Дофамин (ДА) (3,4-дигидроксифенилэтиламин) был первоначально синтезирован в 1910 году Манниху и Якобсон. Тем не менее, лишь в 1950 году этот амин обнаружили в тканях млекопитающих, Гудолл выявил ДА в сердечной мышце и в надпочечниках. Методы флюоресцентной гистохимии позволили выявить роль ДА как нейромедиатора, что было подтвержено в 1950-х годах [39,40]. В 1959 году, Bertler и Rosengren, Сано и др. показали, что ДА в высоких концентрациях присутствует в полосатом теле. Позднее ДА выявили в других базальных ядрах и лимбической области, в прилежащем ядре (наибольшй уровень составил 3,38 мкг / г ткани). В настоящее время показано, что синтез ДА осуществляется нейронами ЧС и вентральной области покрышки среднего мозга, а также в обонятельных луковицах, гипоталамусе [41]. Кроме того, существует малочисленная собственная популяция нейронов стриатума, экспрессирующих тирозингдроксилазу - фермент синтеза ДА, и, по - видиомому являющихся дофаминергическими [42].

87

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особенность ДА как нейромедиатора заключается в том, что при его катаболизме, включая неферментативное аутоокисление, образуются токсинные для клетки хиноны. Нейромеланин - пигмент, накапливающееся в ДА нейронах ЧС и других катехоламинерических структур является продуктом обмена биогенных аминов, и вероятно играет защитную роль, переводя токсичные продукты обмена ДА в нерастворимую форму. Наличие темнопигментированных гранул в некторых нейронах человека было обнаружено еще в 1930 году (Рис.9) [43]. Наиболее пигментированными областями являются два образования среднего мозга - ЧС и голубое пятно (locus coeruleus). Пигментацию катехоламинергических нейронов обнаруживается как у человека, так и других млекопитающих: шимпанзе, гиббона, бабуина, лошади и козы. [44]. Friede и Stilling обнаружили что в мозге детей до года пигментация клеток ЧС отсутствует, и начинает развиваться в период от 12 месяцев до 3 лет [45,46], хотя отложения гранул пигмента, аналогичные наблюдаемым у взрослых, формируются лишь к 10-18 годам. Гистохимические исследования ЧС и голубого пятна обнаружили, что нейромеланин имеет стабильный свободный радикал и структуру хелатирующую металлы [47]. При помощи аналитической электронной микроскопии и масс-спектрометрии [48] было выявлено высокое содержание железа, меди и серы в гранулах нейромеланина. Нейромеланин связывает и другие неорганические и органические соединения. Гранулы нейромеланина располагаются вокруг ядра нейрона и окружены двойными мембранами гистохимически были показаны ассоциации гранул нейромеланина с липофусцином, в ЧС [49,50].

87

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сродство нейромеланина к неорганическим и органическим токсинам согласуется с его защитной ролью [51]. Помимо этого, Zecca указывает на физиологическое накопление гранул нейромеланина в клетках мозга, содержащихся в органеллах вместе с липидными каплями [50]. Так же, в разных областях мозга меланиновые гранулы синтезируется неодинаково, так, например, в ЧС его предшественником является цистеинил-дофамин, а в других областях мозга цистеинил-3,4 - дигидроксифенилаланин (рис 10). Неясно, синтезируется нейромеланин ферментативно или в результате аутоокисления. Показано, что нейромеланин накапливается в нейрональных культурах крысы под воздействием L-ДОФА (Sulzer D., 2000), при этом синтезируемый пигмент, как и предполагалось, идентичен нейромеланину человека. В этих экспериментах, при введении хелаторов Fe2+ синтез нейромеланина подавлялся, вследствие чего был сделан вывод о возможном участии железа в синтезе нейромеланина [52].

Железо участвует во многих метаболических процессах, в том числе в транспорте кислорода, синтезе ДНК, транспорте электронов при внутриклеточном дыхании и в качестве кофактора для ферментов. Содержание Fe2+ / Fe3+ в тканях организма должно быть жестко урегулировано, поскольку чрезмерная концентрация железа приводит к повреждению тканей, в результате образования свободных радикалов [53]. Железо как кофактор ферментов необходимо для синтеза биогенных аминов, включая ДА и играет важную роль в поддержании уровня МАО (фермента катаболизма ДА). Ионы Fe2+ также участвуют в функционировании рецепторов серотонина и дофамина. В метаболизме клеток ЧС играют не менее важную роль и ионы меди. Снижение концентрации меди, наряду с увеличением содержания железа, было обнаружено в ЧС и хвостатом ядре пациентов с БП. Медь может оказывать влияние на содержание железа в головном мозге через ферроксидазную активность церулоплазмина, поэтому, снижение уровня меди в головном мозге приводит к накоплению железа и, как следствие - окислительному стрессу. Накопление железа в базальных ганглиях представляет собой большую проблему, так как хорошо известно, что Fe2+ участвует в образовании и распространении реактивных форм кислорода (АФК) [54]. В биологических системах железо вступает в реакцию с кислородом, катализируя образование токсичного гидроксильного радикала. Медь, как и железо, вовлечена в реакции образования свободных радикалов в качестве катализатора разложения перекисей, что особенно важно для областей мозга, где метаболизируются дофамин, так как пероксид водорода является побочным продуктом активности моноаминоксидаз [55]. Нарушения метаболизма железа характеризуются различными клиническими проявлениями, начиная от железодефицитной анемии и заканчивая нейродегенеративными заболеваниями. Накопление железа в базальных ядрах, приводящее к нейродегенерации наблюдается при генетически обусловленных патологиях, называемых в англоязычной литературе NBIA-заболеваниями (Neurodeheneration with Brain Iron Accumulation) [56]. Также и при хронической железодефицитной анемии, была показана связь неврологической симптоматики с нарушением работы ДА-систем [57]. В экспериментах с нокаутом регуляторных генов обмена железа показано, что накопление железа может приводить к демиелинизации [56]. При нормальном старении, повышение концентрации железа обнаруживают структурах бледного шара, красном ядре, зубчатом ядре и черной субстанции [56]. До сих пор неясно, почему железо накапливается в тканях головного мозга избирательно. Выявлено, что уровень ферритина, связывающего Fe2+ у пациентов с БП снижен в скорлупе, бледном шаре, коре головного мозга и мозжечке [58]. Метод транскраниальной эхографии выявляет повышенную эхогенность ЧС, вызванную накоплением железа, что может быть использовано при диагностике БП [59]. Помимо БП, обмен железа нарушен и при болезни Галлервордена-Шпатца со схожей клинической картиной, связанной с мутацией в гене пантотенат киназы. При этом заболевании в базальных ядрах отмечают избыточное накопление цистеина, связывающего Fe2+. В результате индуцируются реакции образования АФК, вызывая апоптоз нейронов бледного шара, что дает клиническую картину экстрапирамидных нарушений [60].

Как следует из приведенных данных, изучение связывания железа с нейромеланином имеет важное значение для понимания роли меланина и железа в патогенезе оксидативного повреждения в клеток черной субстанции при нейродегенерации [61].

1.4 Старение и проблема нейродегенеративных заболеваний

Влияние пола на течение нейродегенративных заболеваний в настоящее время получает новые подтверждения [95]. Эпидемиологичсекие исследования демонстрируют, что не только пожилой возраст, но и мужской пол являются важными факторами риска. У женщин БП диагностируется не только реже, но и в более позднем возрасте. При БП у женщин чаще выявляют нарушения настроения и когнитивную дисфункцию. Данные о половых отличиях в отношении когнитивных функций у пациентов с БП изучаются редко, например, показано, что при БП снижение словесной памяти у женщин сильнее, чем у мужчин [96]. Риском для развития немоторных нарушений является как ранний возраст начала заболевания, так и женский пол [96]. Предполагают, что половые особенности течения и симптоматики нейродегенерации при БП, обусловлены структурными и функциональными различиями нигростриатных образований. В работе Kritzer [97] показаны не только сходные различия в плотности дофаминовых нейронов среднего мозга, но и выявлены более выраженные мезокортикальные связи у самок крыс, что интересно сопоставить с более выраженным нарушением когнитивных функций при БП у женщин. У грызунов также отмечены физиологические, и нейроанатомические половые различия ЧС [98; 99]. Показано влияние половых гормонов на развитие ЧС, вероятно обусловленное разным уровнем экспрессией рецепторов эстрогена на нейронах [97,100]. Так, Ma и соавторы обнаружили меньшую плотность дофаминовых нейронов в ЧС у интактных самцов крыс, по сравнению с интактными самками и отсутствие этих различий с овариоэктомированными самками [98].

Помимо половых гормонов, на дофаминовые нейроны ЧС напрямую могут влиять продукты генов половых хромосом, например - ген SRY (sex determining region), локализованный на Y хромосоме. Выявлено, что SRY экспрессируется субпопуляцией дофаминовых нейронов ЧСк, в том числе - у человека, и связан с регуляцией синтеза и катаболизма дофамина [101]. Кроме того, показаны половые различия в обратном захвате дофамина, что также может иметь значение для повреждения дофаминовых нейронов, поскольку скорость оборота медиатора напрямую связана с продукцией АФК [95]. В экспериментах показано, что гибель дофаминовых нейронов ЧС у самцов крыс по действием нейротоксинов происходит не только быстрее, но и более выражена [95]. Эти данные согласуются с тем, что у женщин выявлена более низкая скорость накопления железа в структурах базальных ядер с возрастом [102], что может снижать интенсивность реакций окислительного стресса.

Как следует из представленного обзора литературы, клеточная организация черной субстанции человека и особенности морфологии дофаминовых нейронов, зависимость структурно-функциональных характеристик ЧС от пола, динамика возрастных изменений ЧС при старении и их связь с нейродегенеративным процессом, остается недостаточно изученной, а на материале ЧС человека выполнены единичные работы.

2. Материалы и методы

2.1 Характеристика материала