Возбудители вирусных гепатитов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Читинская Государственная Медицинская Академия

федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Кафедра микробиологии

КУРСОВАЯ РАБОТА

Тема: Возбудители вирусных гепатитов

Чита - 2010 г.

ПЛАН

1. Введение

2. Обзор литературы: Вирусный гепатит В

2.1 История открытия. Гепаднавирусы (семейство Hepadnaviridae) - HBS. Структура, вириона. Антигены: HBs, HBc, HBe, HBx

2.2 Резистентность к физическим и химическим факторам. Культивирование, механизм и пути передачи возбудителя

2.3 Патогенез. Хронический персистирующий гепатит. Иммунитет

2.4 Лабораторная диагностика. Вакцинопрофилактика, лечение, неспецифическая профилактика

2.5 Калицивирусы. Вирус гепатита Е

2.6 Вирус гепатита С

2.7 Вирус гепатита Д

3. Материал исследования

4. Заключение, выводы, предложения

5. Список литературы

Приложение

вирусный гепатит возбудитель лечение

1. Введение

Вирусные гепатиты - большая группа вирусных антропонозных заболеваний, протекающих с поражением печеночной ткани, этиологические, эпидемиологические и патогенетические характеристики которых различны, однако клинические проявления достаточно однотипны, исходы и последствия обусловлены особенностями этиологии и патогенеза.

Вирусные гепатиты являются одной из самых актуальных проблем современной медицины. Это определяется как их повсеместным распространением, так и высоким уровнем заболеваемости. Согласно расчетным данным ВОЗ сотни миллионов человек в мире инфицированы гепатотропными вирусами. Кроме того необходимо отметить, что среди всей инфекционной патологии в России вирусные гепатиты наносят наибольший экономический ущерб на 1 случай заболевания, а по суммарному экономическому ущербу уступают только гриппу и ОРЗ. Последнее десятилетие, с одной стороны, характеризовалось новейшими достижениями в молекулярной биологии, вирусологии, генной инженерии, что позволило открыть новые гепатотропные вирусы, более детально изучить патогенез, значительно усовершенствовать систему диагностики и разработать новые подходы к противовирусной терапии и специфической профилактике вирусных гепатитов. С другой стороны, в частности в России, происходило изменение этиологической структуры вирусных гепатитов вследствие влияния нескольких процессов: продолжающегося на большинстве территорий снижения уровня заболеваемости гепатитом А, увеличения заболеваемости гепатитом В, введения методов диагностики и регистрации гепатита С, возникновения и прогрессирующего увеличения числа микст-гепатитов, улучшения диагностики и регистрации хронических гепатитов.

Предмет исследования: гепатит.

Объект исследования: HBV- возбудитель гепатита В.

Цель исследования: изучить возбудители вирусных гепатитов.

Задачи исследования:

1) сделать обзор литературы по теме исследования;

2) сделать наблюдения в ходе работы в медицинском учреждении;

3) сделать выводы.

2. Обзор литературы

2.1 Гепаднавирусы (семейство Hepadnaviridae) - HBS. Структура, вириона. Антигены: HBs, HBc, HBe, HBx

Учение о вирусных гепатитах претерпело более чем вековую историю развития. В конце XIX столетия прозвучало слово «инфекция» в отношении так называемой катаральной желтухи и впервые были выявлены групповые заболевания, связанные с вакцинацией против оспы, которая проводилась препаратом, содержащим лимфу человека. История подобных вспышек неоднократно повторялась.

Прежде чем приступить к изложению современных данных, необходимо упомянуть об основных этапах изучения вирусных гепатитов, из которых мы приводим десять: 1) клинико-эпидемиологические наблюдения; 2) поиски возбудителей (особо опасных бактерий или лептоспир) в печени; 3) заражение добровольцев; 4) выявление ферментативных сдвигов в крови; 5) попытки выделения возбудителей-- различных вирусов, получивших в то время наименование «кандидатов» (аденовирусы, кишечные и т. д.); 6) сравнительное изучение вирусных гепатитов человека и животных; 7) открытие Бламбергом австралийского антигена; 8) воспроизведение продуктивной экспериментальной инфекции основных типов гепатитов (А и В) на обезьянах; 9) культивирование вируса гепатита А; 10) успехи генной инженерии, позволяющие методами биотехнологии накапливать вирусспецифические компоненты. В этом

плане следует также отметить получение моноклональных

антител к основным антигенам вируса гепатита В.

В середине 60-х годов В. Blumberg с соавт. (1965, 1969)

опубликовали данные о новом антигене, который был обнаружен в сыворотке больных лейкозом, а затем часто, выявлялся у австралийских аборигенов, в связи с чем его некоторое время обозначали как «австралийский антиген».

Позже было выяснено, что этот антиген является маркером сывороточного гепатита, а еще через 2 года были открыты вирусоподобные частицы, которые впоследствии были идентифицированы как вирионы гепатита В. В дальнейшем была детально изучена структура вируса гепатита В, его ДНК и белки, что во многом способствовало возможности воспроизведения экспериментальной инфекции на шимпанзе.

Таким образом, к середине 60-х, началу 70-х годов обе нозологические единицы нашли своих возбудителей, и стали возможными разработка надежных/методов их диагностики и выход на специфическую профилактику.

Комитет экспертов ВОЗ ввел официальную номенклатуру гепатитов, обозначив инфекционный (фекально-оральный) гепатит как гепатит А (ГА), а сывороточный как гепатит В (ГВ). Вскоре, однако, появились сообщения о вирусных гепатитах, которые не укладывались в рамки этой классификации и которые получили малоудачное наименование гепатита «ни А ни В» (поп-А non-B hepatitis). Под этим наименованием обозначают как фекально-оральный гепатит (в частности, второй серотип гепатита А), так и посттрансфузионные гепатиты, отличные от собственно гепатита В.

Наиболее изученный вирус гепатита В предложено обозначать «тип I». W. Robinson (1981) предложил для всей группы подобных вирусов название «гепаднавирус», подразумевая их тропизм к клеткам печени и ДНК-содержащий геном. Свойства, на основании которых вирус может быть включен в группу гепаднавирусов, следующие.

Ультраструктурная характеристика вириона (двухоболочечная частица 40--50 нм в диаметре с сердцевиной 27 нм) и наличие неполных форм (22 нм сферические частицы и нитевидные структуры).

