Миеломная болезнь. Лимфогранулематоз

РЕФЕРАТ НА ТЕМУ:

Миеломная болезнь. Лимфогранулематоз

2009

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого -- Калера, плазмоцитома)

Миеломная болезнь представляет собой системное В-лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся плазмоклеточной пролиферацией костного мозга с поражением костей скелета. Заболевание относится к группе парапротеинемического гемобластоза.

Патогенез миеломной болезни сводится к пролиферации миеломных клеток в костном мозге в виде опухолевых разрастаний. В местах локализации последних (главным образом, в плоских костях) происходит рассасывание костной ткани с образованием дефектов. Кости становятся мягкими и чрезвычайно ломкими. Вследствие поражения костей нарушается обмен кальция. Наряду с этим наблюдается резкая диспротеинемия за счет повышенной секреции миеломными клетками патологических белков парапротеинов, относящихся к иммуноглобулинам. По характеру секретируемых иммуноглобулинов различают следующие типы миеломы: G, A, D, Е. Парапротеины поступают в кровь, откладываются в различных тканях (сердце, легких, пищевом канале, коже, околосуставных сумках) и миеломных узлах в виде своеобразной белковой субстанции, образуя параамилоидные опухоли, частично же проходят через неповрежденный почечный фильтр -- базальную мембрану клубочка -- и выделяются с мочой («нефроз выделения»).

В связи с генерализацией процесса плазмоклеточная метаплазия костного мозга приводит к вытеснению нормальных ростков кроветворения, развитию анемии, лейко- и тромбоцитопении.

В зависимости от локализации опухолевого субстрата и распространенности поражения различают солитарную плазмоцитому (костную и внекостную) и генерализованную (множественную миелому). Последняя делится на следующие формы: множественно-опухолевую (без диффузного распространения), диффузно-узловатую и диффузную. Иногда эти формы являются фазами развития заболевания.

Клиника. Миеломная болезнь наблюдается преимущественно в возрасте 50--60 лет, одинаково часто у женщин и у мужчин. Основным симптомом является боль в костях (в позвоночном столбе, грудной клетке, тазовых костях и др.) вследствие их деструктивных изменений. Нередко боль носит корешковый характер (типа радикулита), что обусловлено· поражением позвонков и сдавленней нервов у места их выхода. Менее постоянны спонтанные переломы костей, которые, как правило, не сопровождаются последующей консолидацией отломков.

Объективно отмечаются бледность кожи, кровоизлияния на коже и слизистой оболочке. Патогномоничным, хотя и непостоянным признаком является деформация костей с наличием опухолевидных образований. В редких случаях миеломатозные узлы, разрушая кость, могут прорастать в окружающую ткань (легкие, плевру, спинной и головной мозг, жировое тело глазницы и т. д.). Особенно тяжело протекает поражение спинного мозга, сопровождающееся параплегией и нарушением функции тазовых органов.

Поражение почек проявляется в виде парапротеинемического нефроза, протекающего с выраженной протеинурией, наличием гиалиновых, реже зернистых и эпителиальных цилиндров, но без экстраренальных симптомов (отеков, гипертензии, изменений глазного дна). Примерно в Уз случаев в моче обнаруживается белок Бенс-Джонса, выпадающий в осадок при нагревании мочи до 50-- 60 °С и растворяющийся при дальнейшем кипячении. Миеломной нефропатии свойственно быстрое развитие недостаточности почек. При амилоидном варианте ведущими симптомами являются недостаточность сердца, легких, диспепсия, суставные и кожные проявления.

Изменения крови характеризуются прогрессирующей анемией нормохромного типа, обусловленной патологической направленностью гемопоэза и вытеснением эритробластических элементов миеломными клетками. Количество лейкоцитов и тромбоцитов вначале в пределах нормы, в дальнейшем развивается лейко- и тромбоцитопения. Ранним и характерным симптомом заболевания является увеличение СОЭ (60-- 80 мм/ч), что объясняется глубоким нарушением белкового обмена. Последнее проявляется увеличением общего количества белка в крови, достигающим 150 г/л, гиперглобулинемией, в связи с чем резко снижается альбуминоглобулиновый коэффициент (0,6--0,2, в норме 1,5--2), Особую диагностическую ценность имеет исследование белковых фракций методом электрофореза. На электрофореграмме патологические белки (парапротеины) образуют компактную узкую полосу (М-градиент), располагающуюся в области от у- до б-глобулинов. При электрофорезе мочи в этом же диапазоне может выявляться в виде узкой (реже диффузной) полосы протеинурия Бенс-Джонса.

