдельных бронхиол или немногочисленных альвеол. Грибы могут внедряться в ткани как вторичные возбудители, проникая через эрозии, вызванные герпетической инфекцией. В целом кандидозные поражения отделов дыхательной системы регистрируются редко.

Гематогенная диссеминация приводит к развитию многоочаговых абсцессов в почках, сердце и головном мозге. При этом выявляются сгруппированные или лежащие отдельно гифы и бластоко-нидии гриба, окруженные нейтрофилами, фибрином и клеточным детритом. Эпителиоидные и гигантские клетки в очагах поражения отсутствуют, что затрудняет определение сроков развития инфекции на основе фаз воспаления.

Кандидоз слизистых оболочек при неотягощенном патогенетическом фоне (отсутствие в анамнезе терапии цитостатиками или антибактериальными антибиотиками, нормальный эндокринный статус) является типичным маркером СПИДа. Хотя при вскрытии больных, погибших от СПИДа, диссеминированный кандидоз выявляют в 20 % случаев, причиной смерти у большинства больных является другая инфекция - пневмоцистная пневмония, крипто-коккоз ЦНС, токсоплазмоз, генерализованные инфекции, вызванные цитомегаловирусами или атипичными микобактериями, а также саркома Калоши.

У ВИЧ-серопозитивных лиц увеличена частота носнтельства грибов рода Candida на слизистых оболочках ротовой полости (77,8 %). При этом почти у половины миконосителей (в 49,1 % случаев) выявляются мицелиальные формы гриба без каких-либо клинических проявлений кандидоза.

Кандидозный эзофагит считается важным клиническим признаком СПИДа и входит в чис1гао основных СПИД-маркерных заболеваний. У большинства больных кандидозные поражения пищевода проявляются клинически в виде дисфагии и болей в груди и сочетаются с кандидозом слизистых оболочек полости ркц возможны и бессимптомные диффузные поражения. Описан бессимптомный кандидозный эзофагит без сопутствующего кандидоза слизистых оболочек ротовой полости.

Таким образом, кандидоз ротовой полости, пищевода и влагалища может развиваться как в продромальном периоде, так и во время манифестной стадии СПИДа.

Кандидозные поражения у ВИЧ-инфицированных лиц имеют своеобразный характер и отличаются от проявлений хронического кожно-слизистого кандидоза. Обращает внимание высокая частота поражений ротоглотки и пищевода и значительно реже встречающийся вульвовагинит, а также отсутствие распространения микотического процесса на ногти.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Полиморфизм клинических проявлений кандидоза обусловливает разнообразие патологического материала, подлежащего лабораторному исследованию. В зависимости от характера и локализации очагов поражения, для лабораторного анализа берут мокроту, соскобы с кожи или слизистых оболочек, ногтевые чешуйки, кровь, ликвор, мочу, желчь, фекалии, пунктаты из закрытых полостей, отделяемое свищей, биопсированный и секционный материал.

Вначале исследуют нативный материал (за исключением крови), при этом ликвор, мочу и желчь подвергают предварительному центрифугированию (1500-2000 об/мин, 10--15 мин). Препараты готовят в 10--20 % растворе щелочи при слабом нагревании. Затем проводят микроскопию окрашенных препаратов (1 % раствором метиленового синего, по Граму, гематоксилином+эозином и др.) Обнаружение нитчатой фазы возбудителя (мицелия или псевдомицелия) является важным свидетельством наличия кандидоза. Количество дрожжевых клеток в каждом поле зрения (в среднем) служит ориентиром при подготовке серийных разведений для количественного посева на плотные питательные среды: единичные клетки в поле зрения при большом увеличении микроскопа (X 400) свидетельствуют об их содержании порядка десятков тысяч в 1 мл исследуемого материала.

Разведения патологического материала, содержащего нормальную микрофлору (мокрота, фекалии, моча, желчь и т.д.), готовят в жидком сусле или жидкой среде Сабуро и высевают определенное количество (0,1-0,2 мл) на аналогичные плотные среды. Для подавления роста контаминирующих бактерий в среды добавляют антибиотики чаще всего пенициллин и стрептомицин - по 50-100 ед/мл среды или 0,05 % хлорамфеникола.

Видовое определение выделенных культур является важнейшим критерием диагностики и имеет комплексный характер, включающий изучение внешнего вида колонии, ферментативной активности и ассимиляционной способности штамма, типа фила-ментации, а также характера роста в жидкой питательной среде (наличие поверхностной пленки, поднимающееся по стенке пробирки над поверхностью среды кольцо и т. д.).

