Аллергические реакции на инсулин в большинстве случаев связаны с присутствием в препаратах инсулина белковых примесей со значительной антигенной активностью. Антигенные свойства монокомпонентных инсулинов менее выражены по сравнению с другими препаратами инсулина.

Принято различать местные (локальные) и общие (генерализованные) немедленные и замедленные аллергические реакции на инсулин. Локальная реакция возникает в месте введения инсулина, чаще через 1--2 недели после начала лечения, обычно немедленно (в течение первого часа) после инъекции, изредка спустя 6--24 ч. Она выражается в гиперемии и отечности участка кожи диаметром 1--5 см (иногда больше), сопровождаемых жжением, зудом или болью. Общая реакция может иметь вид уртикарной зудящей сыпи, ангионевротического отека, бронхоспазма, желудочно-кишечных расстройств, полиартрита (чаще полиартралгии), изменений в системе кроветворения (тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия, увеличение лимфатических узлов), наконец, анафилактического шока. Генерализованная аллергическая реакция в большинстве случаев возникает на фоне нарастающей местной реакции на инсулин. Для подавления аллергических реакций используют антигистаминные средства, при тяжелой генерализованной аллергии -- глюкокортикоидные препараты. Если возможно, то инсулинотерапию заменяют пероральными сахароснижающими препаратами.

Считается, что если лечение инсулином показано больному, то при наличии только кожной реакции оно может быть продолжено, но под строгим врачебным контролем в стационаре. Если местные проявления аллергии сохраняются, несмотря на указанные мероприятия, то больному проводят гипосенсибилизацию к инсулину. Так же поступают при общей аллергической реакции, за исключением тех случаев, где инсулинотерапия должна быть продолжена по жизненным показаниям (диабетическая прекома или кома).

Специфическую гипосенсибилизацию (десенсибилизацию) можно проводить быстро или медленно. Первый вариант применяют тогда, когда инсулинотерапию нельзя отменить более чем на 2--3 суток. Используют различные схемы быстрой гипосенсибилизации. По одной из них начинают с введения 1/1000 ед. инсулина. В течение первых суток вводят последовательно 1/1000, 1/500, 1/250, 1/125 ед., на вторые сутки -- 1/100, 1/50, 1/25, 1/12 ед., на третьи сутки -- 1/5, 1/2, 1 и 2 ед. На четвертые сутки дозу инсулина по¬степенно доводят до терапевтически эффективной. Если жизненных показаний к инсулинотерапии нет, то гипосенсибилизацию ведут медленно. Дозу инсулина начиная с 1/1000 -- 1/10000 ед. доводят до терапевтической в течение 10 дней -- 2--3 месяцев. Иногда через несколько месяцев после успешной гипосенсибилизации при продолжающейся инсулинотерапии аллергическая реакция на инсулин (обычно местная) возникает снова. В таких случаях рекомендуется провести 2--3 повторных курса гипосенсибилизации.

Липодистрофии -- очаговые нарушения литогенеза и липолиза, возникающие в подкожной жировой клетчатке в местах инъекций инсулина. Чаще наблюдается липоатрофия, т. е. участки рассасывания подкожной жировой ткани различного размера, от небольшого углубления до ямки диаметром до 10--12 см. Значительно реже бывает избыточное жирообразование, напоминающее липоматоз с фиброзным изменением подкожной клетчатки.

Липодистрофии возникают в различные сроки от начала инсулинотерапии (от 1 месяца до нескольких лет).

Лучшим средством лечения является введение в липоатрофические участки суинсулина. Инъекции делают ежедневно, свиной инсулин вводят в дозе 4--10 ед. Уменьшение тканевого дефекта становится очевидным уже после 4--5 инъекций, а через 2--4 месяца ямки почти полностью заполняются жировой тканью. В большинстве случаев удается добиться полной ликвидации липоатрофий или их уменьшения. Ещё лучшие результаты (80% улучшений) дает применение монопикового инсулина.

Другим способом является введение в пограничные участки липоатрофий в одном шприце с лечебной дозой инсулина такого же количества 0,5% -ного раствора новокаина. Смесь, подогретую до температуры тела, вводят медленно ежедневно, а при ограниченных дефектах подкожного жирового слоя -- 1 раз в 2--3 дня. Эффект наступает через неделю и достигает максимума в сроки от 2--3 недель до 2--4 месяцев после начала лечения.

Важное место занимает профилактика липодистрофии. Заключается она в том, что больной должен пользоваться только острой иглой, стерилизуя ее кипячением, перед инъекцией надо дождаться испарения спирта с обработанного им участка кожи, содержимое шприца подогревать до температуры кожи, вводить лекарство медленно. Игла должна быть направлена строго перпендикулярно к поверхности кожи и войти в ткани не менее чем на 1/2--1/4 толщины подкожного жирового слоя. Необходимо постоянно менять места инъекций, между инъекциями в одно и то же место должно пройти около 2 месяцев.

Инсулиновые отеки относятся к преходящим, не имеющим серьезного прогностического значения явлениям, возникающим в начале инсулинотерапии у больных диабетом, ранее плохо контролируемым. Отеки проходят самостоятельно и специального лечения не требуют.

Лечение неотложных состояний при сахарном диабете

Сахарный диабет -- это заболевание, при котором в определенных условиях может возникнуть грозное осложнение -- гипер-гликемическая (диабетическая) кома. Гормонально-метаболические нарушения в этом случае достигают критической степени. С точки зрения причин и механизмов развития, а также в патобио-химическом плане диабетическая кома является полиморфным синдромом.

На основе клинических и лабораторных исследований этот синдром подразделяется на три варианта:

1) кетоацидотеческая кома;

2) гиперомолярная кома;

3) гиперлактацидемическая кома.

Кроме этого, при сахарном диабете возможно развитие другого осложнения. Это гипогликемическое состояние, или гипогли-кемическая кома, которая возникает вследствие передозировки сахароснижающих лекарственных средств, в первую очередь инсулина.

Лечение кетоацидотической комы

Это угрожающее жизни состояние, требующее неотложных терапевтических мероприятий. Суть этого состояния: прогрессирующая инсулиновая недостаточность и связанные с ней резкие нарушения всех видов обмена веществ, дегидратация организма, нарастающий кетоацидоз. Совокупность этих нарушений определяет тяжесть общего состояния, появление и прогрессирование функциональных структурных изменений со стороны центральной нервной системы, почек, печени, которые могут оказаться несовместимые с жизнью. Причиной развития кетоацидоза может быть острая пневмония, обострение хронического пиелонефрита, фурункулез, пищевая токсикоинфекция и т. д., а также нарушение режима лечения самим больным.

