Обґрунтування складу фармацевтичної композиції для лікування нейродегенеративних захворювань

А(100) - оптична густина в аналітичній пробі (з сироваткою) при додаванні флороглюцинолу в концентрації 100 мкМ, од. опт. густини;

А - оптична густина в аналітичній пробі , од. опт. густини.

Рисунок 2.2 - Залежність оптичної густини проб від присутності флороглюцинолу в концентрації 100 мкМ при л= 515 нм

Рисунок 2.3 - Залежність оптичної густини проб від присутності флороглюцинолу в концентрації 100 мкМ при л= 535 нм

Обговорення результатів.

За результатами отриманих досліджень зрозуміло, що флороглюцинол при додаванні сполуки в концентрації 100 мкМ до біологічної моделі, яка представлена контрольною сироваткою, зменшує кількість утвореного триметинового комплексу, який є результатом взаємодії ТБК та МДА. МДА, в свою чергу, є кінцевим продуктом окисної деградації ліпідів.Отримані результати дозволяють припустити, що флороглюцинол інгібує перекисне окиснення ліпідів.Таким чином, флороглюцинол вірогідноволодіє антиоксидантними властивостями на рівнях хімічних (п 2.1) та біологічних моделей.

2.3 Прогнозування можливих плейотропних та токсичних ефектів флороглюцинолу з використанням методів біоінформатики

Прогнозування можливих плейотропних та токсичних ефектів флороглюцинолу проводилось на базі комп'ютерної системи PASS, яка дозволяє здійснити прогнозування біологічної активності сполуки за допомогою її двовимірної структурної формули, представленої у вигляді певних молекулярних дескрипторів. PASSє «інструментом» віртуальної хемогеноміки, який надає можливість визначити найбільш ймовірні ліганди для відомих мішеней та навпаки, а також прогнозувати ефекти, які обумовлені взаємодією між конкретними лігандами та активними центрами. Принцип роботи системи комп'ютерного прогнозування PASS заснований на дослідженні кількісного взаємозв'язку між структурою речовини та її біологічною активністю [76]. Ймовірність біологічної активності сполуки визначається виходячи із припущення, що активність сполуки залежить тільки від її фізико-хімічної структури. Результат прогнозу спектру біологічної активності представлений у вигляді списку, який упорядкований відповідно ймовірності Pa«бути активним» та Рі «бути неактивним» для досліджуваної сполуки.

Виходячи із результатів комп'ютерного прогнозування, флороглюцинол з високою ймовірністю (Pa= 0,941;Pa= 0,857) попереджує деструкцію клітини. Окрім цього, сполука може бути фактором, який знижує частоту мутацій, викликаних різноманітними мутагенами, наприклад перекисом водню (Pa= 0,754). Зазначені ефекти в комбінації з можливістю «утилізації» кисню (Pa= 0,731) та наявністю властивостей відновника (Pa= 0,682), ймовірно, дозволяють флороглюцинолу контролювати рівень оксидативного стресу в організмі (табл. 2.4).

Таблиця 2.4. Обрані потенційні плейотропні фармакологічні ефекти флороглюцинолу за даними розрахунку в системі PASS online

Pа	Pі	Потенційна фармакологічна активність
0,941	0,004	Агоніст цілісності мембрани
0,857	0,001	Інгібітор проникності мембрани
0,754	0,005	Антимутаген
0,731	0,004	Поглинач кисню
0,682	0,007	Відновник

Основні потенційні токсичні, побічні фізіологічні та біохімічніефекти флороглюцинолу за даними розрахунку в системі PASSonline представлено в табл. 2.5.

Таблиця 2.5. Основні потенційні токсичні, побічні фізіологічні та біохімічні ефекти флороглюцинолу за даними розрахунку в системі PASS online

Pа	Pі	Потенційні токсичні та побічні ефекти
0,931	0,005	Озноб
0,926	0,004	Блювання кров'ю
0,899	0,010	Фасцикуляція
Pа	Pі	Потенційні токсичні та побічні ефекти
0,891	0,004	Виразка, афтоз
0,873	0,005	Фібриляція передсердя
0,868	0,004	Шлунково-кишкова кровотеча
0,864	0,010	Метаболічний ацидоз
0,849	0,005	Знебарвлення нігтів

2.4 Оцінка потенційногоінгібуючого впливу флороглюцинолу на бутирилхолінестеразу за допомогою методу молекулярного докінгу

Для оцінки потенційного інгібуючого впливу флороглюцинолу на бутирилхолінестеразу (BChE, КФ 3.1.1.8) (рис. 2.6) використанометод молекулярного докінгу [74].

Рисунок 2.4 - Візуалізація молекули бутирилхолінестерази

Сутність цього методу полягає у оцінці енергії взаємодії потенційної молекули-мішені (ферменту, рецептору та ін.) та молекули досліджуваного препарату.

Розрахунок енергії взаємодії між молекулами бутирилхолінестерази, флороглюцинолом, типовими субстратами та оборотніми інгібіторамиферменту проводився в програмному забезпеченні GOLD Suite, яке надається Кембриджським кристалографічним дата центром (Cambridge Crystallographic Data Centre).

GOLD використовує генетичні алгоритми докінгу рухливих лігандів до активного центру молекули (так званого ключа ферменту). Порівнювальні тести демонструють, що GOLD займає лідируючі позиції серед аналогічних програм [75].

Для розрахунку потенційної взаємодії з сайту PDB [76] були завантажені кристалографічні описи людської бутирилхолінестерази (код 1p0i). Розрахункам передувало виділення води з кристалографічного опису молекули та протонування засобами GOLD згідно з існуючими рекомендаціями [77].

Рисунок 2.5 - Візуалізація зв'язуванняфлороглюцинолу з активним центром бутирилхолінестерази

Молекулярні описи структури молекул АФІ були завантажені з сайту ChemSpider.com у вигляді файлів MOL 3D та SMILES та були конвертовані у формат MOL2 з допомогою програми OpenBabel [78]. До молекулярною структури були додані молекули гідрогену згідно до рекомендацій [79] засобами OpenBabel (рис. 2.5).

Для бутирилхолінестерази у якості активного центру використовувалися наступні амінокислоти [80]: SER198 GLU325 HIS438 TRP82 ALA328 LEU286 VAL288 GLY116 GLY117 ALA199 ASP70 TYR332.

Для оцінки ступеня взаємодії використовувалася метрика CHEMPLP O, що базується на розрахунку наступних формул [81]:

CHEMPLP = - ( 1.0000*S(PLP) + -3.0000*S(hbond) + -6.0000*S(metal) + - 3.0000*S(cho) (2.2)

Score = CHEMPLP - 1.0000*DE(clash) - 2.0000*DE(tors) (2.3)

При використанні цих формул враховуються нековалентні зв'язки. Під час розрахунку аналізувалися як жорсткий каркас молекули, так і рухомий. Після завершення розрахунку для кожної молекули у окрему папку зберігали конфігурації з найвищим ступенем зв'язування та конфігураційний файл.

