Особенности фармакологического действия нейропептидных препаратов

Нейропротекция - защита нервных клеток от повреждения свободными радикалами и токсинами, от кислородной недостаточности и других неблагоприятных факторов.

Выделяют два вида нейропротекции: первичная и вторичная.

Основным направлением первичной нейропротекции является прерывание быстрых механизмов глутаматкальциевого каскада с целью коррекции дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем и активации естественных тормозных процессов. Этот вид нейропротекции должен начинаться с первых минут ишемии и продолжаться на протяжении первых трех дней инсульта, особенно активно - в первые 12 часов. Антагонисты NMDA - рецепторов уменьшают поток ионов Са2+ в клетки через агонистзависимые кальциевые каналы. Они были первыми нейропротективными препаратами, которые в экспериментальных условиях значительно (на 40-70%) ограничивали область инфаркта мозга, прежде всего за счет сохранения живой зоны "ишемической полутени". Блокада рецепторов может осуществляться неконкурентными антагонистами. Единственными безопасными и (по результатам 2-й фазы испытаний) эффективными неконкурентными антагонистами NMDA - рецепторов на сегодняшний день являются препараты магния, регулирующий кальциевый ток через вольтажчувствительные каналы. При церебральной ишемии уменьшается содержание глутаматных рецепторов в коре, что вызывает перевозбуждение или даже смерть нейронов, так как потеря этих субъединиц АМРА - глутаматными рецепторами приводит к повышению проницаемости мембраны нейрона для ионов кальция и уменьшению митохондриального пула ионов магния, а также к повышению уровня свободного цитозольного магния в нейроне - признанного маркера индукции апоптоза. В состоянии покоя устье АМРА - рецептора заблокировано ионами магния. При ишемии АМРА - рецептор теряет ионы магния из устья и не препятствует усиленному току ионов цинка также лишается металла. Кроме того, магний как микроэлемент участвует в формирование каталитических центров и стабилизации регуляторных сайтов в составе многочисленных ферментов нервной и глиальной ткани в процессе синтеза и деградации нейромедиаторов и нейропептидов в головном мозге в формировании пространственной конфигурации и внутримолекулярной стабилизации эндорфинов гипоталамических рилизинг - факторов вещества Р, нейропептида Y. Магний вовлечён в различные антиоксидантные функции нейронов глиальных элементов.

Восполняя дефицит магния и витамина В6 препарат не только оказывает протективное действие, но и реализует седативные, анальгетические и антипароксизмальные эффекты магнийсодержащих препаратов, что связанно с важнейшей способностью ионов магния регулировать процессы торможения и возбуждения в головном мозге.

Продолжаются клинические испытания ремацемида - низкоаффинного антагониста NMDA - рецепторов, обладающих способностью ингибировать и потенциалзависимые кальциевые каналы. Первые клинические исследования выявили слабовыраженные побочные эффекты препарата (двоение и сонливость).

Лубелузол - соединение бензотиазола, являющейся блокатором натриевых каналов. Препарат предотвращает пресинаптическое высвобождение глутамата, снижая концентрацию нейротрансмиттера во внеклеточном пространстве периинфарктной зоны мозга, а также тормозит глутаматиндуцированнную нейротоксичность оксида азота снижая активность фермента NO - синтаза.

Глиатилин - холиномиметик центрального действия; нейропротектор, ноотроп.