Кетоацидоз у больного диабетом является показанием к срочной госпитализации. Чем раньше осуществлена госпитализация и начато лечение, тем благоприятнее исход. В приемном отделении больницы немедленно определяют сахар крови и ацетон мочи, а при возможности и крови. Если больной прежде принимал пероральные антидиабетические средства, то их отменяют и назначают инсулин короткого действия в 4--5 инъекциях п/к или в/м в течение суток. Начальная доза обычно не превышает 20 ед., последующие дозы устанавливают в зависимости от гликемии и ацетонурии (кетонемии), которые исследуют каждые 3--4 ч вплоть до полной ликвидации кетоацидоза.

Если в день госпитализации больному уже была введена обычная для него доза инсулина пролонгированного действия, то дополнительно назначают дробное введение инсулина короткого действия. В последующие дни целесообразно сохранить тот же режим лечения: простой инсулин вводят на фоне действия пролонгированных препаратов инсулина. При этом нужно помнить, что с устранением кетоацидоза чувствительность к инсулину повышается, и его дозу следует постепенно уменьшать под контролем содержания сахара крови (гликемического профиля). Если лечение кетоацидоза проводится одним инсулином короткого действия, то в последующем (через 3--4 дня после устранения ацетонурии) его заменяют препаратами пролонгированного действия.

Одновременно с введением первой дозы инсулина начинают капельное вливание изотонического раствора хлорида натрия в количестве 1,5--2 л в течение 2--3 ч. Для улучшения окислительно-восстановительных процессов в капельницу добавляют 100 мг кокарбоксилазы, 5 мл 5%-ного раствора аскорбиновой кислоты, 200 мкг витамина В12, 1 мл 5%-ного раствора витамина В6. Капельно или струйно можно ввести 10--20 мл панангина. Если нет рвоты, то дают щелочное питье, лучше минеральные воды (боржоми, ессентуки). Вносят коррективы в диету больного: полностью исключают жиры (на 8--10 дней), как только больной начинает пить, назначают фруктовые и ягодные соки (натуральные), компоты (на сахаре или фруктозе). В следующие дни диету постепенно расширяют, добавляя жидкие каши, протертые овощи и фрукты, нежирный кефир, сухари, затем начинают давать протертые супы, творог, отварную рыбу и мясо.

Лечение проводится с учетом комплекса диагностических исследований, выполняемых в динамике. Сюда относится определение гликемии, кетонемии и кетонурии, а также концентрации натрия, калия, гидрокарбоната, хлоридов, мочевины в крови. Обязательно проведение клинического анализа крови и мочи, подсчета показателя гематокрита. Проводится обязательный контроль диуреза, для этого иногда приходится катетеризировать мочевой пузырь. Связано это с тем, что при кетоацидозе, особенно тяжелой его форме, развивается дегидратация, гиповолемия, гипоциркуляторные расстройства.

Поэтому рекомендуют вводить в/в 300--500 мл изотонического раствора хлорида натрия со скоростью, не превышающей 15 мл в минуту. В раствор добавляют 10--15 ед. инсулина короткого действия.

Лечение кетоацидемической прекомы и комы должно быть комплексным и проводиться по следующим направлениям:

1) заместительная терапия быстродействующими препаратами инсулина, так как инсулиновая недостаточность вызывает развитие опасных для жизни метаболических расстройств;

2) усиленная регидратация организма и коррекция электролитного дисбаланса, включая коррекцию гипокалиемии, возникающей на фоне интенсивной инсулинотерапии;

3) восстановление кислотно-щелочного равновесия;

4) нормализация деятельности сердечно-сосудистой системы;

5) лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, спровоцировавших кому, а также профилактика инфекционных осложнений, поскольку кетоацидоз усиливает иммунодефицит у больного сахарным диабетом;

6) выявление и лечение других заболеваний и состояний, вызвавших кому;

7) симптоматическая терапия, направленная на улучшение функции почек, легких и т. д.;

8) тщательный уход за больным и реабилитационные мероприятия после выведения его из комы.

Для удобства используют специальный лист наблюдения, в котором отражаются динамика состояния больного, а также проводимые лечебные манипуляции.

Инсулинотерапия проводится в 3 различных режимах введения инсулина при диабетической коме.

1. Традиционный режим введения высоких доз инсулина основан на следующих принципах:

1) всякое кетоацидотическое состояние сопровождается инсулинорезистентностью, быстрое преодоление которой возможно только высокими дозами инсулина;

2) коррекция метаболических нарушений при кетоацидотической коме должна осуществляться быстро, как только возможно;

3) смертельную опасность для больного с кетоацидотической комой предоставляет не передозировка инсулина, а его недостаточное введение, а риск развития гипогликемии всегда можно устранить профилактическим внутривенным капельным введением глюкозы.

Исходя из этого лечение комы начинают с введения 50--100 ед. инсулина в/в (50 ед. за полчаса, чтобы избежать мощного высвобождения контринсулярных гормонов) и 50--100 ед. в/м, чтобы уже в течение первого часа получить отчетливый сахароснижающий эффект. Введение инсулина в/м, а не п/к связано с расстройством микроциркуляции в начале комы, поэтому часть дозы всасывается крайне медленно и создается опасность более быстрой резорбции и развития гипогликемии несколько часов спустя. У больных, страдающих ишемической болезнью мозга и сердца, стенокардией, особенно перенесших инфаркт миокарда или инсульт, а также у пожилых больных общая начальная доза инсулина должна быть не более 80--100 ед. У беременных, из-за высокой опасности гипогликемии, лечение комы начинают с дозы инсулина не более 50--80 ед.

Контроль гликемии и ацетонурии осуществляют в начальной стадии лечения каждые 1--2 ч. Если после начала лечения содержание сахара в крови увеличивается, то вторую дозу инсулина увеличивают вдвое и 25--50% ее вводят в/в. Если уровень сахара крови остается на первоначальном уровне, то дозу увеличивают приблизительно в 11/2 раза. А если отмечено четкое снижение сахара крови, то вводят количество инсулина, приблизительно вдвое меньше, чем при первой инъекции. По мере снижения уровня сахара крови дозу инсулина также снижают.