По завершенню обробки інформацію про величину ступеню зв'язування та інформацію про кількість зв'язків була додана до фінальної таблиці. Данні цієї таблиці було проаналізовано з точки зору ступеню зв'язування з врахуванням відношення площі гідрофільної поверхні молекули до гідрофобної (HVR (P/L)), молекулярної маси АФІ (табл. 2.6).

Таким чином, за результатами оцінки енергії зв'язування молекул (в умовних одиницях скорінгу) при молекулярному докінгу бутирилхолінестерази з флороглюцинолом можна вважати останній потенційним високоефективним інгібітором дослідженого ферменту.

Таблиця 2.6. Результати оцінки енергії зв'язування молекул (в умовних одиницях скорінгу) при молекулярному докінгу бутирилхолінестерази, флороглюцинолу та модельних речовин

Назва	Молекулярна маса, D	HVR (P/L)	BChE (flex)	BChE (rigid)
Флороглюцинол	126,11	2,027	37,34	34,72
Бутирілтіохолінйодид	317,23	2,332	54,02	40,54
Параоксон	275,06	2,332	50,32	43,08
Метилпаратіон	263,07	3,109	42,85	39,72
Армін	259,20	2,332	50,04	41,2

2.5 Експериментальне визначення інгібування флороглюцинолом бутирилхолінестерази сироватки крові людини

Матеріали, методи та обладнання, використані при проведенні експериментальних досліджень

Визначення активності бутирилхолінестерази (ХЕ) сироватки крові людини проводилось in vitro спектрофотометрично, використовуючи модифікований метод Еллмана[82]. Даний метод базується на використанні здатності тіохоліну, - продукту ХЕ реакції, - відновлювати зафарбований в жовтий колір калій гексаціаноферат (III) до практично незабарвленого калій гексаціаноферату (II). Це дозволяє проводити пряму фотометричну реєстрацію швидкості ферментативної реакції. Швидкість зниження оптичної густини реакційного розчину при довжині хвилі 405 нм пропорційна активності ХЕ в аналізованому зразку.

Матеріали та обладнання.

Для проведення кінетичного дослідження використовували наступні матеріали та обладнання: УФ-спектрофотометр OPTIZEN POP (Megasys, Південна Корея);кювети з кварцевого скла з товщиною оптичного шару 1 см;водяний термостат; одноканальні автоматичні дозатори 50, 200, 1000 мкл;розчин перекису водню - 6%; спирт ізопропіловий;електрод скляний комбінований ЕСК-10603 разом з електронним перетворювачем (pH-метр);таймер.

Реактиви

Для проведення кінетичного дослідження використовувались наступні реактиви: реактив А (буфер фосфатний 7,6 pH - 90 ммоль/л, гексаціаноферат калію (ІІІ) - 2,4 ммоль/л); реактив Б (бутирилтіохолін - 30 ммоль/л); розчин імовірного інгібітору ХЕ (флороглюцинол) - 25, 50, 100 мкМ; контрольна сироватка ЛІОНОРМ ГУМ Н (Чехія, Erba Lachema s.r.o.), виготовлена з сироватки людини у вигляді ліофілізату.

Як субстрат використовували бутирилтіохолін. Для приготування розчину використовувався фосфатний буфер зі значенням pH=7,6 та концентрацією 90 ммоль/л.Буфер готували за наступним прописом: А: 0,09 М розчин NaH2PO4 (12,51 г в 1 л);Б: 0,09 М розчин Na2 HPO4·12Н2О (32,26 г в 1 л).Для приготування 200 мл фосфатного буферу необхідно взяти: А: 13 мл + Б: 87 мл + 100 мл високоочищеної води.

Наважку 1,5792 г гексаціаноферату калію (ІІІ) розчинювали у фосфатному буфері (20 мл).Розчин флороглюцинолу готували шляхом розведення наважки 0,0193 г речовини в 10 мл фосфатного буферу зі значенням pH=7,6 (100%).

Визначення активності холінестерази сироватки крові людини.

Налаштовували УФ-спектрофотометр на нуль відносно води очищеної, за довжиною хвилі 405 нм, товщиною оптичного шару 1 см та за температури 37 °С; вносили в кювету реагент А. Додавали до кювети з реагентом А 30 мкл зразку сироватки. Кювету зі зразком інкубували протягом 5 хвилин за температури 37 °С. Додавали до кювети зі зразком реагент Б. Виміряли абсорбцію розчину проти води очищеної за довжиною хвилі 405 нм, товщиною оптичного шару 1 см та за температури 37 °С.Кожен вимір повторяли три рази.Проводили вісім вимірів за даними, що подані в таблиці 2.7.

Таблиця 2.7. Склад системи для визначення активності холінестерази

№	Реактив А, мкл	Реактив Б, мкл	Зразок, мкл
1	1400	100	30
2	1350	150
3	1300	200
4	1250	250
5	1200	300
6	1150	350
7	1100	400
8	1050	450

Параметри досліду: довжина хвилі - 405 нм; час - 7 хвилин; інтервал - 30 секунд; поправочний коефіцієнт - 0,5405405 ммоль\л.

Визначення активності холінестерази в присутності флороглюцинолу.

Налаштовували УФ-спектрофотометр на нуль відносно води очищеної, за довжиною хвилі 405 нм, товщиною оптичного шару 1 см та за температури 37 °С. Вносили в кювету реагент А. Додавали до кювети з реагентом А 30 мкл зразку сироватки. Додавали до кювети зі зразком 10 мкл розчину флороглюцинолу. Кювету зі зразком інкубували протягом 5 хвилин за температури 37 °С.

Додавали до кювети зі зразком реагент Б. Виміряли абсорбцію розчину проти води очищеної за довжиною хвилі 405 нм, товщиною оптичного шару 1 см та за температури 37 °С.Кожен вимір повторяли три рази.

Проводили по вісім вимірів за даними, що подані в таблиці 2.8 для кожного розчину флороглюцинолу (25, 50, 100 мкМ).

Параметри досліду: довжина хвилі - 405 нм; час - 7 хвилин; інтервал - 30 секунд. Поправочний коефіцієнт - 0,5405405 ммоль\л.

Таблиця 2.8. Склад системи для визначення інгібування холінестерази

№ пп	Реактив А, мкл	Реактив Б, мкл	Зразок, мкл	Інгібітор, мкл
1	1390	100	30	10
2	1340	150
3	1290	200
4	1240	250
5	1190	300
6	1140	350
7	1090	400
8	1040	450

Результати спектрофотометричних досліджень.

Обробка експериментальних даних, яка включала розрахунок середніх швидкостей реакції та кінетичних параметрів інгібування, проводилась згідно стандартним методикам у програмних пакетах MicrosoftOffice таSigmaPlot 12.5.

Для визначення найбільш прийнятної кінетичної моделі та відповідного типу інгібування проводилась серія розрахунків в різних умовах з ранжируванням результатів за критерієм значення коефіцієнту кореляції RІ (табл. 2.9).