Большое диагностическое значение при миеломной болезни имеет рентгенологическое исследование костей. На рентгенограмме костей (особенно черепа, ребер, таза, позвоночного столба и др.) соответственно местоположению миеломатозных узлов обнаруживаются округлые дефекты величиной от нескольких миллиметров до 2--3 см (кости как бы «выбиты пробойником») При диффузной форме миеломной болезни изменения в костях проявляются по типу остеопороза, а иногда отсутствуют.

Для подтверждения диагноза необходимо исследование пунктата костного мозга, позволяющее почти в 100 % случаев выявить миеломноклеточную метаплазию костного мозга. При этом плазмомиеломные клетки имеют различную степень зрелости и отличаются большим полиморфизмом (см. цв. вклейку, рис. VI, с. 480). Цитологический диагноз миеломной болезни правомерен при количестве миеломных клеток более 10--15 %, хотя содержание их в костном мозге может достигать 50--70 % и более. При миеломной болезни наблюдается повышенная вязкость крови, гиперкальциемия, выявляется синдром недостаточности антител. Предполагают, что причиной снижения иммунной реактивности является вытеснение патологическим опухолевым клоном предшественников иммуноцитов.

Диагноз миеломной болезни в развернутой стадии заболевания не вызывает затруднений и основывается на наличии симптомов поражения костной, кроветворной и мочевыделительной систем, а также резком нарушении белкового обмена. Диагностика затруднена в начальных стадиях заболевания, когда еще нет четких признаков поражения костей. При этом необходимо учитывать следующие симптомы, наводящие на мысль о возможной миеломной болезни: упорная полиартралгия и любые стойкие нервно-корешковые симптомы; нормохромная анемия при резком увеличении СОЭ, быстром прогрессировании и рефрактерности к обычной антианемической терапии; выраженная протеинурия без экстраренальных симптомов.

Подтверждают диагноз заболевания рентгенография костного скелета, исследование пунктата костного мозга и белковых фракций сыворотки крови методом электрофореза.

Течение заболевания медленное, неуклонно прогрессирующее. Средняя продолжительность жизни с момента появления первых симптомов составляет 2--4, реже 6--7 лет. Прогноз неблагоприятный. Больные умирают при явлениях кахексии от уремии, амилоидоза и от других осложнений (пневмонии, недостаточности почек). При диффузных формах, сопровождающихся тотальной метаплазией костного мозга, смерть связана с развитием тяжелой анемии и кровоточивости. В 5--6 % случаев наблюдается саркоматозная трансформация процесса.

Лечение. Наиболее эффективны сарколизин и циклофосфан. Сарколизин назначают по 10 мг через день или ежедневно (на курс 250-- 300 мг) с последующим переходом на поддерживающую дозу (10 мг 1 раз в неделю).

Циклофосфан вводят внутривенно ежедневно по 200 или через день по 400 мг (на курс 8--15 г).

Лечение цитостатиками необходимо сочетать с кортикостероидами (преднизолоном по 20--30 мг в сутки) и анаболическими стероидами (метандростенолоном, ретаболилом и др.). Показан эргокальциферол по 1--2 мл (50 000--100 000 ME) в течение 1,5--2 недель. При тяжелом течении заболевания в рекомендуемые схемы цитостатической терапии добавляют винкристин по 1 мг/м² внутривенно 1 раз в 1--2 недели (повторные курсы лечения через 3--6 месяцев). Лучевая терапия (преимущественно телегамматерапия) назначается при солитарной миеломе (особенно при невозможности радикального хирургического удаления опухоли) и как дополнительное средство воздействия на отдельные опухолевые узлы, вызывающие компрессию, сильную боль, угрозу перелома костей при множественной миеломе. Средняя суммарная доза на очаг составляет 40--50 Гр.