Циркулярная вирусная ДНК с длиной, соответствующей ДНК с 3200 основаниями и имеющая однонитчатый участок.

Вирионная ДНК-полимераза, которая удваивает (repairs) однонитчатый участок в вирусной ДНК.

Полипептиды, ковалентно прикрепленный (сшитые) к 5'-концу длинной нити ДНК.

Характерные поверхностный, сердцевинной антигены и е-ангиген в вирионе.

Характерные вирионные полипептиды.

Наличие гомологии ДНК и вирионных полипептидов.

8. Протеинкиназная активность в вирионной сердцевине (сог).

9. Тропизм к печени.

Наличие псрсистентной инфекции с большим количеством неполных форм вируса в крови.

Инфекция ассоциируется с гепатитом, первичным раком

печени и иммунокомплексными внепеченочными поражениями.

Гепаднавирусы

Вирус гепатита В и сходные вирусы. Вирус гепатита В человека и три подобных ему вируса, выявленные у лесных сурков -- Marmota топах (ВГЛС), земляных бело>к -- Spermophilus beencheyi (ВГЗБ), пекинских уток - Anas domesticus (ВГПУ), являются членами новой группы вирусов, называемой «Гепадна (Hepadna)» [Нераг -- печень, DNA -- ДНК, т. е. ДНК-содержащие вирусы -- W. Robinson (1980)]. Несмотря на то, что эти вирусы животных обладают почти одинаковыми свойствами (ультраструктура, молекулярная и биологическая характеристика), выявленные при их изучении отличия свидетельствуют о том, что они являются далекими родственниками вируса человека. Вирус гепатита В человека патогенен для некоторых видов приматов -- шимпанзе, гориллы, орангутаны. Мало известно о возможности инфицирования гепаднавирусами (ВГЛС, ВГЗБ, ВГПУ) других представителей животного мира. Не воспроизведена экспериментальная инфекция этими вирусами на шимпанзе. Предварительные данные свидетельствуют об их довольно строгой видовой принадлежности к хозяину. Все гепаднавирусы поражают главным образом печень, однако антигены ВГПУ находили в клетках поджелудочной железы и почек инфицированных уток. Гепаднавирусы животных вызывают острую и персистентную инфекцию с большой концентрацией вирусных структур в крови. Отмечена их связь с развитием ПРП. Характерна также интеграция вирусной ДНК в клеточную (дискретное количество участков) в случае гепатоцеллюлярной карциномы вирусоносителя сурка, что подобно находкам у людей. Полученные результаты открывают возможность изучения в эксперименте явлений, лежащих в основе развития ПРП.

У шимпанзе выявлены как хроническая, так и активная формы гепатита. Почему у шимпанзе персистенция и носительство вируса не заканчивается развитием ПРП, пока не известно. Возможно, на этот процесс влияет метаболизм канцерогенов в печени, диета, гормоны, иммунная система и ее ответ и другие факторы.

Вирион имеет сферическую форму диаметром 42 -- 47 нм. Сердцевина вириона - нуклеокапсид - построена по кубическому типу симметрии. Снаружи вирион окружен суперкапсидной оболочкой, состоящей из липидов и полипептидов.

Структура генома необычна. Геном представлен кольцевой двунитевой молекулой ДНК, причем одна нить разомкнута, дефектна. Длина ее непостоянна и может составлять от 15 до 60% длинной цепи. Кольцевая молекула может принимать линейную форму. В составе генома обнаружено около 6 генов, контролирующих образование антигенов, структурных белков и некоторых ферментов (протеинкиназа, ДНК-полимераза, обратная транскриптаза и др.). ДНК-полимераза способна достраивать короткую нить ДНК до полной длины при попадании вируса в клетку; обратная транскриптаза обнаруживается в инфицированных клетках печени при раковом перерождении.

Вирус антигена имеет сложную антигенную структуру, в его составе обнаружено 4 антигена: HBs, HBc, НВе, НВх.

HBs-антиген (ранее названный австралийским антигеном, т.к. впервые был обнаружен в крови австралийских аборигенов) - поверхностный, находится в оболочке суперкапсида, представляет гликопротеин с липидным компонентом. Обнаруживается в крови больных и вирусоносителей, является основным антигенным маркером ВГВ.

HBs-антиген состоит из двух полипептидных единиц. Первая ответственна за адсорбцию вируса на клетке и способна связываться с полиальбуминами сыворотки больного, что приводит к появлению в оболочке вируса таких же белков, как у человека. Это обуславливает возникновение аутоиммунных конфликтов и переход в хронические формы инфекции. Вторая фракция обладает сильными иммуногенными свойствами и используется для создания генно-инженерных вакцин.

НВс-сердцевидный (cor) антиген обычно в крови не обнаруживается.

НВе-антиген также является сердцевинным антигеном, производным НВс-антигена. НВе-антиген отщепляется от НВс-антигена при его прохождении через мембрану гепатоцита. Обнаружение НВе-антигена свидетельствует об активном размножении вируса в гепатоцитах.

НВх-антиген (трансактиватор) изучен мало, но есть основания полагать, что он связан с онкогенным действием вируса гепатита В и развитием первичной гепатоклеточной карциномы.

В организме больных гепатитом В синтезируются антитела к трем антигенам HBs, HBc, НВе.

2.2 Резистентность к физическим и химическим факторам. Культивирование, механизм и пути передачи возбудителя

Вирус гепатита В не размножается в курином эмбрионе, культурах тканей. К вирусу чувствительны человекообразные обезьяны (шимпанзе, горилла, орангутанг), которых используют в качестве экспериментальной модели. Культивируется ВГВ только в культуре клеток, полученной из ткани первичного рака печени в виде персистирующей инфекции, но не вызывает цитопатического эффекта.

Характерной особенностью вируса гепатита В является его необыкновенная устойчивость к высоким температурам: выдерживает кипячение 3 -- 5 минут, а после прогревания при температуре 60°С сохраняет жизнеспособность до 4 - 6 часов. Термоустойчивость вируса повышается, если он находится в крови или сыворотке крови. Вирус весьма устойчив во внешней среде, оставаясь жизнеспособным при комнатной температуре в течение нескольких недель. Температуру -20°С выдерживает более 10 лет. Полная инактивация вируса наступает при воздушной стерилизации при 180°С - 60 минут и при воздействии насыщенного пара под давлением в паровом стерилизаторе при 120°С - 45 минут.