При снижении сахара крови на 25% и более вводится половина начальной дозы инсулина 30--50 ед. в/м каждые 3--4 ч. При снижении сахара крови до 13 ммоль/л вводят 16--20 ед. каждые 4--6 ч с добавлением 5%-ного раствора глюкозы наполовину с физраствором хлорида натрия, а при его уменьшении до 11,1 ммоль/л (200 мг) дозу снижают до 8--10 ед. В целом на выведение больного из комы, а затем и из состояния кетоацидоза требуется от 200 до 1000 ЕД инсулина.

В предельно быстрой коррекции метаболических нарушений при кетоацидозе настоятельной необходимости нет. Оптимально медленное, плавное снижение гликемии.

В некоторых случаях возникает опасность тяжелой гипогликемии спустя указанный срок после начала лечения большими дозами. К тому же введение (особенно в/в) больших доз инсулина стимулирует высвобождение контринсулярных гормонов, увеличивая частоту развития инсулинрезистентности. Терапия большими дозами инсулина с быстрым снижением уровня глюкозы в крови опасна не только высоким риском развития гипогликемического состояния (даже при относительно высоком содержании сахара), но и возможностью других тяжелых осложнений (гипокалиемии, отека мозга, лактатацидоза).

Таким образом данный метод лечения используется в исклю¬чительных случаях и очень редко.

2. Режим постоянной внутривенной инфузии небольших доз инсулина. Вначале инсулин вводят на изотоническом растворе хлорида натрия в концентрации 0,5 ед./мл в/в капельно со скоростью 5--10 ед./ч (ориентировочный расчет 0,1 ед. на 1 кг). Если содержание сахара в крови в первые 2--4 ч не снизилось на 30%, то первоначальную дозу увеличивают вдвое. Точно так же поступают, если за 6--8 ч лечения гликемия не снижается на 50%. При уменьшении гликемии до 16,7 ммоль/л (300 мг) скорость введения снижают до 2--4 ед./ч. Оптимальной скоростью снижения считают снижение уровня сахара 3--6 ммоль/л. После достижения гликемии 11,1 ммоль/л внутривенное введение инсулина прекращают и назначают инсулин п/к по 4--6 ед. каждые 3--4 ч под контролем сахара крови. Уровень гликемии поддерживают на уров¬не 8--10 ммоль/л. При сочетании кетоацидотической комы с инфекционными заболеваниями доза вводимого в/в инсулина составляет 12 ед./ч. Данная методика проведения инсулинотерапии считается наиболее безопасной и эффективной. Внутривенное введение инсулина в начале лечения обеспечивает его поступление в кровоток в условиях дегидратации и низкого артериального давления, а малые дозы инсулина предохраняют от резкого снижения уровня гликемии, усугубляющего гипокалиемию и приводящего к развитию отека мозга.

3. Режим внутримышечного введения малых доз инсулина предусматривает введение сначала 16--20 ед., а затем 5--10 ед. через каждый час. В некоторых случаях рекомендуют начинать лечение с внутривенного введения 10 ед. Такая необходимость возникает, когда отмечается значительное снижение артериального давления, а также если в течение 2 ч гликемия не снижается. После достижения уровня гликемии 11,1 ммоль/л переходят на подкожное введение инсулина каждые 3--4 ч. После того как больной начинает принимать пищу и жидкость внутрь, переходят на дробное введение необходимых доз инсулина. При адекватном лечении на 2--3-й сутки больной начинает получать обычное для него лечение инсулином.

Восстановление водно-электролитного обмена и регидратация организма. Дефицит жидкости при кетоацидемической коме нередко достигает 10% массы тела, т. е. 5--8 л. Восполнить такую потерю жидкости быстро, в течение первых нескольких часов лечения, невозможно из-за опасности возникновения острой левожелудочковой недостаточности (отека легких) или отека мозга. Регидратацию осуществляют сравнительно медленно, чтобы в течение первых суток в зависимости от выраженности процесса, возраста больного, состояния сердечно-сосудистой системы, перелить в общей сложности 3--6 л жидкости. Рекомендуют в первые 2 ч ввести 2 л, а затем скорость введения постепенно снижать в 2 раза, в 3 раза и т. д. Возможен и второй вариант проведения ре-гидратации: первый литр жидкости переливают в течение часа, второй -- 2 ч, третий -- 3 ч. Таким образом, в первые 6 ч терапии вводят 50%, в следующие 6 ч -- 25% и в следующие 12 ч -- остальные 25% того количества жидкости, которое следует перелить в течение первых суток. Регидратацию проводят осторожно у лиц пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, особенно имеющих признаки застойной сердечной недостаточности. В таких случаях в течение суток можно ввести не более 1,5--2,5 л жидкости. Инфузионная терапия проводится под контролем диуреза, который должен быть не менее 40--50 мл в час. По достижении уровня сахара крови 11--14 ммоль/л в капельницу подключают 5%-ный раствор глюкозы. Это является профилактической мерой развития гипогликемии.

Оптимальным средством регидратации при кетоацидемической коме является раствор Рингера--Локка, наиболее близкий по электролитному составу к плазме крови. В обычных лечебных учреждениях нередко приходится пользоваться изотоническим раствором хлорида натрия. Его введение позволяет восполнить дефицит воды, натрия, хлора. Однако он содержит некоторый избыток ионов хлора, и в некоторых случаях переливание больших его количеств усиливает исходный ацидоз. При исходно низком артериальном давлении целесообразно введение 150--200 мл на-\тивной плазмы с последующим введением раствора Рингера--Локка или изотонического раствора хлорида натрия. Для уменьшения интоксикационного синдрома во время регидратации проводят вливание 400 мл раствора гемодеза.