При синдроме повышенной вязкости крови, гиперкальциемии и азотемии показан плазмаферез (выведение 500--1000 мл крови с последующим возвратом ее клеток). Наличие анемии требует переливания эритроцитной массы, появление инфекционных осложнений -- введения антибиотиков, гамма-глобулина. Диета должна быть полноценной, богатой витаминами группы В, аскорбиновой кислотой.

Лимфогранулематоз (Болезнь Ходжкина)

Этиология лимфогранулематоза неизвестна. Существует три теории его происхождения: инфекционная, вирусная и опухолевая.

Об инфекционной природе лимфогранулематоза свидетельствуют клиническая картина заболевания (волнообразные изменения температуры тела, профузный пот, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ), системное поражение лимфоидной ткани, образование типичных гранулем по аналогии с туберкулезом, сифилисом и другими заболеваниями. Однако поиски специфического возбудителя при лимфогранулематозе оказались безрезультатными.

В последнее время появились работы, в которых лимфогранулематоз рассматривается как заболевание вирусной этиологии. Однако попытки найти специфический вирус методом тканевых культур и другими вирусологическими исследованиями пока безуспешны.

Большинство авторов в настоящее время придерживаются опухолевой теории лимфогранулематоза. По вопросу распространения патологического процесса существуют две точки зрения. Согласно одной из них, лимфогранулематоз характеризуется системным (аутохтонным) поражением лимфоидной ткани. Но преобладающей в последние годы является концепция об уницентрическом происхождении лимфогранулематоза с последующим его метастазирующим течением.

Патогномоничным для лимфогранулематоза является наличие в опухолевом очаге (гранулеме) клеток Березовского--Штернберга или их предшественников -- клеток Ходжкина. Только обнаружение этих элементов делает правомочным диагноз лимфогранулематоза. Клетки Березовского -- Штернберга отличаются большими размерами, множественными и разнообразными по форме ядрами.

Классификация. В настоящее время общепризнанной считается гистологическая классификация, разработанная американскими патологоанатомами (Lukes с соавт.), в которой они выделяют четыре варианта лимфогранулематоза: 1) лимфоидно-гистиоцитарный (вариант с лимфоидным преобладанием), характеризующийся пролиферацией лимфоцитов и частично гистиоцитов;

2) нодулярный склероз, отличающийся развитием фиброзных тяжей, разделяющих ткань лимфоузла на отдельные участки, в которых встречаются немногочисленные клетки Березовского -- Штернберга, нейтрофильные гранулоциты и гистиоциты;

3) смешанно-клеточный, представленный клеточным полиморфизмом (с наличием клеток Березовского -- Штернберга) в сочетании с выраженным фиброзом;

4) ретикулярный, с преобладанием атипичных ретикулярных клеток и клеток Березовского -- Штернберга, очагами некроза ифиброза, уменьшением количества лимфоцитов (лимфоидным истощением). При этом могут быть переходы от стадии лимфоидного преобладания к стадии лимфоидного истощения.

Учет приведенных гистологических типов лимфогранулематоза способствует оценке распространенности процесса, выбору адекватного лечения и до некоторой степени суждению о прогнозе.

В основу современной клинической классификации положены два критерия--течение и распространенность патологического процесса. Различают острую, подострую и хроническую формы заболевания. В зависимости от распространенности патологического процесса, согласно международной классификации лимфогранулематоза (1965). выделяют четыре стадии его: I -- локальную, характеризующуюся поражением одной или двух смежных групп лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы; II -- регионарную, когда поражены две или более несмежные группы лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы; III -- генерализованную, характеризующуюся поражением по обе стороны диафрагмы, но не выходящим за пределы лимфатических узлов селезенки и вальдейерова кольца; IV -- диссеминированную, когда в патологический процесс помимо лимфоидных органов вовлечены и другие органы (легкие, пищевой канал, кости и т. д.).

В каждой стадии различают две подгруппы: А -- без клинических симптомов интоксикации, В -- с наличием последних.

Данная классификация способствует выбору правильной тактики лечения. Однако подразделение на стадии возможно только при хронической и подострой формах заболевания, тогда как при быстротекущей форме стадийность течения практически не определяется.