ВГВ чувствителен к этиловому спирту, фенолу, перекиси водорода, глютаровому альдегиду, В-пропиалактону, хлорамину, ультрафиолетовому облучению.

Чрезвычайная устойчивость вируса гепатита В к физико-химическим факторам внешней среды, а также высокая инфекционность крови и ее компонентов обязывает медицинский персонал ЛПУ неукоснительно соблюдать санитарно-эпидемиологический режим, выполняя условия дезинфекции, предстерилизационной обработки и стерилизации медицинского инструментария и оборудования в целях профилактики внутрибольничного заражения гепатитом В.

Чувствительность людей к гепатиту В высокая, наиболее чувствительны дети первого года жизни. В зараженном организме вирус гепатита В поражает клетки печени. Клинические проявления вызваны иммунообусловленным повреждением печеночных клеток, связанным не с цитопатическим действием вируса, а с цитотоксическим действием Т-киллеров, узнающих и атакующих мембраны инфицированных клеток, на которых содержатся антигены вируса.

В пораженных клетках возможны два пути репродукции вируса: репликация и интеграция.

При репликации ДНК-полимераза вируса достраивает дефектную нить ДНК, обеспечивая процесс ее удвоения. На матрице ДНК образуются и РНК, которые идут на рибосомы и обеспечивают синтез всех вирусных компонентов. Геномы вируса и клетки автономны, и возможна полная элиминация вируса из организма.

При интеграции происходит встраивание кольцевой ДНК вируса в хромосому гепатоцита с образованием в ней провируса, что обуславливает их совместное существование. Элиминация вируса невозможна. Клинически это проявляется вирусоносительством.

В общей структуре вирусных гепатитов на долю гепатита В приходится 26 - 35%.

Источник возбудителя -- инфицированный человек, преимущественно вирусоноситель, число которых на земном шаре превышает 300 миллионов. Меньшее значение в качестве источника инфекции имеют больные острым гепатитом желтушной формы. Вирус гепатита By инфицированных лиц содержится во всех биологических жидкостях: в крови, сперме, влагалищном секрете, слюне, моче, грудном молоке, спинномозговой, синовиальной, плевральной, перитонеальной, амниотической жидкостях и др.

Пути передачи гепатита В - парентеральный, половой, вертикальный (от матери к ребенку). Наибольший риск заражения раньше был связан с переливанием крови от доноров-вирусоносителей. В настоящее время вся донорская кровь проверяется на наличие HBsAg и при его обнаружении не используется для переливания, в связи с чем процент посттрансфузиционного гепатита В значительно уменьшился.

Однако заражение гепатитом В возможно при различных парентеральных вмешательствах, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова или слизистых оболочек (инъекции, стоматологические вмешательства, эндоскопии, гинекологические обследования), если при этом используются недостаточно хорошо обработанные инструменты. Около 10% больных инфицируются именно при таких лечебно-диагностических процедурах в стационарах и поликлиниках. В последние годы отмечается резкий подъем заболеваемости гепатитом В, связанный с заражением подростков и молодых людей при внутривенном введении наркотических и психотропных препаратов или при половых контактах. Инфицирующая доза ВГВ составляет 10-7-8 мл крови.

Большому риску заражения гепатитом В подвергаются медицинские работники: хирурги, акушеры, гинекологи, стоматологи, процедурные сестры, персонал в центрах гемодиализа и в лабораториях, а также контактирующие с кровью работники «скорой помощи», работники правоохранительных органов, салонов тату и пирсингов, маникюрши, педикюрши, парикмахеры.

Гепатит В может передаваться и при бытовом общении с больными и вирусоносителями через белье, загрязненное их кровью, общие мочалки, зубные щетки. Вирус может также передаваться от беременной женщины плоду и новорожденному. Иммунитет после перенесенной болезни длительный, возможно, пожизненный.

2.3 Патогенез. Хронический персистирующий гепатит. Иммунитет

Патогенез ГВ имеет ряд принципиальных отличий. Парентеральный путь передачи возбудителя обеспечивает его гематогенный занос в печень. Вирусу не свойственно прямое повреждающее действие на гепатоциты. Их цитолиз осуществляется иммуноопосредованно, главным образом, за счет реакции со стороны клеточного звена иммунитета через цитотоксические Т-лимфоциты.

Установлено, что при ГВ усиливается продукция гамма-интерферона, который активизирует систему HLA. В результате происходит экспрессия молекул гистосовместимости I класса в совокупности с пептидными антигенами на мембране гепатоцитов, которые распознаются нативными цитотоксимескими Т-лимфоцитами. Последние пролиферируют и образуют клоны антиген-специфических киллеров, поражающих вирусинфицированные гепатоциты. В меньшей степени происходит экспрессия молекул гистосовместимости II класса с последующей пролиферацией Т-хелперов I типа, которые активируют бактерицидность и цитотоксичность макрофагов. Последние в свою очередь поглощают остатки некротизированных интралобулярных и перипортальных гепатоцитов

Реакция со стороны гуморального звена менее значима в иммунопатогенезе и заключается в продукции специфических антител к антигенам ВГВ, их связывании с образованием иммунных комплексов и прекращении циркуляции в крови в свободном виде. Однако значимость гуморального ответа повышается при развитии аутоиммунных процессов, которые принимают участие в генезе хронического гепатита.

Иммунопатогенез ГВ схематично может быть представлен следующим образом. У взрослых заболевание протекает как с клиническими симптомами (30--40%), так и латентно (60-- 70%), но заканчивается, как правило, выздоровлением, что свидетельствует об адекватном иммунном ответе. Хронический гепатит развивается только у 6--10% взрослых, перенесших острую инфекцию, причем либо латентно, либо в легкой форме, что связано с неполноценным иммунным ответом. Педиатры реже видят острый ГВ, так как имеется прямая корреляция между возрастом человека и наличием клинических проявлений в острой стадии болезни. У детей иммунная система еще «недостаточно зрелая» для распознавания ВГВ как «чужого» и не проявляет достаточной активности в избавлении организма от возбудителя. Вот почему острый ГВ у большинства детей обычно протекает бессимптомно (90--95%), но очень часто приводит к развитию хронического «носительства» HBV (70--90%), а следовательно, и хронического гепатита (30--50%).

