Действие ноотропов

Основные достоинства, недостатки и лекарственное взаимодействие пиритинола

Процессы памяти тесно связаны с холинергической системой медиации. Дефицит холинергической передачи занимает одну из главных позиций в нейропатологии деменции, и в том числе болезни Альцгеймера. Для лечения этих заболеваний используют холиномиметики, которые оказывают свое действие на трех уровнях за счет: усиления синтеза ацетилхолина, воздействия на рецепторы и ингибирования ацетилхолинэстеразы.

Деанола ацеглумат, деманол, меклофеноксат (ацефен, центрофеноксин) в организме расщепляются с образованием диметиламиноэтанола, который является ингибитором свободных радикалов, участвует в обмене ацетилхолина, а также оказывает ноотропное и мягкое стимулирующее действие на ЦНС [4]. Для препаратов данной группы характерно антиоксидантное действие, за счет связывания свободных радикалов, стимуляции процессов тканевого обмена. Они улучшают синаптическую передачу в гипоталамической и других областях мозга, вызывают улучшение памяти, церебропротективное, антиастеническое и антидепрессивное действие.

Препараты показаны при энцефалопатиях, астено-депрессивном синдроме, алкоголизме, невротических и психосоматических расстройствах. При их применении возможны головные боли, нарушения сна, возникновение страха и тревоги, запор, снижение массы тела, зуд. Препараты противопоказаны при эпилепсии, инфекционных заболеваниях ЦНС, беременности и лактации.

К препаратам нейроаминокислот относится целый ряд известных препаратов.

Аминалон по химическому строению представляет собой гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая является важнейшим медиатором торможения в ЦНС, а также участвует в энергетическом обеспечении мозга. По клинической эффективности препарат уступает пирацетаму, но в отличие от него не дает отчетливых стимулирующих эффектов. Под влиянием ГАМК повышается эффективность тормозных ГАМК-ергических процессов. Препарат показан при хронической церебрально-сосудистой недостаточности с нарушениями памяти, внимания, речи, с развитием головокружения, головной болью, при нарушениях мозгового кровообращения, после перенесенного инсульта и травм мозга, при алкогольных энцефалопатиях, при задержке умственного развития у детей.

Никотиноил-гамма-амино-масляная кислота (пикамилон) сочетает свойства ГАМК и никотиновой кислоты, обладающей вазоактивными свойствами и влияет на процессы тканевого дыхания. Препарат способен оказывать как нейрометаболическое, так и сосудистое действие: снижает сопротивление сосудов, увеличивает линейную и объемную скорость мозгового кровотока, улучшает микроциркуляцию [4J. Пикамилон обладает умеренной анксиолитической активностью, способствует восстановлению психической и физической работоспособности при переутомлении. Препарат показан в определенные периоды ишемического инсульта, при вегето-сосудистой дистонии, депрессии, в комплексном лечении астенических состояний, обусловленных нейро-психическими заболеваниями или связанных с повышенными психоэмоциональными нагрузками, при черепно-мозговых травмах, нейроинфекциях, хроническом алкоголизме.

Фенибут является производным ГАМК и фенилэтиламина, и обладает ноотропной и транквилизирующей активностью. Препарат уменьшает проявления астении и вазовегетативные симптомы (головную боль, чувство тяжести в голове), раздражительность, эмоциональную лабильность, повышает умственную работоспособность. Фенибут показан при астеническом синдроме, тревожно-невротических состояниях, нарушениях сна, головокружении, для профилактики укачивания, при заикании и тиках у детей, в комплексной терапии алкогольной абстиненции.

Гопантеновая кислота (пантогам) - это наиболее мягко действующий метаболический церебропротектор с минимально выраженным стимулирующим влиянием на ЦНС. Метаболическая активность препарата предположительно обусловлена заменой фрагмента р-аланина в молекуле пантотеновой кислоты на ГАМК [I]. Препарат улучшает энергетический обмен в мозге, влияет на окислительные процессы цикла трикарбоновых кислот, который играет значительную роль в обеспечении различных видов обмена в клетке, в том числе и энергетического. Пантогам показан при нарушении интеллектуально-мнестических функций после перенесенных нейроинфекций, черепно-мозговых травм, при задержке психического развития у детей, в комплексной терапии некоторых форм эпилепсии.

Глицин является нейромедиатором тормозного типа действия и регулятором метаболических процессов мозга, оказывает седативное и антидепрессивное действие. Глициновый сайт является важным для процессов памяти структурным участком NMDA рецептора, его активация лежит в основе длительной потенциации нейронов гиппокампа, а, следовательно, и усиления синаптической передачи [З]. Глицин (как агонист глицинового сайта) оказывает улучшающее влияние на память и в эксперименте, и у человека [З]. Препарат также эффективен в качестве вспомогательного средства при эпилептических припадках. Глицин показан при стрессовых состояниях, психоэмоциоальном напряжении, повышенной возбудимости, неврозах, вегето-сосудистой дистонии, последствиях нейроинфекций, черепно-мозговой травмы, энцефалопатий, нарушениях сна, хроническом алкоголизме.

Глутаминовая кислота относится к нейромедиаторным аминокислотам, стимулирующим передачу возбуждения в синапсах ЦНС. Препарат нормализует обменные процессы, стимулирует окислительные процессы, способствует нейтрализации и выведению из организма аммиака, повышает устойчивость к гипоксии. Глутаминовая кислота показана при эпилепсии, психозах, реактивных состояниях с явлениями истощения, депрессиях, прогрессирующей миопатии, в педиатрии при задержке психического развития, церебральном параличе, болезни Дауна и полиомиелите.

Основные достоинства, недостатки и лекарственное взаимодействие препаратов нейроаминокислот:

Холина альфосцерат (глиатилин) обладает холиномиметическим действием, стимулирует преимущественно центральные холинорецепторы. В организме расщепляется на холин и глицерофосфат. Субстратно обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина нейрональных мембран, улучшает функции рецепторов и мембран в холинергических нейронах. Препарат активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС, возбуждает ретикулярную формацию. Повышает настроение, умственную деятельность, концентрацию внимания, запоминание и способность к воспроизведению полученной информации, оптимизирует познавательные и поведенческие реакции, устраняет апатию. Холина альфосцерат показан в остром периоде черепно-мозговой травмы, в восстановительном периоде после ишемического инсульта, при хронической цереброваскулярной недостаточности, деменции (альцгеймеровской, сенильной, смешаной), функциональных расстройствах ЦНС, нарушениях памяти, эмоциональной нестабильности, спутанности сознания, дезориентации, снижении мотивации, инициативности и концентрации внимания. При применении препарата возможна тошнота, рвота, аллергические реакции. Холина альфосцерат противопоказан при гиперчувствительности, беременности, кормлении грудью, в детском возрасте.

Экстракт Гинкго Билоба (билобил, мемоплант, танакан и др.) это стандартизированный растительный препарат, оказывающий влияние на процессы обмена веществ в клетках, реологические свойства крови, микроциркуляцию. Препарат улучшает мозговое кровообращение, снабжение мозга кислородом и глюкозой, нормализует метаболические процессы, оказывает антигипоксическое действие, препятствует образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов мембран клеток. Гинкго Билоба воздействует на высвобождение, обратный захват, катаболизм нейромедиаторов (норадреналина, дофамина, ацетилхолина) и на их способность к связыванию с мембранными рецепторами. Препарат нормализует сосудистую систему, стимулирует выработку эндотелий-зависимого релаксирующего фактора, расширяет мелкие артерии, повышает тонус вен, уменьшает проницаемость сосудистой стенки, оказывает противоотечное действие, стабилизирует мембраны тромбоцитов и эритроцитов, обладает антиагрегантными свойствами. Препараты экстракта Гинкго Билоба показаны при расстройствах памяти, сенильной деменции, при последствиях инсульта и черепно-мозговых травм, синдроме Рейно, нарушениях периферического кровообращения, диабетической ангио- и ретинопатии, нейросенсорных нарушениях.

Основные достоинства и недостатки препаратов Гинкго Билоба

Аминалон - препарат ГАМК. Получают синтетическим путем. ГАМК - тормозной медиатор, играющий важную роль в обменных процессах нервной ткани. Препарат стимулирует тканевое дыхание, активирует ферменты цикла Кребса, улучшает утилизацию нейронами глюкозы.

Показания к применению: сосудистые заболевания головного мозга, умственная отсталость у детей.

Побочные эффекты ноотропов: стимуляция мозга может привести к раздражительности, нарушению сна, насроения, беспокойства у детей, повышению АД, сексуальной возбудимости. Поэтому их используют курсами (по 2-3 недели).

В последние годы группа ноотропных средств существенно расширилась. Это и венгерский препарат Кавинтон (Gedeon Rihter), церебролизин и т.д.

Кавинтон (табл. по 0, 005; амп. 0, 5% раствора по 2 мл). Этиловый эфир аповинкаминовой кислоты (препарат алкалоида барвинка малого).

Кавинтон оказывает следующие эффекты:

1) расширяет сосуды мозга;

2) усиливает мозговой кровоток, улучшает кровоснабжение мозга кислородом;

3) улучшает утилизацию глюкозы нейронами, способствует накоплению цАМФ, АТФ;

4) снижает агрегацию тромбоцитов;

5) повышает содержание катехоламинов в ЦНС.

Применяется прежде всего в неврологии при:

1) неврологических и психических расстройствах, связанных с нарушениями мозгового кровообращения (инсульт, травма, склероз);

2) расстройствах памяти;

3) головокружениях;

4) афазиях;

5) гипертонической энцефалопатии;

6) атеросклерозе сосудов сетчатки, т.е. в офтальмологиии и т.п.;

7) понижении слуха токсического генеза.

8. Синтез

Баклофен

При обработке 4-ClC6H4COOH (1) и посредством SOCl2 образуется 4-ClC6H4COCl (2). Восстановлением (2) по Розенмунду получен 4-ClC6H4CHO (3), конденсация которого с АсCH2COOEt (4) приводит к 4-ClC6H4CH [CH(Ac) COOEt] 2 (5). При щел. гидролизе (5) образуется 4-ClC6H4CH (CH2 COOН) 2 (6), который при кипячении с Ас2О циклизуется в соответствующий ангидрид (7). Реакция (7) с конц. NH4OН приводит к

4-ClC6H4CHCH2 CONНCOCH2 (8)

При обработке (8) посредством Br2 в NaOH образуется 4-ClC6H4CH (CH2 COOН) CH2NH2 (9).

Реакция 4-ClC6H4CH=C(COOEt) 2 (10) с КСN приводит к 4-ClC6H4CH(CH2COOEt) СN (11), при гидрировании которого образуется 4-ClC6H4CH (CH2 COOEt) CH2NH2 (12). К-тным гидролизом (12) превращен в 4-ClC6H4CH(CH2COOОН) CH2NH2 (13). При возгонке 4-Cl-3-BrC6H3CH(CH2COOОН) CH2NH2 (14) образуется 4 - (3-бром-4 хлорфенил)-2-пирролидон (15).

При восстановлении (15) посредством Н2 над Pd/C получена смесь 4 - (4-хлор-3-Н-фенил) - 2-пирролидона (16) и 4 - (3,4 - Н2-фенил)-2-пирролидона (17).

Кислотный гидролиз смеси (16) и (17) приводит к смеси:

4-Cl-3-Н-C6H3CH(CH2COOH) CH2NH2 (18) и 3,4 - Н2C6H3CH(CH2COOH) CH2NH2 (19).

Раствор 29,1 ммоля (27,3 мкюри) (1) в 35 мл SOCl2 кипятят 5 ч, р-ритель отгоняют, следы SOCl2 удаляют отгонкой с ГК и получают 5,3 г (2), который используют без очистки на след. стадии.

29,1 ммоля (2) гидрируют в слабом токе Н2 в смеси 50 мл ксилола, 0,35г 5% Pd/BaSO4 и 0,021 мл р-ра хинолин-сера до прекращения выделения HCl (70-75С, 28 ч), Кт отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают 6,9 г неочищ(3). К р-ру 29,1 ммоль (3) в 4 мл сп.+58,4 ммоль (4) и 1,28 мл пиперидина, выдерж-т 16 ч, прибавляют 50 мл ГК, охлаждают до 0°С и отфильтровывают (5), выход 65%, т. пл. 152-4°С.

Р-р 7,25 г. (18,9 ммоля) (5) в 50 мл диоксана прибавляют к смеси 30 мл сп. и 31 г. 50% NaOH (100°С, 3 ч), выдерживают (100°С, 1 ч), охлаждают, орг. р-ритель отгоняют, водн. р-р подкисляют 35 мл конц HCl (0°С), осадок отфильтровывают и получают 3,8 г (6), т. пл. 161-3°С.

Кипятят 3,8 г (6) в 20 мл Ас2О (1 ч), р-ритель отгоняют, остаток р-ряют в 5 мл бзл. и высаживают (7) посредством ГК (0°С), получают 3,4 г (7), т. пл. 127-129°С.

К 3,4 г (15,1 ммоля) (7) постепенно прибавляют 15 мл конц. NH4OH (0°С), нагревают (70°С, 0,5 ч), р-ритель отгоняют, остаток нагревают (185°С, 1 ч, масляная баня) и получают (8).

15,1 ммоля (8) р-ряют в 16 мл воды, содержащей 0,7 г NaOH (50°С), охлаждают (10-15°С) прибавляют раствор 3,3 г NaOH в 16 мл воды, затем 1,35 мл Br2, выдерживают (20°С, 4 ч), обрабатывают углем, упаривают в вакууме до 20 мл, нейтрализуют до рН 6,5-7 разб. HCl (1:1), осадок отфильтровывают, р-ряют в 15 мл 1н. NaOH, нейтрализуют 1н. HCl до рН 6,5-7, осадок отфильтровывают, сушат в вакууме (25°С/0,01) и получают 1,55г (9) (уд. акт. 4,4 мкюри/ч); из маточного р-ра выделено дополнительное количество (9), общий выход 8,1 мкюри (30%, считая на (1). К р-ру 0,603 г. (49,6 кюри) КСN в 1 мл воды прибавляют раствор 2,32 г. (9) в 22 мл сп., нагр-т (70°С, 16 ч, N2), охлаждают (0°С), осадок отфильтровывают, к фильтрату прибавляют 1,6 мл 1н HCl и отгоняют р-ритель. Остаток растворяют в эф., пром-т водой и из орг. слоя выделяют 71,8% (11), т. кип. 140°С/0,05.

Р-р 1,63 г. (11) в смеси 11 мл сп. и 0,75 мл 10н. HCl гидрируют над 0,06г PtO2 (20°С, 7 ч), Кт отфильтровывают, фильтрат упаривают, остаток обрабатывают эф. и получают 1,46 г. ХГ (12), к-рый кипятят 16 ч с 17 мл 5н. HCl, охлаждают, р-ритель удаляют лиофилизацией, остаток кристаллизуют из смеси сп.-эф. и получают 1,1 г ХГ (13). Выделение и очистку (13) проводят аналогично соединению (9). Получают 19,5 мкюри (13) (39%, считая на КСN).

0,5 г (14) трижды возгоняют (250°С/0,1-0,5) и получают 0,392 г. (15), т.пл. 129-32°С/бзл).

Смесь 0,275 г. (15), 0,1 г NaОAc, 0,06 г. 10% Pd/C и 10 мл EtOCH2CH2OH замораживают жидким N2, с-му вакуумируют, заполняют 190 кюри Н2, смесь гидрируют при 20°С (24 мин), избыток Н2 адсорбируют на уране, с-му продувают N2, смесь фильтруют, фильтрат подвергают лиофильной сушке. Остаток раств-т в 10 мл МеОН и вновь лиофилизуют (3 раза). Остаток р-ряют в 10 мл ЭА2 прибавляют 2 мл воды, органический слой отд-т, а водн. экстрагируют 30 мл ЭА, объединенные орг. экстракты пром-т 30 мл воды. Половину полученного раствора лиофилизуют, остаток нагревают в ампуле в 3 мл 6 н.HCl (100°С, 2,5 ч), р-ритель отгоняют и хроматографией на СГ в с-ме втор. ВuOH-AcOH-вода (67:10:23) выделяют (18) (3,2 кюри) и (19) (2,4 кюри).

Очистка (18) рехроматогрфией на СГ приводит к 2,03 кюри (18) (уд. радиоакт. 9,38 кюри / ммоль), к-рый хранят в виде р-ра в указанной смеси при пониженной температуре [15].

Пикамилон

ГАМК плохо проникает в мозг и для практического повышения ее уровня в мозге необходима инъекция в дозе 3 г/кг (29,1 ммоль/кг). Одним из факторов, который препятствует ГАМК проходить через биологические барьеры, является ее высокая полярность, связаная с цвиттерионной структурой этой аминокислоты, поэтому одно из направлений создания новых ноотропных средств на основе молекулы ГАМК состоит в получении ее аналогов и производных с более низкой полярностью, которые были бы способны проходить через ГЭБ и действовать на ГАМК - рецепторы. Среди различных теоретически возможных вариантов получения таких веществ был выбран путь, состоящий в химическом связывании аминогруппы ГАМК с веществами - носителями, которые являются постоянными метаболитами организма человека и хорошо проникают в мозг. В качестве таких носителей использовались природные органические кислоты, включая витамины и их предшественники, полученные при этом соединения обладали разнообразной фармакологической активностью. Выбор никотиновой кислоты в качестве носителя был сделан по следующим причинам: наличие реакционноспособной карбоксильной группы определяет возможность связывания с концевой ₂ - группой ГАМК с образованием амида, что значительно снижает основность и, как можно было ожидать, сделает молекулы менее полярной и более проницаемой для ГЭБ; никотиновая кислота обладает ценными фармакологическими свойствами, малотоксична, содержится в мозговой ткани и проникает в мозг, в то же время ее самостоятельный лечебный эффект относительно невысок. Поэтому и возникла идея сочитания никотиновой кислоты и ГАМК в одной молекуле, которое могло бы привести к веществу, проходящему через ГЭБ, с более высокой фармакологической активностью по сравнению с активностью его компонентов. Реализация такого предположения и привела к синтезу -никотиноил-ГАМК (1), экспериментальное изчение которой и подтвердило эффективность такого подхода. Первоначальные исследования показали, что полученное вещество проникает в мозг и оказывает депримирующее влияние на центральную регуляцию мозгового кровообращения. В результате дальнейших широких исследований на основе натриевой соли никотиноил-ГАМК (2) был создан новый ноотропный препарат пикамилон.

Заключение

Необходимо отметить, что ожидаемая продолжительность жизни постоянно увеличивается, причем наиболее быстро растет часть общей популяции, которая состоит из людей старше 65 лет. Следовательно, можно ожидать, что частота заболеваний, ассоциирующихся с возрастом, таких как деменция и других, значительно возрастет, и ноотропные препараты будут все более и более востребованы. В настоящее время в России зарегистрировано около 15 лекарственных средств, отнесенных к группе ноотропов. Номенклатура отечественных ноотропных препаратов значительно меньше, чем номенклатура этой группы лекарственных средств на зарубежном рынке медикаментов, и часто не достаточна для удовлетворения потребностей медицинской практики. Кроме того, некоторые из указанных препаратов устарели (пиритинол), либо существуют их более эффективные аналоги.

В 1990-е года отмечены высокими темпами исследовательской деятельности, связанной с поиском и изучением механизма действия новых и уже имеющихся ноотропных препаратов.

Поныне продолжаются поиски базисной гипотезы действия ноотропов, способной интегрировать уже известные аспекты механизма действия ноотропных средств и определить их дальнейшую судьбу.

Ноотропные препараты являются весьма динамично развивающейся группой лекарственных средств и в России, и за рубежом. Разработкой новых ноотропных препаратов занимается около 60 ведущих фармацевтических компаний в различных странах. По оценке ежегодника Pharmaprojects, в 1995 г. на различных стадиях исследований, клинического изучения и внедрения на рынок находилось 132 ноотропных препарата, из них 79 на этапе доклинического исследования, 34 - на различных стадиях клинического изучения и 19 - на стадии регистрации и внедрения на рынок. (Следует отметить, что речь может идти об одних и тех же препаратах, зарегистрированными под различными торговыми названиями).

Актуальным является поиск новых препаратов, которые обладали бы большей фармакологической активностью и оказывали бы избирательное действие на интегративные функции головного мозга, улучшая психопатологическое состояние пациента, его умственную активность и ориентацию в повседневной жизни.

Будущее за гемодериватами крови новорожденных животных, так как в них будет наиболее полный перечень необходимых, для хорошего действия, составных компонентов.

Литература

1. Фармакология ноотропов: сборник трудов под редакцией А.В. Вальдмана. 1989 г. Статья «Экспериментальная психофармакология ноотропов, Т.А. Воронина»

2. Максимович Я.Б, Гайденко А.И, Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств, - К.: 1988 г.

3. Мосолов С.Н, Основы психофармакотерапии, - М.: 1996 г.

4. Машковский М.Д, Лекарственные средства, - М.: 2000 г. Часть 1.

5. Гусев Е.И, Дробышева Н.А, Никифоров А.С, Лекарственные средства в неврологии, - М.:1998 г.

6. Лоуренс Д. Р, Бенитт П.Н, Клиническая фармакология, - М.: 1991 г. Том 2.

7. Фармакологія под. ред. І. С. Чекмана, К.:Вища школа, 2001.

8. В.П. Шамшин, В.Г. Воронин, Синтез карбамазепина и его антиалкогольное действие // Химико-фармацевтический журнал. - 1987, - т. 21, - №6. - с 711-716.

9. А.Г. Байчиков, М.В. Рубцов, Синтетические химико-фармацевтические препараты, - М.: Медицина, 1971. (Баклофена).Kung W., Faigle J.W.,» J. Labelled Compounds and Radiopharm.», 1983, 20, №2, 213 - 231

10. Акопян В.П., Едигарова Л.В. Влияние ГАМК-ергических средств на баланс электролитов в условиях гипокинезии // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т 5

11. Громова О.А. Нейрометаболическая фармакотерапия. - СПб., 2001.

12. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. - Волгоград, 1990. - 368 с.

13. Мосолов С.Н. Современные тенденции развития психофармакологии // Журнал неврологии и психиатрии. - 1998. - №5. - С. 12-19.

14. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.Н. Пирацетам в свете современных исследований (анализ зарубежных исследований) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000.

15. Ахапкина В.И. Экспериментальная и клиническая фармакология препарата фенотропил / Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004.

16. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов Фенотропила // Фарматека. 2005. №13.

17. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Сравнительная характеристика ноотропной активности препарата фенотропил / Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., 2004. С. 70-71.

18. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Волошин Н.А., Коваленко С.И. // Фундаментальные проблемы фармакологии. Сборник трудов II съезда Российского научного общества фармакологов. Москва, 2003. C. 63-64.

19. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиниеская фармакология. 1998. Т. 61. №4. С. 3-9.

20. Кригер Д. // Журнал неврологии и психиатрии. 2002. №3. С. 2-14.

21. Gustov A.A., Smirnov A.A., Korshunova Iu.A., Andrianova EV. Phenotropil in the treatment of vascular encephalopathy // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2006; 106 (3):52-3.

22. Gerasimova M.M., Chichanovskaia L.V., Slezkina L.A. The clinical and immunological aspects of the effects of phenotropil on consequences of stroke // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2005; 105 (5):6314.

23. Savchenko A. Iu., Zakharova N.S., Stepanov I.N. The phenotropil treatment of the consequences of brain organic lesions // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2005; 105 (12):22-6.

24. Андреев Б.В. Ноотропные средства // Мир Медицины. - №8. - 1998. - С. 25-28

25. Варпаховская И. Состояние производства и разработок ноотропных препаратов за рубежом и в России // Ремедиум. - №7. - 1997. - С. 3-8

26. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. - №4. - 1998. - С. 3-9

Размещено на Allbest.ru