Из-за резкого преобладания С. albicans у больных и миконоси-телей у выросшей культуры, прежде всего, выявляют наличие характерного морфологического признака этого вида - хламидоспоры. С этой целью производят прерывистый штриховой посев на рисовый агар, часть посева покрывают фламбированным покровным стеклом. Посевы инкубируют при 37°С или при 22°С. Подавляющее большинство штаммов С. albicans образуют хламидоспо-ры через 12-24 ч, реже - через 48 ч. Выявление хламидоспор позволяет идентифицировать культуру как С. albicans и не проводить дальнейших исследований.

Культуры, у которых хламидоспоры выявить не удалось, исследуют по комплексу признаков. Ферментативную активность определяют На обычных средах "пестрого ряда" или в дрожжевом аутолиза-те, в которых концентрация углеводов должна составлять 2 %.

В последнее десятилетие разработан ряд автоматизированных систем для видовой идентификации грибов рода Candida, в основу которых положено определение ассимиляционной способности изучаемых культур. Каждая лунка содержит определенный источник питания, посевы инкубируют при 30°С в течение 24 ч. Помутнение среды свидетельствует об ассимиляции данного источника питания, регистрация результатов производится фотометрически. При помощи компьютера по нумерационно-кодовому принципу осуществляют видовое определение штамма.

Серологические исследования. Реакцию агглютинации (РА) широко использовали в диагностике кандидоза до 60-х годов. Она отличается простотой постановки, возможностью применения в качестве антигена аутоштамма. Денатурация гриба достигается предварительным прогреванием при 70°С в течение 1 часа или формалином (0,5 %, 12 часов).

Высокую диагностическую значимость имеет реакция непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ), для постановки которой в качестве антигена используют 1-2-х суточную культуру аутоштамма, а антител -сыворотку больного. У практически здоровых лиц титры антител в РНИФ варьируют от 0 до 1:40, причем у большинства они не выходят за пределы 1:10-1:20. Диагностически значимыми являются титры 1:80 и более. При поверхностном кандидозе титры антител в РНИФ не превышают 1:160, при хроническом кожно-слизистом кандидозе, особенно в случаях гранулематозного поражения, они составляют от 1:160 до 1:1280, при инвазии желудочно-кишечного тракта, легких, мочевыводящей системы и сепсисе -1:160-1:320, при кандидозном эндокардите-до 1:1280.

В диагностике кандидоза также используется реакция непрямой гемагглютинации (РНГА) с применением в качестве диагностикума эритроцитов, сенсибилизированных экстрактом разрушенных клеток гриба. Положительная РНГА выявлена у 75 % лиц из контрольной группы при среднем титре 1:16с разбросом от 0 до 1:32. При обследовании 36 больных висцеральным кандидозом титры антител в РНГА составляли 1:320-1:640; по другим данным, средний титр равнялся 1:256 с разбросом от 1:64 до 1:512. При локальных поражениях слизистых (например, при кандидозном вагините) отмечены более низкие титры антител: при среднем значении 1:77 разброс составил 1:4-1:256.

Значительно большую ценность, чем титрование антител, имеет определение в сыворотке циркулирующих кандидозных антигенов, особенно соматических. Для этих целей используют иммунохимические и иммунорадиометрическне методы, позволяющие выявлять доли нанограмма грибкового антигена. Проблема осложняется возможностью наличия в сыворотке циркулирующих иммунных комплексов, в которых антигенные детерминанты блокированы антителами. В случае с полисахарндными антигенами такие иммунные комплексы предложено разрушать кратковременным кипячением. При диссеминированном кандидозе маннан удается выявлять у 60-70 % больных.

Серологические реакции должны сочетать несколько видов исследований с использованием антигенов гомологичного вида. Увеличение титров антител свидетельствует об активности кандидозного процесса.

ЛЕЧЕНИЕ

Характер терапии при кандидозе зависит от формы заболевания и его патогенеза. При поверхностных поражениях кожи и слизистых оболочек используют антисептики (раствор буры, краска Кастелляни). Некоторые формы поверхностных кандидозов (например, межпальцевая дрожжевая эрозия кистей) излечивают после устранения факторов, благоприятствующих их развитию (мацерация эпидермиса водой, действие кислот и щелочей, сиропов и др.) и назначения наружных средств, среди которых лучшими для лечения дрожжевых поражений являются 1-2 % водные или спиртовые растворы анилиновых красок: генциановый фиолетовый (кристаллический фиолетовый), метиленовый синий. Пропись анилиновой краски, приготовленной на спирте:

Rp. Gentianviolet, seu Methylenum coeruleum 0,4 Spiritus vini rec-tif. 40 % 20,0 MDS. Наружное