Таким образом, адекватному иммунному ответу, обеспечивающему купирование инфекционного процесса, соответствует острый ГВ циклического течения с полным выздоровлением. Следует заметить, что хотя иммунному ответу и принадлежит доминирующая роль в патогенезе ГВ, не всегда конечный исход инфекционного процесса определяется состоянием иммунной системы макроорганизма. Необходимо учитывать и биологический цикл развития самого возбудителя, в частности, активность вирусной репликации. Например, при высокой репликативной активности и адекватном ей иммунном ответе развивается типичный клинически манифестный острый ГВ. В свою очередь низкая активность вирусной репликации обусловливает слабую защитную реакцию организма, что приводит к легкому или бессимптомному течению ГВ с быстрым купированием инфекционного процесса и выздоровлением. При этом относительно слабо выраженные проявления Т-клеточной цитотоксичности могут рассматриваться как адекватные.

При неполноценном (неадекватном) иммунном ответе цитолиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно активно. Это препятствует полному очищению печени от ВГВ. Инфекционный процесс протекает в легкой желтушной, безжелтушной и бессимптомной формах. При высокой репликативной активности он приобретает прогредиентное течение с длительным персистированием и репродукцией вируса, что в свою очередь еще больше угнетает иммунную систему, предопределяя хронизацию, а в последующем и прогрессирование хронического гепатита. При низкой репликативной активности нередко происходит интеграция генетического аппарата ВГВ с геномом гепатоцита. Это делает вирус недосягаемым для иммунного контроля и также является одним из механизмов хронизации. Необходимо отметить, что с интеграцией HBV в геном гепатоцитов связана проблема так называемого хронического «носительства» ВГВ.

В наших исследованиях было установлено, что при скрыто протекающей HBV-инфекции высокая репликативная активность по наличию HBeAg достоверно коррелирует с угнетением Т-клеточного звена иммунной системы (о чем свидетельствовало снижение количества CD8+ -лимфоцитов). Кроме того, диспансерное наблюдение за больными с бессимптомной формой острого ГВ показало, что хронизация развивается в подавляющем большинстве тех случаев, где на протяжении всего периода наблюдения в крови определялся HBeAg и отмечались признаки иммуносупрессии.

Таким образом, как состояние иммунной системы, так и биологические свойства самого возбудителя, их сложное взаимодействие определяют патогенез HBV-инфекции. В частности, неполноценность иммунного ответа организма в существенной степени обусловливает хронизацию процесса. В то же время, активность вирусной репликации в значительной мере определяет темпы и особенности прогрессирования уже имеющегося хронического гепатита.

В последние годы помимо обычного («дикого») штамма ВГВ у больных стали выявлять и мутантные варианты, которые могут приводить к более частой хронизации и поддерживать деструкцию гепатоцитов. В большей степени это касается HBeAg-негативного штамма возбудителя, что необходимо учитывать для прогноза и выбора адекватной терапии.

Хронизации инфекционного процесса при ГВ способствует снижение продукции б--интерферона, ограничивающего распространение вируса из инфицированных клеток и защищающего интактные гепатоциты. Наличие репликации HBV, в частности, в периферических мононуклеарах, циркуляция иммунных комплексов, прямое угнетающее влияние возбудителя на функцию некоторых систем играют важную роль в патогенезе хронического гепатита, предрасполагая к поражению других органов с развитием внепеченочных проявлений

На течение и исходы HBV-инфекции оказывают влияние иммуногенетические факторы. Так, при HLA-фенотипировании больных ГВ ослабленный и замедленный иммунный ответ с преимущественной частотой одни авторы регистрировали у представителей фенотипов В-18, В-35, В-7, а другие- DR-2 и DR-7

Кроме того, было установлено, что мужчины инфицируются ВГВ чаще, чем женщины, поскольку у мужчин чаще, чем у женщин, генетически детерминирован ослабленный иммунный ответ

Так как в антигенной структуре HBV есть общие компоненты с антигенами клеток хозяина, в патогенезе уже сформированного хронического ГВ следует отметить аутоиммунные механизмы. Они обусловлены взаимодействием белков возбудителя и отдельных структур гепатоцитов с образованием вирусиндуцированных компонентов печеночных клеток, которые распознаются лимфоцитами как «чужие». Аутоиммунный механизм реализуется на уровне клеточного и, особенно, гуморального звеньев иммунитета, причем такая реакция распространяется и на неинфицированные гепатоциты, которые тоже становятся «клетками-мишенями». Важно отметить, что выраженность аутоиммунного компонента возрастает с повышением репликативной активности ВГВ.

Возникновение фульминантного гепатита большинство клиницистов связывает с развитием чрезмерного гуморального гипериммунного ответа, следствием чего является массивный некроз печени. При этом регенерация печеночной ткани не наступает или развивается медленно

Чрезмерный иммунный ответ может быть детерминирован иммуногенетически (более частое выявление тяжелого ГВ у представителей HLA-фенотипа В-8). Некоторые исследователи допускают, что определенную роль в генезе фульминантного течения гепатита могут иметь мутантные штаммы ВГВ (в частности HBVe- штамм), а также ускоренный апоптоз гепатоцитов, индуцированный HBV.

Хронический персистирующий гепатит

В международной классификации болезней печени хронический персистирующий гепатит определяется как неспецифическое морфологическое поражение печени, имеющее благоприятный прогноз. Отмечается, что хронический персистирующий гепатит может представлять собой неактивную фазу более активных заболеваний печени.

Этиологическими факторами являются вирусы гепатита В или ниА, ниВ(С).

Причиной хронического персистирующего гепатита могут быть алкоголь, воздействие экзогенных токсинов, медикаментов. Характерных клинических и функциональных критериев нет, лишь комплексное исследование позволяет заподозрить у больного наличие хронического персистирующего гепатита. Морфологическим критерием служит воспалительная круглоклеточная инфильтрация портальных трактов с отсутствием ступенчатых некрозов в пограничной пластинке.

Морфологическая характеристика. При гистологическом исследовании печени отмечается умеренная или небольшая инфильтрация портальных полей. Наблюдается некоторые утолщения и склероз портальных трактов, появление в них тяжей фибробластов и фиброцитов, умеренное разрастание ложных желчных протоков. По ходу синусоидов иногда встречается сегментоядерные лейкоциты, моноциты, коллагеновые волокна. В некоторых участках замечены мелкоочаговые пролифераты звездчатых ретикулоэндотелиоцитов.