На 3--5-м ч терапии развивается гипокалиемии, которая возникает вследствие интенсивного поступления калия из клетки и его выведения из организма с мочой. При внутривенном введении калия также проводится контроль за его содержанием в плазме крови каждые 1--2 ч, а также контроль за диурезом. Ориентирами для начала заместительной терапии препаратами калия остаются: время, прошедшее после начала введения инсулина и жидкостей (3--5 ч) и снижение исходной гликемии. Инфузионная инсулинотерапия значительно снижает риск тяжелого дефицита калия по сравнению с лечением комы высокими дозами инсулина. Традиционно считается необходимым и безопасным начинать введение калия на 4--5-м ч лечения, добавляя к изотоническому раствору хлорида натрия хлорид калия из расчета 2--3 г на литр. В первые сутки допускается введение 1,5 л такого раствора в течение 3--5 ч. Если в процессе вливания уровень калия остается низким, то дозу калия хлорида и скорость его введения увеличивают. При нормализации уровня калия в крови -- уменьшают. При увеличении до 6 ммоль/л дозу уменьшают, а при более высоких цифрах и при возникновении анурии вливание калия хлорида прекращают. Для внутривенных вливаний калия хлорид выпускают в виде 4%-ного раствора по 50 мл. Но для лечения рекомендуется 1--2%-ный раствор. Для этого надо к 50 мл 4%-ного раствора хлорида калия добавить 50 мл изотонического раствора хлорида натрия (2%).

При улучшении состояния больного, когда он начинает принимать пищу, ему дают донаторы калия (апельсиновый, лимонный, абрикосовый, морковный соки, мясной бульон, овсяную кашу), а также калийсодержащие лекарственные препараты для приема внутрь (раствор хлорида калия по 1 ст. л. 6--8 раз в день, панангин или оротат калия по 2 таблетки 4 раза в день). Компенсация дефицита калия достигается в течение 3--7 дней посткоматозного периода.

Восстановление кислотно-щелочного равновесия. При легком течении ацидоза кислотно-щелочное состояние нормализуется благодаря инсулинотерапии и постепенной регидратации. Для лечения используется введение гидрокарбоната натрия. Избыточная его инфузия может вызвать тяжелую гипокалиемию, гипернатриемию, отек мозга, усугубить нарушения диссоциации оксигемоглобина. Внутривенного введения этого препарата нужно избегать, тем более что даже специальные формулы, предложенные для расчета необходимого его количества, дают лишь грубо ориентировочные результаты. Например, рекомендуют назначать натрия гидрокарбонат ректально в 5%-ном растворе по 100--150 мл 3 раза в сутки. Показанием к внутривенной инфузии раствора гидрокарбоната натрия может быть определенное снижение рН крови ниже 7,0; уменьшения содержания бикарбонатов в крови, наличие дыхания Куссмауля. При этом цифрах рекомендуют вводить 2,5%-ный раствор натрия гидрокарбоната. В среднем за сутки приходится вводить 400--600 мл 2,5%-ного раствора натрия гидрокарбоната. Для профилактики гипокалиемии к раствору добавляют 13--20 ммоль (10--15 мл 10%-ного раствора) хлорида калия. Эта процедура может повторяться при необходимости 2--3 раза в сутки с интервалами 2 ч. Тот же раствор можно использовать для промывания желудка и ректального введения. Также для борьбы с ацидозом применяется трисамин в дозе не более 500 мл в течение суток. Вводят в/в 100 мг кокарбоксилазы и проводят ингаляции увлажненным кислородом.

Нормализация деятельности сердечно-сосудистой системы. Для нормализации артериального давления применяется в/в капельное вливание раствора полиглюкина, плазмы, 40--80 мг допамина в 300 мл изотонического раствора натрия хлорида со скоростью 20 капель в минуту. При явлении сердечной недостаточности -- 0,5 мл 0,05%-ного раствора строфантина в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Профилактика гипогликемии. На 4--6-й ч после начала инсулинотерапии возникает необходимость начала инфузии 5%-ного раствора глюкозы с добавлением 1 ед. инсулина на каждые 100 мл. Перфузию глюкозы следует начинать тем раньше, чем стремительнее снижается содержание сахара крови. Дело в том, что иногда гипогликемические явления (потливость, тремор, судороги) возникают не при абсолютно низких цифрах гликемии, а при быстром ее падении. Капельное введение глюкозы должно обеспечить (при продолжающемся введении инсулина) стабилизацию содержания сахара в крови в пределах 9--10 ммоль/л. Кроме того, введение глюкозы при адекватной инсулинотерапии обеспечивает организм источником энергии и оказывает антикетогенное действие.

Другие лечебные мероприятия. При кетоацидемической коме всегда показана профилактическая антибиотикотерапия (пенициллин по 500 000 ед. 6 раз в день, оксациллин по 0,5 г 4 раза в день в/м, ампиокс по 0,5 г 4 раза в день в/м).

Для стимуляции окислительных процессов в капельницу с изотоническим раствором хлорида натрия добавляют комплекс витаминов: 1 мл 5%-ного раствора витамина В6, 200 мкг витамина В12, 5 мл 5%-ного раствора аскорбиновой кислоты, а также 100 мг кокарбоксилазы. При появлении признаков атонии и переполнения желудка (вздутие верхней части живота, шум плеска) необходимо его опорожнение и промывание раствором гидрокарбоната натрия через носовой катетер. Повторная рвота может привести к развитию гипохлоремического состояния, которое купируется струйным внутривенным введением 10--20 мл гипертонического (10%-ного) раствора хлорида натрия. Проводится оксигенотерапия.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений, а также синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови рекомендуют превентивное введение гепарина по 5000 ед. 4 раза в течение суток сначала в/в, ас восстановлением гемодинамики в/м.

Коллапс при кетоацидотической коме купируют введением солевых растворов. Если этого не происходит, то прибегают к переливанию плазмы, декстрана, альбумина, цельной крови, вводят ДОКСА (0,5 мл 0,5%-ного раствора).

Уход за больным в коматозном состоянии: гигиена кожи и полости рта, профилактика аспирации рвотных масс, западения языка, пролежней, проветривание помещения, соблюдение правил асептики при выполнении инъекций, катетеризации мочевого пузыря.

Питание. Кормить больного начинают после возвращения сознания. В первый день дают щелочные минеральные воды, богатые калием, фруктовые и овощные соки, компоты, кисели. Со второго дня разрешают овощи и фрукты в протертом виде (картофельное, морковное, яблочное пюре), сухарики, кефир, протертые супы, манную и овсяную каши. С 4--5-го дня включают в диету творог, отварную рыбу, протертое или рубленое мясо, мясной бульон. Постепенно энергетическую ценность и состав диеты доводят до физиологических норм. С 10-го дня начинают давать продукты, содержащие жиры. В посткоматозном периоде рекомендуют препараты калия, глутаминовую кислоту (1,5--3 г), липа-мид (по 0,05 г 3 раза в день) внутрь.