При распространенных и упорных формах кандидоза кожи и видимых слизистых оболочек по возможности устраняют или уменьшают выявленные неблагоприятные внешние и внутренние факторы, назначают внутрь противодрожжевые антибиотики - нистатин или леворин в суточных дозах 2 000 000-3 000 000 ЕД (с разделением дозы препарата на 3-4 приема) в течение 14--17 дней в зависимости от характера процесса. Лечение нистатином и леворином сочетают с назначением витаминов группы В, аскорбиновой кислоты, рутина, а детям, кроме того, концентрата витамина А. Эффективным противодрожжевым препаратом при системном и хроническом кожно-слизистом кандидозе является - амфотерицин В.

Амфотерицин В вводят внутривенно капельным способом из расчета 250-500 ЕД на килограмм массы тела больного в течение 4-8 нед; курсовая доза 1-2 млн ЕД. Антибиотик токсичен для макроорганизма и нередко его введение приводит к развитию побочных реакций. Особенно часто отмечаются нефропатии, реже - угнетение гемопоэза, острая печеночная недостаточность или аллергические реакции.

При плохой переносимости препарата снижают его дозу, вводят короткими циклами по 5-6 дней (4-6 циклов с интервалами по 5-6 дней) или 2-3 раза в неделю.

При кандидозе кишечника и мочевыводящей системы эффективен микогептин, назначаемый внутрь по 250000 ЕД 2 раза в день в течение 1,5-2 нед. После недельного перерыва курс лечения повторяют.

Эффективен при лечении различных форм кандидоза Микосист . (флуконазол), выпускаемый фирмой «Гедеон Рихтер». Суточная доза препарата 50-100 мг в течение 7-14 дней, иногда до 30 дней.

Продолжительность курса лечения при поверхностных канди-дозных поражениях кожи и слизистых оболочек составляет 1-- 4 нед. При диссеминированном висцеральном и хроническом кожно-слизистом кандидозе прием препарата продолжается от 3-4 недель до нескольких месяцев. Длительная ремиссия при этом достигается даже у тех больных, у кого рецидивы развились после лечения амфотерицином В. Противопоказан микосист при беременности, а также при печеночной и почечной недостаточности, препарат практически нетоксичен.

Прием препарата заканчивают через неделю после исчезновения клинических проявлений микоза. Для улучшения всасывания микосист рекомендуют принимать во время еды.

Хорошие результаты отмечены при лечении больных с различными клиническими формами кандидоза дифлюканом (флюкона-золом), который выпускается в таблетках по 100 и 200 мг или во флаконах (для внутривенных инъекций) по 200 и 400 мг. Период полураспада препарата составляет 30 час, поэтому принимают дифлюкан 1 раз в сутки. Препарат хорошо всасывается, его концентрация в слюне и мокроте такая же, как в плазме, а в спинномозговой жидкости - в 5-9 раз выше, чем в плазме. Показаниями для назначения дифлюкана являются поверхностные и глубокие формы кандидоза и криптококкоза.

Лечение дифлюканом давало хорошие результаты и у больных кандидозами, развившимися на фоне ВИЧ-инфекции, хотя в этом случае частота побочных реакций была несколько выше.

Появившиеся данные о лекарственной устойчивости C.albicans к флюконазолу (дифлюкану), итраконазолу и другим препаратам, особенно у ВИЧ-положительных больных, требует определения лекарственной чувствительности возбудителей к противогрибковым антибиотикам.

Кроме этиотропной терапии, применяются средства для коррекции патогенетического фона, на котором развился кандидоз (дисбактериоз, эндокринопатии, нейтропения, гемолитические состояния и т. д.). При иммунодефицитах патогенетическое лечение определяется характером дефекта иммунной системы. При избирательной анергии к антигенам гриба переливают 200-500 мл крови от иммунного донора, либо вводят фактор переноса, представляющий собой низкомолекулярный (2-7 кД) диализат иммунных лимфоцитов. Пассивно передаваемая гиперчувствительность замедленного типа сохраняется в среднем до I года.

Оптимальный клинический эффект при лечении больных кандидозом достигается сочетанием патогенетической и антимикотической терапии.

Подходы к лечению острого кандидозного вульвовагинита и его хронических рецидивирующих форм различны. В лечении острого KB предпочтение отдается местной терапии в форме мазей, кремов, аэрозолей, таблеток и суппозиториев, содержащих антимикотические препараты местного действия. В числе таких соединений азольные дериваты зарекомендовали себя как средства, позволяющие в более короткие сроки получить лечебный эффект.