Таблиця 2.9. Результати оцінки прийнятності кінетичної моделі з ранжируванням результатів за критерієм значення коефіцієнту кореляції RІ при інгібуванні бутирилхолінестерази сироватки крові людини флороглюцинолом в умовах ex vivo

Ранг за RІ	Рівняння (модель)	RІ	Проходження тесту	Збіжність
1	Mixed (Partial)	0.94808	pass	Yes
2	Noncompetitive (Partial)	0.93999	pass	Yes
3	Mixed (Full)	0.93119	fail	Yes
4	Competitive (Partial)	0.92010	pass	Yes
5	Noncompetitive (Full)	0.91739	fail	Yes
6	Competitive (Full)	0.91294	fail	Yes
7	Uncompetitive (Full)	0.90791	fail	Yes
8	Uncompetitive (Partial)	0.90791	fail	Yes

Результати розрахунку демонструють, що найпридатнішою за критерієм значення коефіцієнту кореляції RІ (0.94808) є модель Mixed (Partial), тобто змішаного (часткового) інгібування бутирилхолінестерази сироватки крові людини флороглюцинолом в умовах ex vivo (табл. 2.9).

Рівняння розрахунку швидкості ферментативного каталізу в умовах змішаного інгібування можна описати наступним чином:

(2.5)

де: Km- Константа Міхаеліса, яка виражає концентрацію субстрату при якій швидкість реакції дорівнює половині від максимальної, Ki - константа інгібування.

Змішаному (частковому) інгібуванню відповідає ситуація при якій взаємодія інгібітору з ферментом протікає як у активному центрі так і на зовнішніх сайтах зв'язування, при цьому фермент-субстратний комплекс зберігає часткову активність порівняно з нативним ферментом. Кінетичне дослідження ефекту інгібування бутирилхолінестерази сироватки крові людини флороглюцинолом показано на рис. 2.6, депредставленозміну швидкості перетворення субстрату бутирилхолінестеразою в залежності від початкової концентрації субстрату та концентрації інгібітора (флороглюцинолу) в координатах рівняння Міхаеліса-Ментен.

Рисунок 2.6 - Зміна швидкості перетворення субстрату бутирилхолінестеразою в залежності від початкової концентрації субстрату та концентрації інгібітора (флороглюцинолу) в координатах рівняння Міхаеліса-Ментен.б = 2, в = 0,8177

Результати експерименту свідчать про те, що флороглюцинол, як інгібітор бутирилхолінестерази, зменшує максимальну швидкість ферментативної реакції та збільшує константу Міхаеліса, що повністю відповідає ефекту змішаного інгібування. Наявність цих ефектів показана на графіку зміни швидкості перетворення субстрату бутирилхолінестеразою в залежності від початкової концентрації субстрату та концентрації інгібітора (флороглюцинолу) в зворотніх координатах рівняння Лайнуівера-Берка (рис. 2.7).

Рисунок 2.7 - Зміна швидкост іперетворення субстрату бутирилхолінестеразою в залежності від початкової концентрації субстрату та концентрації інгібітора (флороглюцинолу) в зворотних координатах рівняння Лайнуівера-Берка б = 2, в = 0,8177

Для кількісного визначення інгібуючої здатності флороглюцинолу відносно бутирилхолінестерази, виходячи з отриманих результатів, була розрахована концентрація полумаксимального інгібування (IC50) флороглюцинолу за рівнянням Ченга - Прусова (формула 2.6), яка виражає концентрацію ліганда-інгібітора, необхідну для інгібування каталітичної здатності ферменту на 50% відносно його нативного стану.

(2.6)

де: Ki, Km - константа інгібування та константа Міхаеліса відповідно; [S] - максимальна концентрація субстрату в реакції.

Згідно розрахунку, концентрація полумаксимального інгібування флороглюцинолом ферменту бутирилхолінестерази сироватки крові людини в даних умовах дорівнює IC50= 839,54 ±184,51 мкМ.

Обговорення результатів

Таким чином, отримані результати спектрофотометричного дослідження демонструють, що флороглюцинол вірогідно (RІ =0.94808) інгібує фермент бутирилхолінестеразу сироватки крові людини за змішаним (частковим) механізмом з концентрацією полумаксимального інгібування IC50= 839,54 ±184,51мкМ. Можливо, взаємодія флороглюцинолу з ферментом протікає як у активному центрі ферменту так і на зовнішніх сайтах зв'язування. При цьому комплекс субстрат-фермент зберігає свою часткову активність.

Враховуючи вищезазначені висновки, доцільно дослідити можливість застосування флороглюцинолу як АФІ лікарських засобів для лікування нейродегенеративних хвороб, пов'язаних з порушенням синтезу медіатору ацетилхоліну.

2.6 Модель геріатричного лікарського засобу для лікування нейродегенеративних захворювань

нейродегенеративний клітинний флороглюцинол антиоксидантний

Співставляючи дані експериментальних досліджень щодо антиоксидантних та інгібуючих (відносно бутирилхолінестерази сироватки крові людини) властивостей флороглюцинолу, розрахунку його потенційної плейотропної фармакологічної активності,а такожмалої токсичності сполуки, вважається доцільним запропонувати наступний склад геріатричного лікарського засобу для комплексного лікування нейродегенеративних захворювань:

Лікарська форма: капсули

Активний фармацевтичний інгредієнт на одну капсулу: флороглюцинолу дигідрат 400мг.

Допоміжні речовини на одну капсулу:

1. Кальцію стеарат - ковзка речовина, 5 мг;

2. Метилцелюлоза - стабілізатор, який покращує розпад капсул, 1 мг.

Було проведено визначення антиоксидантної активності флороглюцинолу на хімічних та біологічних моделях, виконано розрахунок потенційних плейотропних фармакологічнихта токсичних ефектів сполуки методом QSAR аналізу. Оцінено потенційну інгібуючу фармакологічну дію флороглюцинолу на бутирілхолінестерезу сироватки крові людини методом молекулярного докінгу з подальшим проведенням експериментальних спектрофотометричних кінетичних досліджень.

На основі отриманих теоретичних та експериментальних результатів було запропоновано модельний склад геріатричного лікарського засобу для комплексного лікування нейродегенеративних захворювань. Використання капсул як лікарської форми дозволяє застосувати мінімальну кількість допоміжних речовин, що в свою чергу зменшує ризик небажаних взаємодій з АФІ, які можуть негативно вплинути на біодоступність та фармакологічну активність лікарського засобу.

Основною перевагою запропонованого лікарського засобу є те, що він комплексно впливає на патогенетичні механізми розвитку нейродегенеративних захворювань, які включають в себе дефіцит медіатору ацетилхоліну в міжсинаптичному просторі та порушення функціонування антиоксидантної системи організму.

3. Ескізний проект виробництва нового геріатричного препарату для лікування нейродегенеративних захворювань

3.1 Аналітичний огляд та вибір обладнання

Капсула (лат. capsula -- букв. футляр, ящик) -- це тверда лікарська форма з м'якою чи твердою оболонкою, що містить одну дозу однієї або більше діючих речовин [84].