Дистрофические изменения гепатоцитов выражены умеренно. Обнаруживают зернистую дистрофию. Ядра различны по величине. Жировую дистрофию печеночных клеток обнаруживают часто. Выделяют еще и «хронический сентальный гепатит». Он сопровождается расширением и фиброзированием портальных полей единичными мелкоочаговыми некрозами в области портальных полей и в печеночных дольках, очаговой пролиферацией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов.

В последние годы как своеобразный морфологический вариант рассматривается «хронический лобулярный гепатит». Нередко выраженные воспалительные круглоклеточные инфильтраты локализируются преимущественно в центральных и промежуточных отделах печеночной дольки - центральный гепатит. Клинические проявления тяжелые, особенно обращает внимание симптоматика, связанная с дистрофическими повреждениями гепатоцитов и интермиттирующим холестазом.

Клиническая картина. Боль в правом подреберье. Для выявления причин болевого синдрома поводится дуоденальное зондирование. Выявлены скопления ингибированных лейкоцитов по слизи в порциях желчи В и С, слущенный эпителий, кристаллы холестерина. Сократительный ответ желчного пузыря на рефлекторный раздражитель достигался с трудом. При холецистографии в стадии покоя обнаруживали гипотоничный желчный пузырь со снижением сократительной функции и его резкое сокращение при болевом синдроме. У больных возникает кожный зуд, повышение температуры тела до субфебрильных цифр.

Диспепсические явления - 44% больных (тошнота, горечь во рту, отрыжка). Астено-вегетативный синдром. Слабость и утомляемость, похудание - 22% больных.

Гепатомегалия обнаружена у 86% больных. У 14% больных хроническим персистирующим гепатитом печень пальпировалась у края реберной дуги, а размеры не были увеличены. Увеличение селезенки выявлено у 9% больных. Желтуха отмечена у 9% больных. Интеричность склер у 21%. Преобладание непрямой фракции билирубина в сыворотке крови при неизменных функциональных пробах печени. Повышение уровня билирубина было стойким и сохранялось многие годы. Правильная диагностика оказывалась возможной лишь после пункционной биопсии.

Особенности течения хронического персистирующего гепатита доброкачественное. Заболевание не прогрессирует много лет. Свойственны периоды обострений и ремиссий.

Функциональное состояние печени. Функциональные пробы у больных хроническим персистирующим гепатитом изменяются незначительно. Наиболее часто в стадии обострения нарушаются пигментная и белковообразовательная функции печени. У 62% больных имелась гипербилирубинемия. В 1/3 случаев гипербилирубемия была обусловлена повышением содержанием свободного пигмента (непрямого билирубина) без признаков гемолиза. Повышение уровня общего белка сыворотки крови отмечено у 67% больных. Гиперпротенемия была незначительной: только 1/5 больных содержание общего белка превышало 90 г/п. Для обострения персистирующео гепатита характерна легкая диспротеинемия: снижение уровня альбуминов и нерезкое повышение y-глобулинов тимоловой пробы. Уровень АсАТ повышается больше, чем АлАТ, коэффициент gl.Ритиса больше единицы (1,2±0,11). Щелочная фосфотоза - норма. Функциональная проба, бромсульфалеиновая отклоняется от нормы у 47% больных. Ретенция бромсульфамина превышена на 10%. Полученные отклонения в стадии обострения хронического персистирующего гепатита статистически отличались от стадии ремиссии и поэтому пригодны об активности процесса.

В сыворотке крови выявляют анти HBs, анти НВс и в ряде случаев НВе. Эти маркеры показывают перенесенную инфекцию и свидетельствуют о выработке иммунитета к вирусу. Персистенция вируса гепатита В наблюдаются у 1/3 больных, для нее характерны HВsAg, анти НВс и анти НВе в невысоких концентрациях.

2.4 Лабораторная диагностика. Вакцинопрофилактика, лечение, неспецифическая профилактика

Лабораторная диагностика. Надежным критерием диагностики вирусного гепатита В является выявление серологических маркеров инфицирования HBsAg.

Они обнаруживается на 3-5 неделе от момента инфицирования, за несколько недель до повышения уровня активности сывороточных трансаминаз до появления «желтухи», это очень важно для ранней диагностики заболевания в «безжелтушном» периоде или при течении заболевания «без желтухи».

Почти одновременно с обнаружением HBs Ag выявляются антитела к HBs Ад (представленные иммуноглобулинами класса М).

Если раньше высокая заболеваемость отмечалась среди детей первого года жизни (причем преобладал посттрансфузионный гепатит), то за последние 5 лет заболеваемость выросла в 6 - 10 раз в возрастных группах 15 - 19 и 20 - 29 лет. Именно эти показатели определили общий уровень заболеваемости НВ-вирусной инфекцией. Это связано с существенными изменениями структуры путей передач НВ-вируса: значительная активация полового пути передачи, внутривенного введения наркотиков. Вместе с тем с начала 1990г. значительно сократилась частота инфицирования вирусом ГВ в медицинских учреждениях при проведении лечебно-профилактических парентеральных вмешательств. По социальному составу среди заболевших острым ГВ выделяются учащиеся ПТУ, техникумов, студенты вузов.

В последние годы у 6 - 12% больных острым гепатитом ГВ (чаще в сочетании с дельта-вирусной инфекцией) исход заболевания был летальным. У 10 - 20% отмечено формирование хронических форм с дальнейшим развитием циррозов печени, а у части больных - первичного рака печени.

Анализ этих данных свидетельствует о весьма скромных успехах в ранней диагностике, эффективной терапии фульминантных форм этой инфекции и о важности ее предупреждения.

Одной из причин следует считать невыполнение приказа Министерства здравоохранения РФ № 220 от 17.09.93 г. Согласно этому приказу больные с хроническими формами ГВ и ГС должны быть госпитализированы в инфекционные отделения. Однако, по данным МЗ РФ, 40% этих больных госпитализируют в терапевтические и гастроэнтерологические отделения, что затрудняет их адекватное обследование и лечение.

Профилактика парентеральных гепатитов

Гепатит В. С целью профилактики не допускается использовать для трансфузии кровь и ее компоненты от доноров, не обследованных на наличие HBs Ад, анти-ВГС и без определения активности АлАТ.