Гипогликемическое состояние и гипогликемическая кома

При значительном снижении сахара крови развивается гипогликемическое состояние, крайней степенью которого является гипогликемическая кома. Это возникает вследствие острого, выраженного нарушения энергетического обеспечения нейронов головного мозга. У больных сахарным диабетом гипогликемия в большинстве случаев связана с неадекватностью сахароснижающей лекарственной терапии. Чаще всего она возникает на фоне инсулинотерапии. Инсулиновая гипогликемия развивается обычно при передозировке инсулина и нарушении режима питания, когда больной забывает или не может принять пищу перед максимальным действием введенного препарата инсулина или принимает ее в недостаточном количестве. Сульфаниламидные препараты (особенно хлорпродамид и глибенкламид) также способны вызывать гипогликемические состояния. Легкие гипогликемические явления возникают также при латентном и легком диабете вне связи с сахароснижающей терапией. Они наблюдаются обычно через несколько часов после еды в связи с тем, что пик высвобождения инсулина в ответ на пищевой стимул запаздывает по сравнению с физиологической нормой. Гипогликемический приступ может быть спровоцирован интенсивной физической нагрузкой, психической травмой, развитием почечной недостаточности и болезнями печени.

При малейшем подозрении на гипогликемическую кому или при затруднениях в ее дифференцировке с кетоацидемической комой врач обязан, взяв кровь для анализа, тут же ввести больному в/в 60--80 мл 40%-ного раствора глюкозы. Если гипогликемическая кома неглубока и непродолжительна, то больной приходит в сознание во время инъекции или сразу же по ее окончании. Если этого не происходит, то можно думать, что кома не связана с гипогликемией или кома гипогликемическая, но функции ЦНС восстановятся позднее. Однако, выполнив этот важнейший лечебный прием, необходимый при гипогликемии, врач получает время и возможность для дальнейших диагностических исследований (в том числе можно спокойно дожидаться результатов определения сахара крови). Введение указанного количества глюкозы не принесет больному вреда, если кома окажется кетоацидемической.

Лечение прекоматозного состояния. Больной должен принять внутрь 50--100 г сахара, растворенного в теплой воде или чае, конфеты, мед, варенье, 100 г белого хлеба, печенья. Можно ввести в/в 20 мл 40%-ного раствора глюкозы.

Лечение коматозного состояния. Лечение начинают с немедленного струйного в/в введения 60--80 мл 40%-ного раствора глюкозы. Если сознание возвращается к больному после введения 40--60 мл, то введение глюкозы прекращают. После восстановления сознания больному дают сладкий чай, кормят с короткими интервалами, так как при лечении пролонгированными препаратами инсулина гипогликемический криз может повториться.

Если после введения 80 мл раствора глюкозы эффект отсутствует, то через 3 мин введение следует повторить. Больному вводят еще 40--50 мл 40%-ного раствора глюкозы. Если и повторное введение не дало результата (больной продолжает находиться в бессознательном состоянии), то налаживают в/в капельное введение 5%-ного раствора глюкозы, которое продолжается часами и сутками (до восстановления сознания). В капельницу добавляют 75--100 мг гидрокортизона (или 30--60 мг преднизолона), 100 мг кокарбоксилазы, 4--5 мл 5%-ного раствора аскорбиновой кислоты. При отсутствии противопоказаний п/к вводится 0,5 мл 1%-ного раствора адреналина, 1--2 мл глюкагона в/в или в/м. Адреналин рекомендуют вводить, перед тем как переходить к капельному введению раствора глюкозы. Глюкагон рекомендуют вводить каждые 2 ч. При длительном отсутствии сознания проводятся мероприятия по борьбе с отеком головного мозга. С этой целью вводят в/в 10 мл 25%-ного раствора сульфата магния, в/в капельно вливают 15%-ный или 20%-ный раствор маннитола из расчета 0,5--1 г/кг, в/в струйно -- 60--80 мг лазикса. Показаны ингаляции увлажненного кислорода. В случае остановки дыхания больной переводится на управляемую вентиляцию легких. После выведения больного из коматозного состояния больному назначаются препараты, которые улучшают питание клеток центральной нервной системы: аминалон, глютаминовую кислоту, стугерон, кавинтон, церебролизин. Это лечение продолжается в течение 3--6 недель в зависимости от степени возникших нарушений. По показаниям назначают сердечно-сосудистые средства.

Лечение хронической надпочечниковой недостаточности. Недостаточность коры надпочечников, или болезнь Адиссона, характеризуется недостаточностью или полным прекращение функции коры надпочечников вследствие первичного их поражения патологическим процессом.

Лечение первичной хронической надпочечниковой недостаточности комплексное и направлено на замещение гормональной недостаточности и при возможности -- на ликвидацию патологического процесса, вызвавшего поражение надпочечников

Режим, лечебное питание. Всем больным независимо от степени тяжести показан щадящий режим как дома, так и на работе. Для больных создается благоприятная психоэмоциональная обстановка. Стрессовые ситуации для больных противопоказаны. Связано это с тем, что любое стрессовое состояние (инфекция, физическое или умственное перенапряжение) приведет к увеличению дозы глюкокортикоидов. Больным, страдающим хронической надпочечниковой недостаточностью, рекомендуется носить всегда с собой памятку, в которой наряду с паспортными данными указываются дозы и названия препаратов, которые они принимают. Для длительных поездок рекомендуется иметь с собой флаконы с кортизона ацетатом для внутримышечных инъекций, а также ампулы с гидрокортизоном (100 мг) для внутривенного введения (на случай оказания неотложной помощи медицинскими работниками).