На сьогодні, виробництво капсул посідає третє місце за популярністю після таблеток та ампульованих розчинів.

В залежності від технології виробництва та вмісту пластифікуючих речовин розрізняють два типи капсул: тверді та м'які.

Тверді желатинові капсули складаються з двох секцій (корпус та кришечка), які з'єднуються між собою за допомогою «замка», тобто виїмки в одній секції та виступу в іншій. Готова капсула має вигляд циліндра з напівсферичними кінцями.

Заповнення твердих желатинових капсул, на відміну від м'яких, виконується тільки тоді, коли капсула пройде процес формування і набуде необхідної форми, пружності та стане твердою. Виготовлення капсульних секцій, як правило, проводиться на спеціалізованому виробництві заздалегідь. Сучасні фармацевтичні виробництва проводять закупку капсульних секцій, а не виготовляють їх самі.

У тверді капсули дозволяється вміщувати лікарські речовини в їх незмінному вигляді, не піддаючи їх вологій грануляції, впливу тиску та температури. Крім того, капсули є стійкими до багатьох факторів, які негативно впливають на якість виготовлення інших лікарських форм.Через це виробництво лікарського засобу у формі твердих желатинових капсул вважається одним із найбільш доступних та ефективних методів виробництва лікарськихпрепаратів.

Використання капсул в терапії має низку переваг: вони мають гарний зовнішній вигляд, їх можна легко проковтнути, за допомогою капсул можливозамаскувати неприємний смак і запах лікарських речовин. Окрім цього за допомогою твердих желатинових капсул можливо ефективно контролювати точність дозування АФІ, а також вивільнення речовин в конкретній частині шлунково-кишкового тракту (за допомогою підбору оболонок з модифікованим вивільненням). Через це капсули є перспективною лікарською формою для застосування в педіатрії та геронтології.

Практично повна автоматизація та механізація виробництва твердих капсул дає змогу отримувати стандартизований, а отже якісний лікарський засіб.

Використання твердих желатинових капсул доцільне при дозуванні порошкоподібних, гранульованих та мікрокапсульованих АФІ.

Виробництво твердих желатинових капсул складається з таких основних стадій:

1. Підготовка сировини (вібросито S-350 (фірма «DGMPHARMAAPPARATE», Швейцарія).

2. Приготування капсульної маси (змішувач CYCLOPS, фірма «IMA», Італія).

3. Інкапсулювання (капсульна машина ZANASIPLUS, фірма «IMA», Італія)).

4. Пакування і маркування готової продукції(автомат для фасування капсул у блістери (TR 100, фірма «IMA», Італія); автомат для пакування блістерів і листків-вкладишів у пачку (KM, фірма «DGMPHARMAAPPARATE», Швейцарія); автомат для пакування пачок у групову тару(PS 510, фірма «Marchesini Group», Італія)

3.2 Характеристика готового продукту, сировини, матеріалів, напівпродуктів, відходів що використовуються

Капсули модельного геріатричного лікарського засобу(ЛЗ), 400 мг

Основне призначення -лікарський засіб, щовикористовується для лікування нейродегенеративних захворювань. За виробничою рецептурою - капсули (№10). Склад препарату на одну капсулу та характеристика сировини і матеріалів, що використовуються представлені в таблиці 3.1. та таблиці 3.2.

Таблиця 3.1. Склад модельного ЛЗ на одну капсулу

№	Найменування інгредієнтів	НД	%	мг
1	Флороглюцинолу дигідрату	CAS № 6099-90-7	98,52	400
2	Метилцелюлози	ГОСТ 33310-2015	0,25	1
3	Кальцію стеариновокислого	ТУ 6-09-4233-76	1,23	5
	Всього		100	406

Таблиця 3.2. Характеристика сировини, матеріалів і напівпродуктів

	Найменування	Категорія і номер НД, згідно якої перевіряються необхідні показники	Показники НТД, обов'язкові для перевірки	Примітки
1	Флороглюцинолу дигідрат	CAS № 6099-90-7	Зовнішній вигляд, вміст основної речовини 99,0%, ідентифікація, мікробіологічна чистота. Термін зберігання 3 роки	Діюча речовина
2	Метилцелюлоза	ДФУ	Зовнішній вигляд, ідентифікація, розчинність, рН, вміст органічних домішок, важких металів, мікробіологічна чистота, кількісне визначення.	Допоміжна речовина
3	Кальцій стеариновокислий	ТУ 6-09-4233-76	Опис, вміст основної речовини, вміст вологи, домішки залізо ?0,005%, хлориди ? 0,5%, сульфати ? 0,02%, нітрати ?0,05%. Термін зберігання 3 роки.	Допоміжна речовина
4	Капсули желатинові тверді	ДФУ	Зовнішній вигляд, масова доля вологи, середня маса, розпадання; мікробіологічна чистота.	Для одержання ГЛЗ
5	Вода очищена	ДФУ	Мікробіологічні, токсикологічні, pH 6,5-8,5, органолептичні показники.	Для технічних потреб
6	Водню пероксид	ТУ 6-03-1002-75	Зовнішній вигляд, масова частка перекису водню, вміст органічних домішок.	Засіб для сан. обробки приміщень.
7	Синтетичні миючі засоби	ТУ 6-02-4564-75	Маркування і зовнішній вигляд.	Миючий засіб
8	Хлорамін Б	ТУ 6-01-4689387-16-89	Маркування і зовнішній вигляд.	Дезинфікуючий засіб
9	Інструкції та етикети	ГОСТ 18510-87	Маркування ізовнішній вигляд.	Для комплектації упаковки
10	Картон для споживчої тари	ГОСТ 7933-89	Маркування ізовнішній вигляд.	Для формування коробок
11	Плівка ПВХ	ГОСТ 25250-88	Маркування і зовнішній вигляд.	Для упаковки готової продукції

3.3 Матеріальний баланс виробництва капсул модельного лікарського засобу

Матеріальний баланс виробництва розраховувався виходячи із сформованої потреби в визначеній кількості модельного ЛЗ, а саме 5000 упаковок №10.

Таблиця 3.3. Матеріальний баланс серії виробництва капсул

Використано	Отримано
Найменування сировини та напівпродуктів	Кількість, кг	Найменування кінцевого продукту, відходів та втрат	Кількість, кг.	Кількість упаковок, штук
А. Сировини:		А. Готового продукту:
Флороглюцинолу дигідрату	20	Капсул (маса капсули 0,5 г), розфасовані в контурній упаковці № 10	25	50000 штук. 5000 упаковок № 10
		Б. Відходів, в тому числі: капсул	0,5
Кальцію стеарат	0,25	В. Втрати, в тому числі:
Метилцелюлоза	0,05	- механічні	0,1
Разом:	20,30	Разом:	25

3.4 Специфікація запропонованого обладнання

Під час виробництва модельного ЛЗ для лікування нейродегенеративних захворювань у формі капсул, окрім основного запропонованого обладнання, використовується наступне, допоміжне: Ваги електронні, Збірники, Пакувальний стіл.