Под контролем должны находиться: персонал учреждений службы крови, медицинские работники, имеющие по роду своей профессиональной деятельности контакт с кровью и ее компонентами, лица, причастные к выполнению лечебно-диагностических парентеральных и других манипуляций, обследуются на наличие HBs Ag и анти-ВГС при поступлении на работу и далее не реже одного раза в год.

В учреждениях бытового обслуживания (парикмахерская, маникюрные кабинеты) должны подвергаться обеззараживанию, очистке и стерилизации все инструменты и предметы, которые могут быть возможным фактором передачи вируса.

Меры по ликвидации очага инфекции включают:

госпитализацию (изоляцию больного);

заключительную и текущую дезинфекцию, строгий контроль режима обработки медицинских инструментов, применение одноразового инструментария;

усиление санитарно-противоэпидемиологического режима с особым контролем за индивидуальным использованием предметов личной гигиены (зубные щетки, полотенца, носовые платки);

прекращение проведения профилактических прививок и постановка биологических проб на срок, определенный эпидемиологом и медицинским работником учреждения;

медицинское наблюдение за контактными детьми и персоналом в границе очага в течение 6 месяцев с врачебным осмотром сразу после изоляции источника, а затем ежемесячно или в сроки по усмотрению эпидемиолога;

лабораторное обследование контактируемых и персонала в границах очага на наличие HBs Ag активность АлАТ сразу после регистрации больного, далее в сроки, определенные эпидемиологом на основании результатов обследования;

сообщение в поликлинику по месту жительства о людях, изолированных из группы с подозрением на ГВ, а также «носителях» вируса;

решение эпидемиолога совместно с врачом учреждения вопроса о проведении вакцинации против ГВ.

Таблица 1

Контингенты, подлежащие обязательному обследованию на HBsAg и анти-ВГС в крови методом ИФА (СП 3.1.958-00 «Профилактика вирусных гепатитов»). Общие требования к эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами

Контингент	Период обследования
Доноры	При каждой сдаче крови
Беременные	В III триместре беременности
Репициенты крови и ее компонентов -- дети первого года жизни	При подозрении на заболевание ГВ и ГС в течение 6 месяцев с момента последней трансфузии
Новорожденные -- дети матерей с острым или хроническим ГВ и ГС, а также с бессимптомным «носительством» HBs Ag, анти-ВГС	При рождении, в 3 и 6 месяцев и далее до 3 лет один раз в год новорожденных, привитых против ВГ, обследованных после получения курса вакцинации (определения HBs)
Персонал учреждений службы крови	При приеме на работу и далее один раз в год. Дополнительно по эпидемиологическим показаниям
Персонал отделений гемодиализа, пересадки почек, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии	При приеме на работу и далее один раз в год. Дополнительно -- по эпидемиологическим показаниям
Продолжение таблицы 1
Персонал клинико-диагностических и биохимических лабораторий	При приеме на работу и далее один раз в год. Дополнительно -- по эпидемиологическим показаниям
Персонал хирургического, урологического, акушерско-гинекологического, анестезиологического, реанима-ционного, стоматологического, инфекционного, гастроэнтерологического отделений Персонал кабинетов поликлиник, станций и отделений Скорой помощи	При приеме на работу и далее один раз в год. Дополнительно -- по эпидемиологическим показаниям
Пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почек, сердечнососудистой и легочной хирургии, гематологии	При поступлении в стационар и далее по эпидемиологическим показаниям
Больные с любой хронической патологией: туберкулез, онкология, психоневрология	Лабораторное обследование и далее по эпидемиологическим показаниям
Больные с гепатоболиарной системой патологии (хронический гепатит, цирроз печени, гепатокарцинома), а также при подозрении на эти заболевания	В процессе первичного клинико-лабораторного обследования и далее по эпидемиологическим показаниям
Пациенты наркологических, кожно-венерологических диспансеров, кабинетов, стационаров	При взятии на учет и далее не реже одного раза в год. Дополнительно - по показаниям
Пациенты, поступившие в стационар для плановых оперативных вмешательств	Перед поступлением в стационар
Дети домов ребенка, детских домов, специнтернатов	При поступлении и далее не реже одного раза в год; дополнительно - по показаниям
Контактные в очагах ГВ и ГС (острые и хронические формы и вирусоносительство)	При выявлении очага и далее не реже одного раза в год для хронических очагов

На сегодняшний день профилактика делится на неспецифическую и специфическую.

Неспецифическая профилактика ВГВ и ВГС

Все категории доноров крови обязательно обследуются на наличие в

крови HBsAg и антител к вирусу гепатита С методом ИФА.

Более широко следует использовать современные кровезаменители, прибегать к аутотрансфузии крови (заготовляемой до плановой операции).

У всех категорий доноров крови и плазмы до взятия крови определять активность аминотрансфераз (АЛТ и ACT).

Во избежание возможности контаминации вирусами ГВ и ГС препаратов крови (8 и 9 факторов), с целью обеспечения их безопасности необходимо подогревать препараты до 80°С в течение 72 часов.

Создать национальный банк карантинизации крови, где плазма крови сохраняется до 6 месяцев (до трансфузии), что позволит надежно исключить вирусную инфекцию у донора.

Проведение работы среди всех категорий врачей по ужесточению показаний к переливаниям крови и ее компонентов.

7. Внедрение генной идентификации вирусоносительства доноров, ПЦР- диагностика, позволяющая определять вирусоносительство на ранних этапах инфицирования.

8.Использование криотехнологического оборудования, низко-температурных холодильников для трехмесячной криоконсервации плазмы с целью ее карантинизации и повторного обследования донора перед выдачей плазмы в ЛПУ.

В последние годы в Российской Федерации достигнуты большие успехи в предупреждении заражения вирусами ГВ, ГС и ГД при проведении лечебно-диагностических парентеральных вмешательств в медицинских учреждениях.

Всех медицинских работников, выполняющих инвазивные процедуры, проверяют на наличие иммунитета к вирусу гепатита В, приобретенного после перенесенной НВ-вирусной инфекции или после вакцинации против ГВ (хирурги, сотрудники реанимационных отделений, оперирующие акушеры-гинекологи, работники лабораторий, гемодиализных отделений и др.). У 90% медиков, имевших анти-ВГС, было установлено наличие РНК ВГС со значительным преобладанием генотипа Jb вируса. Наибольшие показатели заболеваемости ГВ отмечены среди реаниматологов, хирургов, персонала службы крови, отделений гемодиализа, пересадки почек, сердечно-сосудистой хирургии. С возрастанием стажа работы и частотой определения маркёров ГВ и ГС имеется отчетливая зависимость.