Клиник а. Заболевают чаще мужчины любого возраста. Одним из ранних и постоянных симптомов является локальное увеличение лимфатических узлов, которые вначале имеют эластическую консистенцию, безболезненны и не спаяны с окружающими тканями. На более поздних этапах отмечается множественное поражение узлов, которые имеют различную величину и плотность в зависимости от давности заболевания. При переходе процесса на капсулу узлы часто спаиваются в массивные конгломераты.

По мере генерализации процесса поражаются другие органы, что сопровождается постепенно нарастающей интоксикацией (лихорадка, обильная потливость, кожный зуд, слабость и исхудание, иногда боль в суставах). Возможны и такие варианты начала заболевания, когда лихорадка и другие общие признаки предшествуют увеличению лимфатических узлов, что должно наводить на мысль о наличии скрытой, латентной формы лимфогранулематоза.

Наиболее постоянный признак лимфогранулематоза -- лихорадка. Температура тела чаще всего имеет волнообразный характер со снижением до нормы в периоды ремиссии. Только при далеко зашедшем процессе она постоянно высокая. Характерны также при лимфогранулематозе кожный зуд (в 1/3 случаев) и проливной пот, наблюдающийся обычно в развернутом периоде заболевания. Второе место по частоте поражения после лимфатических узлов занимает селезенка. На разрезе она имеет характерный вид: на фоне темно-красной пульпы разбросаны серовато-желтые очаги грануляционной ткани различной величины («порфирная селезенка»). При пальпации селезенка гладкая, плотной консистенции и подчас болезненная, что объясняется значительным растяжением капсулы вследствие быстрого увеличения ее при обострении заболевания.

Поражение легких и плевры связано обычно с распространением процесса с лимфатических узлов средостения и корней легких. В исключительных случаях наблюдаются диссеминированные очаги в легких, напоминающие диссеминированный туберкулез или карциноматоз легких.

Поражение пищевого канала при лимфогранулематозе может быть различным: увеличение брыжеечных лимфатических узлов, инфильтрация стенки различных отделов пищевого канала, эрозии и перфорации слизистой оболочки, непроходимость кишок и т. п.

Поражение печени наблюдается преимущественно в конечных стадиях заболевания в виде токсического гепатита или механической желтухи, которая возникает вследствие сдавления мелких желчных протоков склерозированной грануляционной тканью или обтурации общего желчного протока лимфатическими узлами в воротах печени.

Костный скелет вовлекается в патологический процесс в большинстве случаев вторично вследствие перехода процесса с близлежащих лимфатических узлов (что приводит к деформации и разрушению костей). Возможно также гематогенное поражение костей, исходящее из лимфогранулематозных очагов в отдаленных органах. Чаще всего поражается позвоночный столб, затем -- ребра, грудина и тазовые кости.

На коже отмечается различного рода сыпь, характерна склонность к дерматиту. Исключительно редко наблюдаются специфические изменения кожи в виде одиночных опухолей. При лимфогранулематозе возможно также поражение почек за счет их лимфогранулематозной инфильтрации, развития амилоидоза.

При исследовании крови определяется умеренный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкограммы влево, абсолютной лимфопенией (особенно в разгаре заболевания вследствие поражения лимфоидной ткани гранулематозным процессом) и примерно в 25 % случаев эозинофилией и моноцитозом. При абдоминальных формах, сопровождающихся поражением селезенки, отмечается лейкопения. Анемия развивается обычно в поздних стадиях заболевания. На протяжении всей болезни и особенно в период обострения возможно повышение количества тромбоцитов и, как правило, СОЭ.

Изменения крови связаны с токсическим поражением костного мозга и иммунными сдвигами. Характер изменений системы крови в известной степени зависит и от терапевтических воздействий. Под влиянием рентгенотерапии или химиотерапевтических средств (винбластина, циклофосфана, натулана и др.) лейкоцитоз часто сменяется лейкопенией, уменьшается сдвиг лейкограммы влево и нарастает лимфоцитопения.

При лимфогранулематозе (особенно при наличии интоксикации) может быть повышено содержание сиаловых кислот, серомукоидов, щелочной фосфатазы.