Нижче наводиться опис та специфікація основного виробничого обладнання:

1. Вібросито S-350.

Призначення: використовується для просіювання порошкоподібних матеріалів.

Опис конструкції: в комплект входить вібросито в комплектації, оснащене ситами з розміром фракцій (0,17Ч0,17) мм та (0,21Ч0,21) мм, а також керівництво по експлуатації. Збірка та розбирання сита здійснюється без допомоги сторонніх інструментів.

Принцип дії: полягає в утворенні (за допомогою ексцентрика) відцентрованої сили, під дією якої проходить просіювання субстанції, яка переміщується по ситам.

Виробник: DGMPHARMAAP-PARATE, Швейцарія.

Відповідність GMP: відповідає нормам GMP.

Технічні характеристики даної машини представлені в таблиці 3.4.

Таблиця 3.4. Технічні характеристики Вібросита S-350

Продуктивність, кг/ч	40-500
Напруга живлення, В	380
Потужність двигуна, кВт	0,55
Габаритні розміри, мм	540Ч540Ч1060
Маса, кг	100

2. Змішувач CYCLOPSMINI.

Призначення: змішувач використовується для змішування та гомогенізації порошків та гранул.

Опис конструкції: перемішування продуктів проводиться за допомогою обертання бінів під кутом 15 ? відносно осі обертання. Контейнери герметизовані. Універсальна система блокування бінів «TrigonSystem» дозволяє проводити монтаж бінів без застосування додаткових пристроїв. В випадку виникнення труднощів у перемішуванні, вісь обертання може бути зміщена, це дає можливість виконувати перемішування в двох площинах.

Виробник: IMA, Італія.

Відповідність GMP: відповідає нормам GMP.

Технічні характеристики змішувача представлені в таблиці 3.5.

Таблиця 3.5. Технічні характеристики змішувача CYCLOPSMINI

Об'єм стандартних контейнерів, л	30+250
Рекомендований коефіцієнт заповнення	30-75 %
Максимальна робоча загрузка: бін + продукт, кг	250
Швидкість обертання, об/хв	4-20
Встановлена потужність, кВт	4
Вага незаповненого апарату, кг	1200

3. Капсульна машина ZANASIPLUS 48.

Призначення:капсулонаповнюючий автомат використовується для наповнення твердих желатинових капсул порошками, пелетами, таблетками та мікротаблетками.

Опис конструкції: апарат володіє різними системами дозуючих пристроїв, завдяки яким можливе наповнення капсул різноманітними продуктами. Машина оснащена вузлом контролю маси капсул та системою налаштування параметрів процесу. Налаштування та мийка апарату займає мало часу.

Виробник: IMA, Італія.

Відповідність GMP: відповідає нормам GMP.

Технічні характеристики: технічні характеристики капсульної машини наведені в таблиці 3.6.

Таблиця 3.6. Технічні характеристики капсульної машини ZANASIPLUS 48

Максимальна продуктивність, капсул/год	48000
Розмір капсул	000-5, supro A-E, DB, DBAA
Встановлена потужність, кВт	14
Вага незаповненого апарату, кг	1000
Габаритні розміри, мм	2534Ч1130Ч2009

4. Автомат TR 100 для фасування капсул у блістери.

Призначення: автомат призначений для упаковки таблеток, капсул, флаконів та ампул в полівінілхлоридну (ПВХ) плівку, а в також поліпропіленовий та алюмінієвий блістер.

Опис конструкції: автомат оснащений спеціальною камерою для визначення наявності продукції в блістері, замкнутою системою охолодження, автоматичним пристроєм для видалення незаповнених блістерів.

Виробник: IMA, Італія.

Відповідність GMP: відповідає нормам GMP.

Технічні характеристики: технічні характеристики автомату приведені в таблиці 3.7.

Таблиця 3.7. Технічні характеристики фасувального автомату TR 100

Встановлена потужність, кВт	5,5
Тиск стислого повітря, МПа	0,6
Габаритні розміри, мм	4535Ч800Ч2120
Маса, кг	1100

5. Машина КМ для упаковки блістерів та листків-вкладишів у пачку.

Призначення: використовується для сумісного пакування у пачку блістерів та інструкції-вкладиші.

Опис конструкції: використання програмованого логічного контролеру (PLC)дозволяє здійснювати контроль наявності пачки, блістера та інструкції. Продуктивність машини регулюється. Проводиться автоматичний відлік кількості упакованих пачок с подальшої демонстрацією результатів на дисплеї. Автомат може виконувати нанесення на пачок дати та номер серії.

Виробник: DGMPHARMAAPPARATE, Швейцарія.

Відповідність GMP: відповідає нормам GMP.

Технічні характеристики: технічні характеристики машини КМ наведені в таблиці 3.8.

Таблиця 3.8. Технічні характеристики пакувального автомату КМ

Максимальна продуктивність, пачок/хв	35-65
Розміри пачок, мм	мін. - 70Ч32Ч12, макс- 125Ч78Ч30
Встановлена потужність, кВт	1,55
Вага незаповненого апарату, кг	800
Габаритні розміри, мм	1700Ч1200Ч1700
Стандартна напруга, В	380

6. Автомат PS 510 для пакування пачок у групову тару.

Призначення: автомат використовується для прийому окремих чи з'єднаних виробів на конвеєр, упорядкування та вкладення їх у коробки, які поступають із магазину, оклеювання коробок клейкою стрічкою та вигрузки коробок.

Виробник: Marchesini Group, Італія.

Відповідність GMP: відповідає нормам GMP.

Технічні характеристики: Технічні характеристики пакувального автомату наведені в таблиці 3.9.

Таблиця 3.9. Технічні характеристики автомату PS 510 для пакування пачок у групову тару

Максимальна продуктивність, коробок/хв	10-18
Розміри пачок, мм	мін. - 25Ч15Ч65, макс. - 440Ч140Ч180
розміри коробки, мм	мін. - 140Ч120Ч75, макс. - 450Ч350Ч350
Стандартна напруга, В	380

3.5 Опис технологічного процесу виробництва капсул модельного лікарського засобу

Технологічний процес виробництва капсул, як нестерильних ЛЗ, проводиться в чистих приміщеннях класу C (ISO 7 в оснащеному стані)та D(ISO 8) за міжнародною класифікацією прийнятою у стандарті (ISO 14644-1:1999, IDT).

Стадія 1. Підготовка сировини.

АФІ, допоміжні речовини і матеріали зберігаються в цеху підготовки сировини відповідно до норм GMP.

Сировина, яка надходить на підприємство повинна обов'язково проходити контроль у Відділі Контролю Якості (ВКЯ).

Після проходження контролю сировина надходить на першу стадію технологічного процесу «Стадія 1. Підготовка сировини». Проводиться зважування сировини на вагах у кількості відповідній розрахункам матеріального балансу.

Після зважування, сировину просіюють на віброситі S-350.