Лечебное питание в комплексе с остальными лечебными мероприятиями направлено на обеспечение восстановления массы тела больного, его трудоспособности, адаптации к неблагоприятным условиям внешней среды. Калорийность пищи определяется в зависимости от возраста. В среднем она должна превышать обычную на 20--25%. Пищевой рацион должен содержать достаточное количество белков, жиров, углеводов и витаминов, особенно С и Bj. Для обогащения рациона аскорбиновой кислотой и витаминами группы В рекомендуется отвар шиповника, лимоны, фрукты, овощи, сок сырых овощей, ягод, свежие салаты. Поваренную соль дают в повышенном количестве (20 г). Содержание солей калия должно быть уменьшено. Поэтому в рационе больного уменьшается потребление картофеля, гороха, фасоли, бобов, сухофруктов, какао, кофе, шоколада, орехов, кураги, изюма, грибов. Если больной принимает кортикостероидные препараты, то ограничения в солях калия уменьшают. Количество белка в диете Должно составлять около 1,5--2 г/кг. Мясо можно давать в виде паровых котлет, а при хорошей переносимости--рубленое мясо, рыбу и картофель. Овощи, рыба и мясо должны употребляться только в вареном виде. Из жиров предпочтительнее сливочное и растительное масло, сливки, сметана.
Углеводы, учитывая склонность больных к гипогликемиям, необходимо давать дробно в течение дня. Рекомендуются хлеб, мучные, крупяные изделия, сладкий чай, компот, кисели, варенье, мед. В связи с повышенной потребностью в натрии больному рекомендуются продукты, богатые натрием (сельдь, сыр, колбасные изделия). Режим питания дробный, перед сном рекомендуется легкий ужин (стакан молока), чтобы предотвратить гипогликемическое состояние утром.

У больных с легкой формой удается добиться удовлетворительного состояния путем коррекции режима питания и диеты. В период ремиссии диетотерапия в определенной степени позволяет снизить дозу кортикостероидных препаратов.

Витаминотерапия. В лечении хронической недостаточности надпочечников витаминами основное место принадлежит витамину С. Связано это с тем, что витамин С является стимулятором синтеза кортикостероидов. Рекомендуется следующая методика лечения витамином С. При легкой степени тяжести в летне-осенний период витамин С назначается по 0,25--0,3 г 3 раза в день, в зимне-весенний период -- по 0,4 г 3 раза в день.

При средней степени тяжести витамин С назначается по 0,5 г 3 раза в день во все периоды года с добавлением в зимне-весенний период в/в введения по 5 мл 5%-ного раствора аскорбиновой кислоты ежедневно в течение 15 дней.

При тяжелом течении хронической надпочечниковой недостаточности назначают витамин С в летне-осенний период внутрь по 0,5 г 3 раза в день и одновременно в/в по 5 мл 5%-ного раствора 1 раз в день, в зимне-весенний период -- по 0,5 г 3 раза в день и в/в по 10 мл 1 раз в день. Курс лечения обычно составляет 3 недели, за это время происходит достаточное насыщение организма аскорбиновой кислотой.

Затем переходят на поддерживающую терапию: при легкой форме в летне-осенний период в дозе 0,125--0,175 г в сутки, в зимне-весенний -- 0,175--0,2 г, при средней степени тяжести -- 0,15--0,2 г и 0,25--0,3 г; при тяжелом течении -- 0,3--0,35 и 0,4--0,5 г. Кроме того, больные должны обязательно получать сбалансированные поливитаминные комплексы, такие как дуовит, олиговит, декамевит, фортевит и др.

Витаминотерапия в комбинации с режимом и лечебным питанием могут быть достаточно эффективна при легкой форме заболевания и вызывать состояние компенсации. Однако это возможно далеко не всегда. Нередко и при легкой форме заболевания приходится назначать в индивидуальных дозах средства заместительной терапии.

Заместительная глюко- и минералокортикоидиая терапия. При хронической надпочечниковой недостаточности средней степени и тяжелой форме заболевания заместительная терапия является обязательной.

При средней степени тяжести заболевания удается компенсировать состояние больного глюкокортикоидами, а при тяжелой форме заболевания дополнительно назначаются и минералокортикоидные средства. Заместительная терапия глюко- и минералокортикоидными средствами является основой лечения хронической надпочечниковой недостаточности. Принципы проведения заместительной терапии:

1. Дозы препаратов подбираются индивидуально и должны быть оптимальными, т. е. такими, которые нормализуют самочувствие больных, устраняют пигментацию, восстанавливают массу тела, нормализуют артериальное давление, устраняют тошноту и желудочно-кишечные расстройства;

2. При достижении состояния компенсации дозы препаратов постепенно снижают и переходят на поддерживающие дозировки, которые сохраняли бы состояние компенсации;

3. Глюкокортикоиды принимают с учетом суточного ритма секреции глюкокортикоидных гормонов;

4. При стрессах, инфекциях, операциях, травмах доза препаратов обоих групп увеличивается в 2--3 раза по сравнению с поддерживающей;

5. При развитии симптомов передозировки глюкокортикоидов часть их дозы необходимо заменить препаратами минералокортикоидного действия для приема внутрь (кортинеф);

6. При появлении симптомов передозировки дозы глюко- и минералокортикоидных препаратов немедленно снижают в 2 раза. Когда состояние больного стабилизируется, назначается новая поддерживающая доза, которая должна быть уменьшена;

7. Вид заместительной терапии и дозы применяемых препаратов зависят от степени тяжести заболевания, заместительная терапия проводится пожизненно;

8. Оценка адекватности заместительной терапии глюко- и минералокортикоидами проводится по клиническим параметрам: оценке аппетита, физической активности, веса, артериального давления, уровня электролитов крови, глюкозы крови натощак и путем направленного сбора анамнеза для выяснения общего состояния.

Лечение гипергликемической гиперосмолярной

неацидотической комы

Гиперосмолярная неацидотическая кома является грозным осложнением вследствие дефицита инсулина. Для этого вида комы характерны следующие отличительные особенности: очень высокая гипергликемия, часто превышающая 55,5 ммоль/л (1000 мг%) и достигающая даже 166,5 ммоль/л (3000 мг%), чего никогда не бывает при кетоацидемической коме; резкая дегидратация; гипер-осмолярность и отсутствие при этом кетоацидоза. Эти метаболические изменения приводят к развитию тяжелых нарушений функции органов и систем и потере сознания. Чаще всего она встречается у лиц пожилого возраста, страдающих инсулинонезависимым сахарным диабетом на фоне недостаточного лечения.

Гиперосмолярная кома встречается приблизительно в 10 раз реже, чем кетоацидемическая.

Лечение гиперосмолярной комы направлено на:

1) введение адекватных доз инсулина;

2) устранение дегидратации организма;

3) ревентивное введение раствора глюкозы;

4) устранение гипокалиемии, возникающей с началом введения инсулина и регидратации (в связи с отсутствием ацидоза гидрокарбонат натрия при гиперосмолярном синдроме не вводят);

5) профилактику отека мозга.