Замечено, что большинство выпускников медучилищ, завершая учебу, уже бывают восприимчивыми к вирусу гепатита В. Встает необходимость проведения вакцинации против ГВ до начала их профессиональной деятельности, а также мер по предоставлению им государственных социальных гарантий. Это же положение распространяется на студентов, оканчивающих вуз медицинского профиля.

Специфическая профилактика ВГВ

В настоящее время только гепатит В может быть предупрежден средствами специфической профилактики (вакцинации).

Триумфально шествующая по миру вакцина против гепатита В настолько эффективна, что многие ученые считают, что она может полностью искоренить НВ-вирусную инфекцию (как острые, так и хронические формы уже в XXI веке). По рекомендации ВОЗ (1992 г.), многие страны мира осуществляли вакцинацию против ВГВ только лиц, составляющих группу «высокого риска» инфицирования НВ-вирусом. Данные исследования отдаленных результатов доказали, что более эффективным в аспекте профилактики будет иммунизация всех новорожденных, детей первого года жизни, подростков и взрослых из групп риска.

Установлено, что наиболее интенсивное заражение медицинских работников вирусом ВГ происходит в первые годы их профессиональной деятельности. Отсюда возникает необходимость проведения вакцинации медиков против гепатита В до начала их профессиональной деятельности.

Для прививок против гепатита В используют вакцины, зарегистрированные в Российской Федерации. Среди них четыре рекомбинантные вакцины против гепатита В (Россия): рекомбинантная моновакцина; комбинированная вакцина против дифтерии, столбняка, коклюша и вирусного гепатита В (бубо-Кок); комбинированная вакцина против дифтерии, столбняка, гепатита В (Бубо-М); вакцина против гепатита В без консерванта. А также вакцины: НВ-ВАКС II (Нидерланды); Энджерикс В (Бельгия); Эувакс В (Корея); Эбербиовак (Куба); Шанвак В (Индия). Вакцинируют троекратно по стандартной схеме 0 - 1 - 6 месяцев (первая доза новорожденным вводится в первые 12 часов жизни).

Вакцину против ГВ вводят внутримышечно взрослым и детям старшего возраста в дельтовидную мышцу, новорожденным и детям младшего возраста -- в передне-боковую сторону бедра. Разовая доза для новорожденных и лиц до 19 лет -- 0,5 (10 мкг HBsAg), а для лиц старше 19 лет -- 1 мл (20 мкг HBsAg).

Для инъекции вакцины используются одноразовые шприцы объемом 1 мл. Набирают препарат из ампулы иглой №2 (0,8 х 40 мм), а вводят вакцину другой иглой. Для детей используют иглы №1 (0,45 х 10 мм). Манипуляцию осуществляют в резиновых перчатках. Место введения до и после введения препарата обрабатывают 70%-ным спиртом. Вскрытие ампул и процедуру вакцинации проводят при строгом соблюдении асептики и антисептики. Использованные шприцы, иглы, ампулы, тампоны подвергают дезинфекции и утилизируют.

Проведение курса вакцинации приводит к образованию антител к вирусу гепатита В в защитном титре более чем у 90% вакцинированных.

Следует обратить особое внимание на экстренную профилактику ВГВ у медицинских работников, которые в силу обстоятельств еще не привиты против ВГ, но при выполнении своих профессиональных обязанностей (повреждение кожи рук во время операции, различных парентеральных вмешательств, отделении иглы от использованного шприца, при выполнении лабораторных исследований крови и т.д.) инфицировались. В этих случаях необходимо (предварительно взяв кровь для определения маркеров ГВ) в первые сутки после этого эпизода (но не позднее 48 часов) ввести внутримышечно специфический иммуноглобулин, содержащий анти-HBs высокой концентрации -- в дозе 0,12 мл (не менее 5 ME) на 1 кг массы тела. Одновременно в разные участки тела вводят первую дозу вакцины. Вакцинацию продолжают по схеме 0 - 1 - 2 - 6 мес., если при исследовании крови маркеры ГВ (HBsAg или анти-HBs в концентрации более 10 ME на литр) не были выявлены.

Однако следует отметить, что у привитого против ГВ медицинского работника при наличии контакта с кровью больных проводить повторное введение вакцины (бустерной дозы) необходимо лишь при отсутствии у него анти-HBs в защитной концентрации (в таких случаях показано их срочное определение).

В случае больных, которым предстоит плановое оперативное вмешательство, туристов, выезжающих в регионы «гиперэндемические» по ГВ, доноров применяют схему ускоренной иммунизации против этой инфекции (0 - 7 - 21 день) вакциной против ВГВ, что приводит к образованию анти-HBs в протективной концентрации. Через 12 месяцев необходимо дополнительное введение вакцины.

Вакцинопрофилактику HBV-инфекции среди детей, родившихся у женщин с хроническим гепатитом В или носителей HBsAg, осуществляют по схеме, указанной в Национальном календаре профилактических прививок (приказ № 229 МЗ РФ от 27 июня 2001 г.). Согласно этой схеме: 1-е введение вакцины в первые 12 - 24 часа жизни 2-е и 3-е введение возрасте 1 - 2 месяцев, 4- е - в возрасте 12 - 14 месяцев.

Вакцинопрофилактика гепатита В в семейных очагах проводится по общепринятой схеме.

Пациентов отделений гемодиализа иммунизировают по схеме 0 - 1 - 2 - 6 мес. двойными дозами вакцины против ГВ. Но, учитывая, что у этих больных имеет место нарушение иммунного статуса, стоит вопрос о ревакцинации, определении оптимальных сроков ее проведения и назначении одновременно с вакциной иммунокоррегируюших препаратов.

Лечение хронического вирусного гепатита В

Стандартные лечебные мероприятия включают в себя базисную и противовирусную терапию. Их объем определяется характером поражения печени, степенью активности и фазой репликации процесса.

А) Базисная терапия

1. Диета стол Л/о 5 индивидуальными модификациями.