Просів сировини на ситі здійснюється відповідно до інструкцій експлуатації вібросита. Після просіювання зазначається кількість отриманої сировини та її зовнішній вигляд.

Просіяну сировину передають на стадію 2. Приготування капсульної маси.

Стадія 2. Приготування капсульної маси.

Одержання капсульної маси модельного препарату проводять змішуванням просіяної сировини на змішувачі CYCLOPS MINI.

Завантажуємо порціями флороглюцинолу дигідрат, кальцію стеарат та метилцелюлозу зі стадії 1. Перемішування суміші проводимо 20-25 хв.

Отримана суміш перевіряється на показник «Кількісне визначення» відповідно до стандартних методик. В разі позитивного результату перевірки, суміш передається на наступну стадію (Інкапсулювання).

Після завершення стадії проводиться мийка змішувача.

Стадія 3. Інкапсулювання.

Перед початком стадії проводиться попередня оцінка капсул у ВКЯ на предмет відповідності заявленим показникам.

Наповнення та закриття капсул проводиться на капсульній машині ZANASI PLUS 48.

Контроль середньої маси капсул проводиться на вузлі контроля маси капсульної машини ZANASI PLUS 48 . Дозволяється значення середньої маси капсули в межах 0,5 ± 0,05 г. Якщо відхилення перебільшує 7,5 % від допустимого значення, то капсула вибраковується, та відправляється у відходи.

Контролер з ВКЯ проводить вибіркову перевірку середньої маси капсули.

Результати контролю записуються у маршрутному листі та робочому журналі.

Стадія 4. Пакування та маркування готового продукту.

Пакувальний матеріал ( плівка ПВХ і фольга ) попередньо перевіряється ВКЯ на відповідність вимогам, заявленим у стандартах.

На контурній чарунковій упаковці необхідно зазначити українською мовою повинно бути зазначено: назву препарату, вміст діючої речовини на одну капсулу та місце виготовлення. Також необхідно нанести на фольгу номер серії та термін придатності препарату.

Фасування капсул у блістер №10 здійснюється на автоматі TR 100.В процесі фасування здійснюється контроль на предмет повного заповнення блістерів, рівномірного розміщення плівки і фольги, а також чіткості маркування, якості склеювання, та правильності обрізання контурної упаковки.

Контурні чарункові упаковки з капсулами передаються далі для пакування в картонні пачки.

Пачки та інструкції для медичного застосування проходять попередню перевірку у ВКЯ на предмет відповідності вимогам, заявленим у відповідних специфікаціях.

На пачці зазначається фармацевтичне підприємство, назва препарату, вміст діючої речовини в одній капсулі та кількість капсул у пачці, реєстраційний номер та термін придатності.

Блістери з капсулами разом із інструкціями для медичного застосування вкладаються в пачки за допомогою пакувального автомату КМ.

Перевіряється правильність пакування та маркування, а також кількість сформованих пачок.Упорядкування, вкладення в коробки та оклеювання коробок клейкою стрічкою здійснюється на автоматі для пакування пачок у групову тару PS 510. Перевіряється правильність пакування.

Готову продукцію надсилають до карантинного складу. Контролер ВКЯ відбирає середню пробу на аналіз.Після одержання результатів про відповідність вимогам, ВКЯ видає паспорт, по якому готова продукція передається на склад готової продукції.

Таким чином технологічний процес виробництва модельного ЛЗ у формі капсул складається з чотирьох стадій. Кожна стадія та є критичною, відповідно до цього необхідне проведення контролю визначених параметрів, які відображають актуальний стан процесу виробництва.

При виникненні невідповідності стандартам будь-якого параметру, продукція, яка була вироблена при даних умовах має бути утилізована.

3.6 Технологічна схема виробництва модельного лікарського засобу у формі капсул

Для візуалізації основних моментів виробничого процесу розроблено технологічну схему (рисунок 3.1) даного виробництва, що включає стадії виробництва, контрольні точки та критичні параметри що контролюються.

Рисунок 3.1 - Технологічна схема виробництва модельного ЛЗ у формі капсул

3.7 Аналіз ризиків для якості модельного лікарського засобу

Для адекватної оцінки ризиків для якості в процесі виробництва препарату для лікування нейродегенеративних захворювань у формі капсул була застосована базова діаграма Ісікави (рис.3.2), яка дозволяє виявити причинно-наслідкові зв'язки між проблемою та факторами, які впливають на стан даної проблеми.

Рисунок 3.2 - Діаграма Ісікави, яка відображає залежність якості модельного ЛЗ від зазначених факторів

В процесі будови діаграми були визначені основні причини які впливають на зміну якості ЛЗ під час виробництва, вони включають:

1. Персонал, який виконує стандартні операційні процедури (СОП) під час розробки та виробництва ЛЗ. В якості базового негативного впливу персоналу на ефективність ЛЗ пропонується вважати випадкові помилки, які допускаються в процесі виконання СОП та недостатній рівень кваліфікації;

2. Обладнання, яке використовується під час виробництва ЛЗ. В якості базового негативного впливу обладнання на ефективність ЛЗ пропонується вважати дефект його механічного чи електронного функціонування;

3. Документація, яка використовується при виробництві. В якості базового негативного впливу документації на якість ЛЗ пропонується вважати неправильність складення СОП;

4. Якість сировини, яка використовується для виробництва ЛЗ. В якості базового негативного впливу якості сировини на ефективність ЛЗ пропонується вважати зміну фізико-хімічних властивостей АФІ, допоміжних речовин та інших матеріалів які використовуються на даному технологічному процесі, та їх мікробіологічна чистота.

В разі виявлення невідповідності отриманого продукту запланованим характеристикам, пропонується проаналізувати проблему за допомогою наведеної діаграми, та в випадку виявлення базової причини зміни властивостей продукту продовжити аналіз за допомогою зазначеного методу до тих пір, поки не будуть виявлені найбільш фундаментальні причини виникнення даної проблеми.

В даному розділі розроблено ескізний GMP проект виробництва геріатричного ЛЗ для лікування нейродегенеративних захворювань на основі флороглюцинолу.

Розробка відповідного проекту включала вибіроптимального способу виробництва ЛЗ з запропонованою сполукою в якості АФІ, а також підбір необхідного обладнання, яке б відповідало нормам GMP.

Наведено основні характеристики сировини, матеріалів та напівпродуктів, що планується використовувати під час виробництва, а також специфікація запропонованого обладнання.

Складено базовий опис технологічного процесу для отримання якісного ЛЗ. Для візуалізації найважливіших моментів виробництва розроблено відповідну технологічну схему виробництва модельного ЛЗ у формі капсул.

Виконано аналіз ризиків для якості модельного ЛЗ під час його виробництва.

Результатом проведеної роботи є розроблений GMP проект виробництва якісного ЛЗ для лікування нейродегенеративних захворювань.