Глиатилин является новым соединением, в составе структурной формулы которого содержится 40,5% метаболически защищенного холина. Попадая в организм, глиатилин всасывается в кровь и попадает в головной мозг, где под воздействием ферментов разлагается на холин и глицерофосфат. Холин является одним из компонентов ацетилхолина и принимает участие в его синтезе, в результате чего возрастает скорость передачи возбуждения в нервных синапсах. Глицерофосфат является предшественником фосфолипидов (фосфатдихолина) мембраны нейронов, способствует улучшению обменных процессов в нервных клетках., Клиническая эффективность глиатилина связана с распределением холинергических структур в центральной нервной системе. Ацетилхолин представлен в различных отделах нервной системы широко, основное его местонахождения в ЦНС - базальные ганглии, таламус, серое вещество полушарий, хвостатое ядро, ядра моста (мускариновые рецепторы), передние рога боковых желудочков, вегетативные образования НС (никотиновые рецепторы). Учитывая биохимическую "карту" мозговой ткани, в которой ацетилхолин имеет широкое представительство, есть основания предполагать, что этот медиатор обеспечивает сложные двигательные функции - инициацию движений, двигательные стереотипы. Холинергическая система, тесно взаимодействуя с дофаминергической, ГАМК-ергической и глутаматэргической медиаторными системами, обеспечивает спонтанную активность и эмоциональное поведение, память и волевые акты. Глиатилин, с одной стороны, являясь донором холина, увеличивает синтез ацетилхолина и положительно воздействует на нейротрансмиссию, с другой - глицерофосфат участвует в синтезе фосфатидилхолина (мембранного фосфолипида). Глиатилин, являясь предшественником фосфолипидов мембран, участвует в анаболических процессах, ответсвенных за мембранный фосфолипидный и глицеролипидный синтез, оказывая положительное влияние на функциональное состояние мембранных структур клеток, улучшая цитоскелет нейронов, увеличивая массу клеточных органелл (рибосом, митохондрий). Этот механизм действия препарата особенно важен при острых заболеваниях нервной системы. В экспериментальных исследованиях показано, что процесс гибели нейронов растянут во времени. В патогенезе таких состояний ключевое значение имеет патологическая (некроз) и физиологическая (апоптоз) гибель значительной части популяции зрелых дифференцированных нейронов при экзо - или эндогенных влияниях. Даже при кратковременном патогенном воздействии происходит уменьшение объема клеток, которое приводит к потере межклеточных контактов с одновременной реструктуризацией мембранных образований клетки, ядерного хроматина и повреждением цитоплазматических органелл нейронов. Некроз завершает процесс нейродегенерации, которая сопровождается отеком, набуханием, распадом и лизисом нейронов. Плазматическая мембрана претерпевает морфологические и химические изменения, которые делают ее узнаваемой для фагоцитов, включающихся в процесс невоспалительной санации мозговой ткани в "скомпроментированной" области. Выживающие нейроны формируют аномальные связи, новые кланы нейронов, которые предрасположены к патологии из-за недостаточных функциональных возможностей и слабой резистентности к воздействию новых патогенных факторов. Отсутствие токсичности и достаточная широта терапевтической дозы делают глиатилин приоритетным при острой церебральной патологии (черепно-мозговой травме, остром нарушении мозгового кровообращения), при патологических и ятрогенных состояниях (операция, наркоз), связанных с глубоким нарушением сознания и необходимостью скорейшего его восстановления (оглушение - кома, медикаментозный сон).

Глиатилин улучшает церебральный кровоток, усиливает метаболические процессы в головном мозге, активирует структуры ретикулярной формации головного мозга и восстанавливает сознание при травматическом поражении головного мозга. В остром периоде черепно-мозговой травмы у больных с сохранными механизмами ауторегуляции мозгового кровотока Глиатилин способствует увеличению линейной скорости кровотока на стороне поражения, нормализует пространственно-временные характеристики, спонтанную биоэлектрическую активность мозга, а также способствует более быстрому и полному регрессу очаговой невросимптоматики и восстановлению сознания.

Глиатилин эффективен:

в раннем восстановительном периоде у лиц, перенесших ишемический инсульт, оказывает нормализующее влияние на пораженные и компенсаторно значимые зоны мозга.

у больных с легкой и среднетяжелой степенью интелектуально мнестических функций на фоне дисциркуляторной энцефалопатии и остаточных явлений нарушения мозгового кровообращения, обусловленного атеросклерозом и/или артериальной гипертензией.

оказывает профилактическое и корригирующее действие на патогенные факторы инволютивного психоорганического синдрома, такие как изменение фосфолипидного состава мембран нейронов и снижение холинергической активности.

улучшает состояние когнитивных функций, а также ряда поведенческих и познавательных функций у больных "мягкой и умеренной" деменцией альцгеймеровского типа.

улучшает настроение, способствует устранению эмоциональной неустойчивости, раздражительности и апатии.

активизирует умственную деятельность.

Выводится глиатилин через легкие (в виде двуокиси углерода), почки и кишечник.

С учетом современных представлений о возможности вживания ткани мозга в зоне пенумбры в течении как минимум 48 - 72 ч. После нарушения мозгового кровообращения особое значение приобретает разработка новых эффективных методов вторичной нейропротекции направленных на прерывание отсроченных механизмов смерти клеток (отдалённых последствий ишемии), избыточного синтеза оксида азота и оксидантного стресса, активации микроглии связанных с ней дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушение микроциркуляции и ГЭБ; трофической дисфункции апоптоза. Вторичная нейропротекция может быть начата относительно поздно - через 6 - 12 часов после сосудистого инцидента и должна быть наиболее интенсивной на протяжении первых семи суток заболевания. Важно отметить не только терапевтическое, но и профилактическое значение. Коррекция отдаленных последствий ишемии замедляет развитие церебрального атеросклероза и энцефалопатии в постинсультном периоде.

Цитофлавин - метаболический препарат. Снижает образование свободных радикалов, активирует антиоксидантную защиту и ферменты дыхательной цепи митохондрий. Оказывает противоишемическое действие, улучшает коронарный и мозговой кровоток, обладает нейропротекторными свойствами. Применяется при острых нарушениях мозгового кровообращения, последствиях ишемического инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии, токсической эцефалопатии, постнаркозной депрессии. Цитофлавин - метаболическое средство, действие которого обусловлено компонентами, входящими в его состав.

Цитофлавин снижает образование свободных радикалов, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты и энергетический потенциал клетки. Цитофлавин активирует окислительно-восстановительные ферменты дыхательной цепи митохондрий, стимулирует синтез белка и нуклеиновых кислот, улучшает процессы утилизации кислорода, способствует утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтезу макроэргов и ГАМК в нейронах.

Цитофлавин оказывает противоишемическое действие, улучшает коронарный и мозговой кровоток, ограничивает зону некроза. Цитофлавин обладает нейропротекторными свойствами, улучшает метаболические процессы в ЦНС, восстанавливает рефлекторные нарушения, расстройства чувствительности, интеллектуально-мнестические функции. Цитофлавин способствует быстрому пробуждению после общей анестезии.

Основными направлениями вторичной нейропротекции являются:

антиоксидантная терапия.

торможение местной воспалительной реакции.

улучшение трофического обеспечения мозга (нейротрофины).

нейроимуномодуляция (нейропептиды).

регуляция рецепторных структур (ганглиозиды).

Одним из направлений вторичной нейропротекции является применение антиоксидантов - препаратов, уменьшающих выраженность реакции оксидантного стресса.

В проведенных экспериментальных и клинических исследованиях высокую эффективность показали отечественные препараты: эмоксипин, мексидол.

Эмоксипин - производное 3-гидроксипиридина, структурный аналог витамина В6. Основными эффектами эмоксипина являются торможение ПОЛ и активация антиоксидантной системы; изменение активности мембраносвязанных ферментов; модификация метаболической, рецепторной и транспортной функций клеточных мембран. Препарат стабилизирует кальций-АТФазу саркоплазматического ретикулума в условиях денатурации сарколеммы и препятствует повреждению мембраны клеток. Установлено антигипоксическое действие эмоксипина, ингибирует фосфоди-эстеразу, способствуя накоплению в ткани мозга сАМР. Установлено антигипокси-ческое действие эмоксипина. Препарат безопасен и хорошо переносится.

Отечественным антиоксидантом нового поколения является мексидол - соль эмоксипина и янтарной кислоты. Препарат тормозит ПОЛ и свободнорадикальные процессы, увеличивает концентрацию восстановленной формы глутатиона, активирует эндогенную антиоксидантную систему супероксиддисмутазы и церулоплазмин, предупреждает снижение активности глутатионзависимых ферментов, в результате чего достоверно уменьшается выраженность процессов оксидантного стресса. Выявлены также позитивное влияние мексидола на состояние мембранных структур клеток (уменьшение вязкости липидного бислоя мембраны и увеличение её текучести); модуляция активности мембраносвязных ферментов, ионных каналов, рецепторных комплексов, в том числе бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового,; улучшение синоптической передачи и пластичности мозга. Препарат стимулирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке, повышая, таким образом, устойчивость ткани мозга к гипоксии и ишемии. Причиной антигипоксического эффекта мексидола является прямое окисление сукцината, входящего в его состав, о чём свидетельствует усиление эндогенного дыхания, сопровождающееся восстановлением флаинопротеидов. Мексидол не только оказывает метаболическое действие, но и улучшает мозговое кровообращение: вызывает обратное развитие атеросклеротической активностью (снижает уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности), нормализует реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.

Таким образом, важной стратегией вторичной нейропротекции являются разработка и внедрение препаратов с выраженными нейротрофическими и ростовыми свойствами.

Факторы роста, представляющие собой эндогенные полипептиды, являются идеальными претендентами для лечения инсульта, так как обладают нейропротективными, репаративными и пролиферативными свойствами. (1)

В настоящий момент принято выделять две группы нейропротекторных препаратов - прямые и непрямые нейропротекторы.

Согласно данной классификации прямые нейропротекторы непосредственно защищают нейроны. Эти препараты блокируют основные факторы повреждения клеток, которые обусловлены развитием ишемии в этой зоне, в результате которой наблюдается увеличение концентрации продуктов ПОЛ и свободных радикалов, ионов Са++, ацидоз. Прямыми нейропротекторными свойствами обладают природные витамины и флавоноиды - аскорбиновая кислота, a-токоферол, витамин А, g-аминомаслянная кислота (ГАМК); ферменты антиоксидантной системы организма - супероксиддисмутаза (СОД); неферментные антиоксиданты - эмоксипин, мексидол и гистохром; блокаторы кальциевых каналов - бетаксолол, нифедипин; нейропептиды - ретиналамин, кортексин; антигипоксанты - цитохром с. Кроме того, в настоящее время ведется поиск препаратов, которые могли бы непосредственно устранять факторы, способствующие активации апоптоза. Действие этих препаратов направлено на снижение неблагоприятного влияния глютамата и других субстратов на аксоны ганглионарных нейронов.

Непрямое нейропротекторное действие подразумевает влияние препаратов на различные факторы, увеличивающие риск повреждения клеток (снижение перфузионного давления, атеросклероз, изменение реологических свойств крови, ангиоспазм), а также повышение устойчивости организма к снижению перфузионного давления кислорода в тканях. Подобным эффектом обладают препараты, улучшающие микроциркуляцию (теофиллина этилендиамин и никотинат, винпоцетин, пентоксифиллин и др.), реологические свойства крови, снижающие уровень холестерина в крови, ноотропные средства.

Описание основных групп нейропротекторов