Диагноз лимфогранулематоза окончательно устанавливается только после биопсии, при обнаружении в препарате клеток Березовского -- Штернберга. При этом идентифицируется гистологический вариант заболевания. Затем следует уточнение стадии и локализации процесса.

Дифференциальный диагноз лимфогранулематоза проводится в первую очередь с заболеваниями, сопровождающимися увеличением лимфатических узлов (хроническим лимфолейкозом, лимфосаркоматозом, туберкулезом лимфатических узлов, метастазами рака в лимфатические узлы и др.). При проведении дифференциального диагноза следует руководствоваться клинико-гематологическими особенностями заболевания, а также данными цитологического и гистологического исследования лимфатических узлов. В ряде случаев диагноз может быть поставлен только на основании цитологического исследования пунктата лимфатических узлов, которое имеет ряд преимуществ перед гистологическим исследованием, так как дает возможность изучить морфологию клеток и отличается простотой выполнения. При сомнительных результатах пункции рекомендуется биопсия лимфоузла.

Определенной, строго специфической картины органных проявлений лимфогранулематоза не существует. Если, например, поражен желудок, то к общему комплексу симптомов лимфогранулематоза могут присоединиться диспепсические явления, боль в надчревной области. При поражении тонкой кишки появляется упорный зловонный понос. Если лимфогранулематозный узел развивается в легком, появляются симптомы, напоминающие злокачественную опухоль: упорный кашель, одышка, боль в груди, ателектаз, гидроторакс, иногда гемоторакс. При медиастинальной форме лимфогранулематоза на первый план выступают выраженная одышка и компрессионные явления (отек шеи, застойная венозная сеть на груди, синдром Горнера и т. д.), вследствие чего возникают затруднения при дифференциации лимфогранулематоза с другими опухолями средостения (лимфосаркомой, метастазами рака в лимфатические узлы средостения, кистой средостения, аневризмой аорты и др.). При абдоминальной форме лимфогранулематоза клиническая картина его может напоминать брюшной тиф, бруцеллез, сепсис, а иногда симулировать острые заболевания органов брюшной полости -- острый аппендицит, поддиафрагмальный абсцесс или абсцесс печени.

Для выявления скрытых локализаций лимфогранулематоза необходимо широко использовать рентгенологическое исследование органов грудной клетки (включая рентгенографию и томографию в прямой и боковой проекциях), пищевого канала, прямую нижнюю лимфографию с целью получения информации о состоянии глубоких тазовых лимфоузлов, рентгенологическое и радиоизотопное исследование костей, внутривенную урографию, сканирование печени и селезенки, по показаниям производить пункционную биопсию этих органов и диагностическую лапаратомию со спленэктомией, изучение пунктата костного мозга.

Фечение лимфогранулематоза зависит от клинической формы заболевания и гистологического варианта. При лимфоидном преобладании и нодулярном склерозе течение более благоприятное, чем при других вариантах.

Длительность хронической формы заболевания колеблется от 5 до 10 лет и более, подострой -- 1--2 года и острой -- от 6 недель до 6 месяцев. При современных методах терапии возможно полное выздоровление.

Лечение. Существуют три основных метода лечения при лимфогранулематозе: лучевой, химиотерапевтический, хирургический, а также их комбинация.

Лучевая терапия в лечении лимфогранулематоза по-прежнему занимает ведущее место, так как лимфогранулематозные узлы весьма чувствительны к рентгеновским лучам, действие которых сводится к подавлению специфических разрастаний в пораженных органах с развитием соединительной ткани и переходом в фиброз. Выраженный эффект достигается при хронических формах лимфогранулематоза, особенно в начальных его стадиях (I--II), и применении источников излучений высоких энергий, что позволило увеличить суммарную очаговую дозу до 30-- 50 Гр в течение четырех недель. Продолжительность ремиссии в этих случаях составляет от 6 месяцев до 3-- 5 лет. Эффективность рентгенотерапии при повторных курсах обычно снижается, вплоть до полной рентгенорефрактерности.

Опухолевая природа заболевания и возможность метастатического его распространения как в ближайшие, так и в отдаленные лимфатические узлы явились основанием для применения в настоящее время радикальной лучевой терапии. Сущность ее заключается в применении высоких суммарных доз облучения на пораженные и внешне неизмененные регионарные лимфатические узлы с целью разрушения опухолевых клеток. В противовес обычной лучевой терапии радикальное облучение больных лимфогранулематозом позволяет получать ремиссии большей продолжительности (иногда до 10 лет и более), хотя отрицательной стороной его является развитие цитопенического синдрома и поражения кожи в местах облучения.

Для стимуляции гемопоэза в таких случаях следует широко использовать гемотрансфузии и пересадки костного мозга.

Химиотерапия может быть рекомендована в следующих случаях: при генерализованных формах лимфогранулематоза с последующей (через 1,5 месяца) рентгенотерапией, направленной на оставшиеся пораженные узлы; при недоступности очагов поражения воздействию рентгеновских лучей; при рефрактерное к рентгеновским лучам (при повторных курсах).

К эффективным средствам химиотерапии лимфогранулематоза относятся винбластин, циклофосфан, допан, хлорбутин, прокарбазин (натулан), брунеомицин, адриамицин и др. Эти препараты кроме цитостатического эффекта обладают свойством повышать чувствительность лимфогранулематозных образований к рентгеновским лучам.

В процессе химио- и лучевой терапии лимфогранулематоза необходимо систематически следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов (не реже одного раза в неделю). В случае угнетения кроветворной функции лечение прерывают и проводят переливания крови, эритроцитной или лейкоцитной массы, трансплантации костного мозга. Химио- и рентгенотерапию сочетают с кортикостероидной терапией (преднизолон -- 40--60 мг в сутки). Прямым показанием к последней служат выраженная интоксикация, развитие иммуноцитопенического синдрома (в первую очередь, гемолитической анемии), а также появление признаков недостаточности надпочечников.

Монохимиотерапия в настоящее время используется редко -- у пожилых и ослабленных лиц, а также у больных с низкими показателями периферической крови.

В последние годы при генерализованных формах лимфогранулематоза с успехом применяется полихимиотерапия, основанная на сочетании противоопухолевых средств, относящихся к разным классам соединений и отличающихся по механизму действия. Широко используются схемы МОПП, ЦОПП и др. Схема МОПП: мустарген (эмбихин) -- 6 мг/м ² и онковин (винкристин) -- 1,4 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й дни цикла; прокарбазин (натулан) -- 100 мг/м² и преднизолон -- 40 мг/м² внутрь ежедневно на протяжении всего курса (14 дней). Схема ЦОПП включает те же препараты и в тех же дозах, только мустарген заменен циклофосфаном (по 600 мг/м ²). Применяется также следующая схема: брунеомицин (100 мкг/м² внутривенно на 2-, 5-, 9- и 13-й день), циклофосфан (600 мг/м²) и винбластин (6 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й день), преднизолон (40 мг/м² внутрь ежедневно в течение 14 дней). Интервал между циклами -- 2 недели. Число циклов варьирует в зависимости от стадии процесса и степени интоксикации (от 4--6 до 12).

В фазе консолидации ремиссии возможно применение лучевой терапии.

Через месяц после окончания лечения и наступления ремиссии необходимо назначить поддерживающую терапию. С этой целью чаще всего применяют винбластин (10--15 мг внутривенно еженедельно) или ту же схему полихимиотерапии (М.ПРГЙ, ЦОПП или другую), при которой была достигнута ремиссия, но с 2-- 3-месячными интервалами между циклами. Длительность поддерживающей терапии 1,5--3 года.

Хирургический метод лечения рекомендуется только при локальных формах лимфогранулематоза (удаление лимфогранулематозного очага с последующей лучевой терапией). С лечебной целью применяется также спленэктомия. При обосновании целесообразности этого метода учитываются следующие факторы: наличие возможных специфических образований в селезенке, способных стать источником диссеминации; установленная взаимосвязь спленэктомии и гематологической толерантности к облучению; предупреждение с помощью спленэктомии развития депрессии кроветворения под влиянием химио-и лучевой терапии.

Использованная литература

1. Внутренние болезни / Под. ред. проф. Г. И. Бурчинского. Ї 4-е изд., перераб. и доп. Ї К.: Вища шк. Головное изд-во, 2000. Ї 656 с.