4. Охорона праці та безпека в надзвичайних ситуаціях

4.1 Вступ

Однією з найбільш відповідальних частин організації виробничого підприємства є забезпечення необхідних умов праці для нормального функціонування організму людини. Для цього необхідно встановлення єдиних норм, які б включали в себе певні функції, а саме: зберігання потрібного рівня працездатності робітників, запобігання травматизму, професійних захворювань та отруєнь на виробництві, а також будь якої іншої можливої шкоди для здоров'я. Виконання цих нормщодо охорони здоров'я робітників зобов'язаний забезпечити керівник підприємства, орієнтуючись на законодавство України (ст. 28 Основи законодавства України про охорону здоров'я).

Застосування охорони праці на фармацевтичному підприємстві має за мету створення безпечної обстановки на робочих місцях, ліквідацію впливу шкідливих факторів на організм людини та навколишнє середовище, а також безпечну експлуатацію обладнання.

Через це на підприємстві функціонує система управління охороною здоров'я, яка репрезентується спеціальними підрозділами, які називаються службою охорони праці . Стандартне положення про службу охорони праці затверджено наказом Державного комітету України по нагляду за охороною праці від 15 листопада 2004 № 255.

Необхідна умова належного функціонування охорони праці на підприємстві є виконання всіх робіт згідно чітким регламентованим інструкціям, які називаються стандартними операційними процедурами.

Кваліфікований персонал - ще один важливий фактор для створення безпечного виробництва, так як робота, особливо на промислових підприємствах, передбачає використання токсичних та вибухонебезпечних речовин, які можуть завдати значної шкоди здоров'ю людини чи навколишньому середовищу.

Дана дипломна робота включає в себе проведення аналізу цеху з виготовлення твердих лікарських форм, а саме капсул на предмет необхідних умов для безпечної роботи персоналу.

4.2 Аналіз умов праці на робочому місці

Будова робочого місця, розміри і взаємне розташування його частин мають створювати необхідні умови для безпечного використання виробничого обладнання за призначенням, технічного обслуговування та прибирання, а також повинні відповідати ергономічним вимогам.

Окрему небезпеку може становити об'єднане функціонування одиниць виробничого обладнання, які складають комплекс. Це обов'язково повинно враховуватися вимогами до безпеки технологічної лінії.

Процес виробництва капсул здійснюється у відповідності до стандартів, вказаних у регламенті. При цьому мають бути дотриманні вимоги норм, правил та інструкцій з техніки безпеки на робочих місцях.

Виробничі приміщення повинні бути забезпечені належною системою вентиляції. Необхідна наявність засобів, які б контролювали значення параметрів повітря (вологість, температура, фільтрація) відносно стадій технологічного процесу, і стану навколишнього середовища.

Зони більш високого класу чистоти мають розташовуватися усередині зоніз більш низьким класом чистоти.

Конструкція складських приміщень повинна бути пристосована для забезпечення умов належного зберігання продукції.

При експлуатації обладнання та проведенні технологічного процесу у виробництві капсул можуть виникнути наступні небезпечні промислові фактори (ГОСТ 12.0.003 «Небезпечні та шкідливі промислові фактори»):

1) Фізичні:

- надмірна температура поверхні обладнання (машина для фасування) може привести до термічного опіку;

- рухомі частини виробничого обладнання (вібросито, змішувач, машина для наповнення капсул, автомат для пакування капсул у блістери) можуть завдати механічної шкоди людині;

- висока напруга в електричному ланцюзі (більше 36 В), замикання якого може відбутися через тіло людини (все обладнання);

- надмірний рівень шуму;

- надмірний рівень статичної електрики;

- надмірна запиленість повітря у робочій зоні.

- підвищена рухливість повітря;

2) Хімічні:

- токсичний, подразнюючий, сенсибілізуючий вплив хімічних речовин (пил та частки основних і допоміжних речовин на стадії підготовки сировини, одержання капсульної маси; засоби для очистки обладнання та ін.). Взаємодія речовин з організмом людини здійснюється через шкірні покриви, слизові оболонки та дихальні шляхи.

3) Психофізіологічні:

- фізичні (статичні, динамічні);

- нервово-психічні (монотонність праці).

Сигнальні пристрої, які попереджають про небезпеку, повинні бути виконані і розташовані так, щоб їх сигнали були добре помітні і чутні у виробничій обстановці усіма особами, яким загрожує небезпека.

Якщо існує виробниче обладнання, частини якого становлять значну небезпеку, тоді ці частини повинні бути, за можливістю, пофарбовані в сигнальні кольори і позначені відповідним знаком безпеки згідно стандарту.

Рівень звукового тиску при виробництві капсул є відповідним вимогам, встановленим у санітарних нормах, (СН 2.2.4/2.1.8.562-96) згідно яких лімітуюче значення цього параметру при середньогеометричній частоті 125 Гц для даного виду робіт становить 87 дБ.

У виробництві капсул використовуються також пожежонебезпечні і токсичні речовини.

Мікроклімат виробничих приміщень.

В залежності від ступеню важкості роботи поділяють на наступні категорії (табл. 4.1):

Таблиця 4.1. Категорії робіт за ступенем важкості

Характер роботи	Категорія робіт	Характеристика робіт
Роботи середньої важкості	Ііа	Роботи, пов'язані із ходінням, переміщенням дрібних (до 1 кг) виробів чи предметів в положенні стоячи чи сидячи, й потребують певного фізичного напруження.
	ІІб	Роботи, що виконуються стоячи, пов'язані із ходінням, переміщенням невеликих (до 10 кг) вантажів, та супроводжуються помірним фізичним напруженням.
Роботи важкі	ІІІ	Роботи, пов'язані із постійним переміщенням, перенесенням значних дрібних (понад 10 кг) вантажів, котрі потребують великих фізичних зусиль.

Виходячи з цього категоріального розділення дане фармацевтичне підприємство відноситься до третьої категорії важкості роботи. Такі умови, які відповідають третій категорії, викликають небажані зміни в організмі практично здорової людини. Внаслідок цього може спостерігатися зниження виробничих показників. Щоб усунути негативні наслідки впливу виробництва на робітників необхідно оптимізувати умови праці та забезпечити потрібний відпочинок для персоналу.

Створення оптимальних умов праці на виробництві потребує встановлення необхідного мікроклімату, який визначається через сукупність відомих параметрів. Визначення цих параметрів має проводитись на початку, середині та в кінці холодної та теплої пори року та не менше трьох разів за зміну. Температуру, швидкість руху повітря і відносну вологість вимірюють на висоті 1 м від підлоги або робочої поверхні (при роботах які виконуються стоячи). Проводяться визначення як на постійних, так і на тимчасових робочих місцях при їх мінімальному та максимальному віддаленню від джерел локального вологовиділення, тепловиділення або охолодження. Нормативні значення параметрів мікроклімату наведені в таблиці 4.2.

Таблиця 4.2. Нормативні значення параметрів мікроклімату (ГОСТ 12.1.005)

Період	Категорія робіт	Температура, єС	Відносна вологість, %	Швидкість руху повітря, м/с
		оптимальна	Допустима	Оптимальна	допустима	оптимальна	допустима
Холодний	III	16-18	13-19	40-60	до 75	0,3	0,5
Теплий	III	18-20	15-26	40-60	75	0,4	0,6

Для контролю температури та вологи використовують гігрометр психрометричний.