2. Средства, нормализующие деятельность желудочно-кишечного тракта препятствующие дисбактериозу, развитию симптомов диспепсии (дифидульбан-терин, панкреатит и т.п.). Курс 2-3 недели, 1 раз в 3 мес.

3. Препараты влияющие на функциональную активность гепатоцитов (поливитамины, антиоксиданты и т.п.). курс 1-2 мес., 3-4 раза в год.

4. Социально-профессиональные аспекты терапии и реабилитации (освобождение от тяжелой физической нагрузки).

5. Лечение сопутствующих заболеваний, симптоматические средства.

Б) Специфическое медикаментозное лечение.

1. Интерферонотерапия ИФИ-терапия. Интерферонотерапия назначается при отсутствии противопоказаний в фазе репликации ХВГ и проводится на фоне базовой терапии.

Стандартная схема лечения: 3-6 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес. или 9-10 МЕ 3 раза в неделю в течение 4 мес.

Дозы и схемы лечения препаратами зависят от активности процесса, характера поражения, препарата, его переносимости и многих других факторов.

2. Амиксин назначается по схеме по 125 мг первые два дня, затем по 125 мг через день 20 таб., затем по 1 табл. в неделю 10-20 недель. Повторение данного курса зависит от результатов лабораторных исследований пациента по окончании первого курса лечения.

Базисное лечение ХВГ проводится в амбулаторных условиях врачами-инфекционистами территориальных поликлиник, при необходимости - вместе с врачами консультативно-специализированного гепатологического центра ИКБ №1 или врачами кабинета последующих наблюдений инфекционного стационара, где впервые был установлен DS острого вирусного гепатита.

Стандартная противовирусная терапия может назначаться врачами инфекционистами КНЗ территориальных поликлиник.

2.5 Калицивирусы. Вирус гепатита Е

Гепатит Е-- острое вирусное инфекционное поражение печени с фекально-оральным механизмом заражения. Отличается от гепатита А клинико-эпидемиологическими особенностями и по серологическим показателям. Клинически протекает легче. Распространяется преимущественно водным путем. Инфицирование беременных, особенно в III триместре или во второй половине беременности может закончиться летально (смертность достигает 15 -- 20%).

Вирус гепатита Е, обозначаемый как HEV (Hepatitis E virus), впервые описан М.С. Балаяном с соавторами в 1983 году. Вирус относится к семейству Caliciviridae (калицивирусы), роду Hepevirus, РНК-содержащий вирус. Вирион сферической формы 32 - 34 нм в диаметре. Суперкапсидная оболочка отсутствует.

Во всем мире существует единственный антигенный вариант вируса гепатита Е. Антигенного родства с вирусом гепатита А не имеет.

Вирус гепатита Е менее устойчив к различным факторам внешней среды, чем ВГА. Быстро разрушается под действием хлор- и йодсодержащих дезинфектантов. Длительно сохраняется при низких температурах.

К вирусу гепатита Е из экспериментальных животных чувствительны приматы. Удается воспроизвести гепатит Е у домашних свиней и крыс, в связи с чем некоторые авторы рассматривают гепатит Е как зооантропонозную инфекцию, не исключая грызунов как возможный источник инфекции.

Источник вирусного ГЕ-- больной человек. Эпидемиология во многом аналогична гепатиту А. Заражение происходит через загрязненную испражнениями воду. По сравнению с гепатитом А инфицирующая доза должна быть выше. Отмечается сезонность заболевания, пик которой приходится на октябрь. Поражаются преимущественно лица молодого и среднего возраста (15 - 40 лет). Инкубационный период в среднем 30 дней (может быть от 15 до 64 дней). Клиническая картина сходна с гепатитом А. Болезнь в большинстве случаев протекает в легкой форме, развитие хронических форм не наблюдается.

Маркеры репликации вируса -- антитела JgM к антигену гепатита Е и вирусная РНК. Вирусоспецифические JgM выявляют методом ИФА, начиная с 10 - 12 суток после инфицирования. Антитела класса JgG к антигену вируса гепатита Е обнаруживаются через месяц после перенесенного заболевания. В острой фазе инфекции в образцах кала и сывороток крови больных гепатитом Е определяют вирусную РНК с помощью ПЦР (полимеразная цепная реакция).

Иммунитет недостаточно изучен. Для специфической профилактики гепатита Е у беременных может быть использован специфический иммуноглобулин. Неспецифическая профилактика должна быть направлена на улучшение санитарно-гигиенических условий и, прежде всего, на снабжение качественной питьевой водой. В нашей стране вирусный гепатит Е не регистрируется.

2.6 Вирус гепатита С

Гепатит С. Вирус гепатита С (ВГС) относится к семейству Flaviviridae (флавовирусы), роду Hepavirus. Сложноорганизованный РНК-содержащий вирус. Вирион сферической формы, диаметр 55 -- 65 нм. Геном представлен однонитевой РНК и геномными ферментами, участвующими в репликации вируса. Имеет суперкапсид. Известно более 10 генотипов, наиболее патогенным является 1б.

В составе вирусной частицы присутствуют сердцевинный -- С-протеин и поверхностный -- суперкапсидный (Е1, Е2) гликопротеиновые антигены.

Природный резервуар вируса неизвестен. Экспериментально инфекцию можно вызвать у шимпанзе. Имеются успешные попытки адаптировать ВГС к культуре ткани.

Вирусы чувствительны к эфиру, детергентам, УФ-лучам.

Заражение вирусом гепатита С аналогично вирусу гепатита В. Однако для заражения вирусом гепатита С требуется большая заражающая доза, чем при гепатите В. Наиболее часто передается при переливании крови. Для гепатита С характерен высокий процент безжелтушных форм (до 75%) и более легкое течение, чем для гепатита В. В 60 - 80% случаев заболевание переходило в хронический процесс с последующим развитием цирроза и первичного рака печени. Редко встречаются молниеносные формы гепатита.

Основной метод лабораторной диагностики - серологическое исследование: определяют антитела к вирусу гепатита С методом ИФА и ПЦР.

Гепатит С отличается от большинства гепатитов тем, что в 80% протекает без «желтухи», с минимальной симптоматикой и, как правило, не попадает в поле зрения врачей. Степень тяжести заболевания трактуется как «легкое» течение, но в 60 - 80% происходит хронизация процесса с дальнейшим развитием цирроза печени, а у 8% -- гепатоцелюлярной карциномы.