Инсулинотерапия. Лечение инсулином может осуществляться в одном из трех режимов:

1) дробное введение больших доз инсулина;

2) внутривенное введение малых доз;

3) ежечасное внутримышечное введение малых доз инсулина. При гиперосмолярной коме предпочтительны два последних режима, поскольку обеспечивают плавное и медленное снижение гликемии, что очень важно для профилактики отека мозга.

При дробном введении больших доз инсулина исходят из того, что при гиперосмолярном синдроме не бывает столь выраженной инсулинрезистентности, как при кетоацидемической коме. В связи с этим начальная доза инсулина составляет 50 ед., половину которых вводят в/в, а половину -- в/м. В последующем инсулин дозируют индивидуально под контролем уровня сахара в крови, определяемого каждые 1--2 ч. Быстрого снижения гликемии при этом режиме инсулинотерапии следует избегать.

Тактика введения инсулина, выбор доз и контроль за терапией при лечении малыми дозами инсулина такие же, как и при лечении кетоацидемической комы. В связи с тем что при гиперосмолярной коме чувствительность к инсулину выше, то требуются меньшие суммарные дозы инсулина. При этих режимах используют препараты короткого действия.

Устранение дегидратации организма. Регидратационные мероприятия имеют существенное отличие от мероприятий, проводимых при кетоацидемической коме. Дефицит жидкости при гиперосмолярном синдроме составляет от 8 до 12 л, а в некоторых случаях даже 16 л. Другой особенностью является то, что это дефицит свободной воды. Поэтому дегидратацию начинают с введения гипотонического 0,45%-ного раствора хлорида натрия. В течение 1-го часа больному переливают до 2 л. В течение 2-го и 3-го ч проводят введение по 1 л раствора. Далее введение ведут по 500--750 мл в час. Во время переливания гипотонического раствора натрия хлорида проводится обязательный контроль уровня натрия в крови и величины осмолярности крови. Когда эти показатели нормализуются, приступают к введению изотонического раствора хлорида натрия. Этот момент, как правило, возникает на 3--4-й ч от начала регидратации. Помимо изотонического раствора хлорида натрия, переливают раствор Рингера--Локка. Таким образом, общее количество переливаемой жидкости в сутки должно составлять 8 л. Большие количества гипотонического раствора опасны развитием отека головного мозга, сердечной недостаточности и внутрисосудистого гемолиза. Поэтому в/в введение жидкости проводится под контролем центрального венозного давления, диуреза и определением электролитов сыворотки.

Регидратационные мероприятия продолжаются до восстановления сознания.

Профилактика гипогликемии. Профилактика гипогликемии необходима в случае, если сахар крови снижается до 14--11 ммоль/л. Ее осуществляют введением 2,5%-ного раствора глюкозы. Вводят не более 1 л раствора. Методика восполнения запасов глюкозы такая же, как и при кетоацидемической коме.

Другие лечебные мероприятия -- коррекция гипокалиемии, лечение коллапса, профилактика тромбозов, уход за больным, питание -- проводятся так же, как и при кетоацидемической коме.

Летальность при гиперосмолярной коме колеблется от 15 до 60%. Непосредственные причины смерти: гиповолемический шок, тромбоэмболический синдром, отек мозга, почечная недостаточность, панкреонекроз, тяжелые сопутствующие заболевания, спровоцировавшие кому.

Лечение гиперлактацидемической (молочнокислой) комы

Вследствие накопления в крови и тканях избытка молочной кислоты развивается гиперлактацидемическая кома и вызываемый ею ацидоз, сопровождающийся потерей сознания. Причинами развития гиперлакцидемического состояния могут быть шок различного генеза, сердечная и дыхательная недостаточность, анемия, тяжелые инфекционные болезни, почечная и печеночная недостаточность, лейкозы, хронический алкоголизм, отравление салицилатами, метиловым спиртом, некоторые генетические ферментопатии (гликогенозы и т. д.). Известен так называемый идиопатический лактацидоз, причина которого не установлена. Приблизительно половина больных с тяжелым лактацидозом страдают сахарным диабетом.

Лечение гиперлактацидемической комы в первую очередь направлено на коррекцию ацидоза. Рекомендуется в/в капельное введение 2,5%-ного раствора бикарбоната натрия в количестве 1--2 л в сутки (1л переливается в течение 3 ч) под контролем рН крови. Введение натрия гидрокарбоната противопоказано при инфаркте миокарда, сердечно-сосудистой недостаточности (из-за содержания в растворе ионов натрия, увеличивающих задержку жидкости). В этих случаях применяют в/в трисамин со скоростью введения 500 мл в час (120 капель в минуту). С целью уменьшения ацидоза применяют также в/в капельное введение 1%-ного раствора метиленового синего в количестве 50--100 мл. Хороший эффект вызывает применение ингаляций увлажненным кислородом и в/в введение 100 мг кокарбоксилазы 2 раза в день. При значительном ацидозе со снижением рН крови до 7,0 целесообразно применение перитонеального диализа или гемо¬диализа.

Инсулинотерапия проводится в небольших дозах -- 2--4 ед. в час под контролем гликемии. Целесообразно введение в/в капельно 500 мл 5%-ного раствора глюкозы с 6--8 ед. инсулина короткого действия.

Для борьбы с лактацидемическим шоком показано переливание плазмозамещающих растворов или цельной крови, а также глюкокортикоидов (гидрокортизон 250--500 мг). Параллельно проводят мероприятия, направленные на ликвидацию причины лактацидоза, -- оксигенотерапию, антибактериальную терапию, коррекцию сердечно-сосудистой недостаточности и т. д. Борьба с сердечно-сосудистой недостаточностью проводится так же, как и при кетоацидемической коме. Рекомендуется применение раствора полиглюкина, допмина, кордиамина, при необходимости -- строфантина.

Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы

Лечение гипофизарного нанизма

ГИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ (карликовость) - заболевание, характеризующееся задержкой роста и физического развития. Карликовым считают рост взрослого мужчины ниже 130 см, взрослой женщины - ниже 120 см.

Этиология. Имеют значение генетические факторы, опухолевые (краниофарингиомы, менингиомы, хромофобные аденомы), травматические, токсические и инфекционные повреждения межуточно-гипофизарной области.

Патогенез. Снижение или выпадение соматотропной функции гипофиза, биологическая неактивность гормона роста или нарушение чувствительности к нему периферических тканей.

Симптомы. Задержка роста выявляется в первые месяцы жизни ребенка, реже - в период полового созревания (учитывают не только рост и массу тела, но и динамику этих показателей). Тело сохраняет пропорции, свойственные детскому возрасту. Отмечаются отставание дифференцировки и синостозирования скелета от возраста, задержка смены зубов. Кожа сухая, бледная, морщинистая; слабое развитие подкожной жировой клетчатки, иногда избыточное отложение жира на груди, животе, бедрах. Слабо развита мышечная система.

Выпадение гонадотропной функции гипофиза проявляется признаками недостаточности полового развития. У больных мужского пола половые железы и половой член уменьшены по сравнению с возрастными нормами, мошонка недоразвита, отсутствуют вторичные половые признаки. У большинства больных женского пола также выражены явления гипогонадизма: отсутствуют менструации, недоразвиты молочные железы, вторичные половые признаки. Умственное развитие нормальное с некоторыми ювенильными чертами. При неврологическом обследовании могут быть выявлены признаки органического поражения нервной системы. Характерно уменьшение размеров внутренних органов (спланхномикрия), нередки гипотензия, брадикардия. Возможны явления вторичного гипотиреоза и вторичного гипокортицизма.

Турецкое седло, как правило, уменьшено, нередко имеется обызвествление его диафрагмы; при наличии опухоли гипофиза выявляются увеличение турецкого седла, деструкция его стенок. При рентгенологическом исследовании кистей и лучезапястных суставов отмечается задержка дифференцировки и окостенения скелета. Базальная концентрация гормона роста в сыворотке крови снижена или в пределах нормы, введение инсулина (инсулиновый тест) или аргинина не сопровождается повышением секреции гормона роста, в некоторых случаях может быть кратковременное и незначительное повышение его секреции.

Гипофизарный нанизм (гипофизарная карликовость) -- заболевание, характеризующееся резким отставанием в росте и физическом развитии с абсолютным дефицитом гормона роста вследствие нарушения его биосинтеза при патологии гипофиза или вследствие нарушения гипоталамической регуляции функции гипофиза. Карликовым считают рост взрослого мужчины ниже 130 см, взрослой женщины -- ниже 120 см. При лечении гипофизарного нанизма проводится общеукрепляющая терапия, лечение гормоном роста, лечение анаболическими стероидными препаратами, коррекция полового развития в пубертатном периоде и заместительная терапия половыми гормонами.

Общеукрепляющая терапия.

Общеукрепляющая терапия назначается всем больным гипо-физарным нанизмом и включает полноценное питание с достаточной энергетической ценностью и увеличенным содержанием белка, витаминов. Больным необходимо ежедневное употребление достаточного количества белков в виде мяса, рыбы и других белоксодержащих продуктов, овощей и фруктов. Следует обеспечить рацион достаточным содержанием витаминов, кальция, фосфора. Все указанные компоненты используются организмом в процессе роста под влиянием лечения соматотропином и анаболическими средствами. Для больных создается благоприятное психоэмоциональное окружение, организовываются полноценный отдых, труд и учеба в соответствии с физическим развитием.

Лечение гормоном роста. Основным методом лечения гипофизарного нанизма является лечение соматотропным гормоном -- соматотропином. Эффективность лечения соматотропином зависит от возраста больного к началу лечения. Дети более младшего возраста, имеющие более выраженную задержку костного созревания, больший дефицит роста для данного хронологического возраста, лучше поддаются лечению соматотропином. При этом используется метод ежедневных инъекций соматотропина, который является более эффективным, чем введение препарата 2--3 раза в неделю. В последнее время используется также соматотропин, полученный методом генной инженерии, -- генотропин, или сайзен. Он применяется следующим образом. В допубертатном периоде доза соматотропина составляет 0,5 МЕ/кг в неделю, в постпубертатном периоде -- 1 МЕ/кг в неделю. Указанная недельная доза препарата распределяется на 7 инъекций (по-одной инъекции ежедневно). Места инъекций следует чередовать для профилактики образования липоатрофий. Так как пик секреции гормона роста в норме приходится на ночные часы, с тем чтобы имитировать физиологическую секрецию гормона, инъекции лучше делать перед сном.

Лечение соматотропином проводится длительно, многие месяцы и годы, пока не будут исчерпаны возможности роста. Проводить лечение соматотропином можно в любом возрасте, если только не закрыты зоны роста.

Лечение анаболическими стероидными препаратами

Анаболические стероидные препараты усиливают синтез белка, повышают уровень эндогенного соматотропина и тем самым стимулируют рост.

Лечение рекомендуется начинать с минимальных эффективных доз и постепенно их повышать. Рекомендуемые дозы наиболее распространенных препаратов следующие:

1) неробол (метандростенолон, дианабол) -- перорально по 0,1--0,15 мг/кг в сутки;

2) нероболил (дураболил) - в/м 1 мг/кг в месяц; месячная доза вводится в 2--3 приема с интервалами 10--15 дней;

3) ретаболил (дека-дураболил) -- в/м 1 мг/кг в месяц; месячная доза вводится в 2--3 приема с интервалами 10--15 дней. Лечение проводится курсами в течение 2--3 месяцев с перерывами в 2--3 недели. При привыкании возможны более длительные перерывы (до 4--6 месяцев).

С целью стимуляции роста рекомендуют применять прерывистые курсы терапии анаболическими стероидами (метиланд-ростендиол -- 1--1,5 мг/кг в сутки под язык; метандростенолон -- 0,1--0,15 мг/кг в сутки; феноболин -- 1 мг/кг в месяц, месячную дозу вводят за 2--3 приема; ретаболил -- 1 мг/кг в месяц). Лечение анаболическими стероидами необходимо начинать сразу после установления диагноза (обычно в возрасте 5--7 лет). Продолжительность лечения составляет несколько лет. Лучший эффект наблюдается у больных в возрасте до 16--18 лет и костном возрасте, не превышающем 14 лет.

Указанные дозы препаратов не оказывают влияния на состояние половых органов и не стимулируют закрытие зон роста.

При увеличении доз препаратов или при повышенной чувствительности к ним могут развиться побочные эффекты:

1) признаки вирилизации (девочки должны постоянно наблюдаться гинекологом); при появлении признаков вирилизации дозы уменьшаются или даже препараты отменяются вообще; при лечении препаратами продленного действия вирилизация наблюдается значительно реже;

2) явления холестаза, сопровождающиеся интенсивным кожным зудом и желтухой;