Для вимірювання великих та середніх величин швидкості руху повітря застосовують анемометри ротаційної дії, тоді як малі величини швидкості руху повітря (не менше 0,3 м/с) вимірюють електро-анемометрами.

Необхідні значення температури та вологості отримують за допомогою систем кондиціювання повітря.

4.3 Освітлення

Забезпечення комфортних умов праці неможливе без оптимально налаштованого освітлення на робочому місці. Постійні зміни інтенсивності світла призводять до більш швидкої втоми працівника, окрім цього працівник починає частіше робити помилки, гірше розрізняти об'єкти, це в свою чергу може призвести до виробничого травмування або до виникнення професійних захворювань.

Згідно СНіП 23-05-95 «Норми проектування. Природне і штучне освітлення», норма освітлення в цеху при роботах високої точності (для загального освітлення) складає 300 Лк.

Розрахуємо кількість ламп, що забезпечують необхідну освітленість приміщення, виходячи з формули 4.1:

(4.1)

де:

F - світловий потік, що розраховується, Лм;

K - коефіцієнт запасу лампи, необхідний для компенсації втрат освітлення внаслідок її запиленості (k = 1,5);

Е - нормована мінімальна освітленість, Лк (Е=300);

Z - коефіцієнт нерівномірності освітлення змінюється в межах 1,1….1,5 (для люмінесцентних ламп 1,1);

S - площа освітлюваного приміщення яку розраховуємо за формулою:

S= A • B = 25 • 15 = 375 мІ (4.2)

де, А і В - довжина і ширина приміщення;

n- кількість ламп у світильнику

- світловий потік однієї лампи

- коефіцієнт використання світлового потоку (виражається відношенням світлового потоку, що падає на розрахункову поверхню до сумарного потоку всіх ламп і обчислюється в частках одиниці; залежить від характеристик світильника, розмірів приміщення, фарбування стін і стелі, які характеризуються коефіцієнтами відображення від стін () і стелі (), значення коефіцієнтів і визначимо по таблиці залежностей коефіцієнтів відображення від характеру поверхні: = 30%, = 50%. Значення n визначимо по таблиці коефіцієнтів використання різних світильників.

Для цього обчислимо індекс приміщення по формулі:

(4.3)

де S - площа приміщення, S = 375 м2;

h - розрахункова висота підвісу, h = 5,5 м;

A - ширина приміщення, А = 25 м;

В - довжина приміщення, В = 15 м.

Знаючи індекс приміщення I, і , визначаємо, що коефіцієнт використання дорівнює = 37%.

Визначаємо кількість необхідних світильників за формулою 3.1 при умові що в кожному світильнику встановлено по дві лампи ЛБ80-4, світловий потік яких становить 5220 Лм. Підставимо необхідні значення для визначення кількості світильників:

.

Отже, для освітлення цеху необхідно 48 люмінесцентних ламп. Ця кількість відповідає належним вимогам для забезпечення оптимальних умов праці.

4.4 Пожежна безпека приміщення

Пожежна безпека (протипожежна профілактика) - це сукупність організаційних, інженерно-технічних та медичних заходів, спрямованих на запобігання виникнення пожежі, створення умов для швидкого та ефективного гасіння пожежі тощо. До складу пожежної безпеки підприємства входять система запобігання пожежам і система пожежного захисту.

Система запобігання пожежам -- це комплекс організаційних заходів і технічних засобів, спрямованих на:

- уникнення пожежі;

- запобігання утворенню горючого середовища завдяки регламентації вмісту горючих газів, парів і пилу в повітрі виробничих приміщень; виключення можливості виникнення джерел запалювання;

- забезпечення пожежної безпеки технологічних процесів, обладнання, електроустаткування, систем вентиляції, зберігання сировини, допоміжних матеріалів і готової продукції.

До запобіжних заходів і засобів належать:

- герметизація виробничого обладнання;

- заміна горючих речовин, які використовують у виробничих процесах, на негорючі;

- обмеження обсягів речовин, які застосовують і зберігають на підприємстві;

- контролювання концентрації горючих речовин у повітрі виробничих приміщень і технологічному обладнанні;

- застосування робочої й аварійної вентиляції та ін.

Система пожежогасіння.

Як правило на фармацевтичних підприємствах застосовуються стаціонарні водяні установки автоматичного пожежогасіння. Склад даної установки наступний: мережа трубопроводів, насосна станція, запасні резервуари, водозбірні споруди. Пожежні крани, до яких можуть бути приєднані рукави з брандспойтами, змонтовані на трасах трубопроводів зовнішньої і внутрішньої мережі. спринклерні або дренчерні установки споруджують у приміщеннях, де зберігаються горючі матеріали. Система трубопроводів розташована під стелею приміщення і обладнана зрошувальною системою. Спринклерна установка завжди заповнена водою під тиском 0,4 МПа.

Вмикання спринклерних зрошувачів здійснюється автоматично, коли у приміщенні виникає пожежа, а температура підвищується до граничної межі. Зрошувальні головки спринклера мають спеціальний плавкий замок, який плавиться при температурах 72, 93, 141оС, тим самим відкриваючи отвір, з якого вода у вигляді зрошувального факела подається до зони горіння. Спринклерні установки обладнані також сигнальним пристроєм для виклику пожежної команди.

Дренчерна установка подібна до спринклерної, але має зрошувальні головки відкритого типу. Дренчерна установка вмикається вручну або за допомогою автоматичного пристрою.

Первинні засоби пожежогасіння.

Первинні засоби пожежогасіння представлені, як правило, вогнегасниками різних типів, а саме порошковими, водяними, водо-пінними, газовими та вуглекислотними.

У виробничому цеху твердих лікарських форм доцільно використовувати порошкові вогнегасники (наприкладВП-9), які мають можливість гасити палаючі електроустановки під напругою до 1000 В. Такі вогнегасники достатньо ефективні, однак , вони мають ряд недоліків:

- достатньо токсичні, через це слід застосовувати засоби індивідуального захисту після евакуації людей з примішення;

- залишають сліди, які важко видалити;

- необхідно перезаряджати (один раз на два роки).

Визначення необхідної кількості первинних засобів пожежогасіння.

Тип та кількість необхідних вогнегасників визначають, враховуючи класипожеж, які можуть виникнути на даній виробничій дільниціта площі даного приміщення. За пожежною та вибухопожежною небезпекою приміщення цеху відноситься до категорії В (горючі та важкогорючі тверді речовини та рідини). На виробничій дільниці можуть виникнути пожежі класів В та Е (горючі рідини або тверді речовини, які розтоплюються при нагріванні; електроустановки під напругою).

Виходячи із загальної площі цеху твердих лікарських форм (375 м2) кількість вогнегасників для даного об'єкту складатиме [83]: