Обґрунтування складу фармацевтичної композиції для лікування нейродегенеративних захворювань

- один переносний порошковий вогнегасник місткістю 10 л і/або 4 вуглекислотні вогнегасники місткістю 2 л;

- два переносних порошкових або вуглекислотних вогнегасників місткістю 5 л, по одному вогнегаснику на кожній ділянці цеху та/або одним пересувним вуглекислотним вогнегасником місткістю 80 л.

4.5 Підготовка повітря

Проектування системи підготовки вентиляційного повітря проводиться виходячи зі спеціальних вимог до технологічних операцій, приміщень виробництва та наявності стерильних і нестерильних лікарських засобів.

Система вентиляції та кондиціювання повітря обладнана автоматичним регулюванням температури і вологості, звукопоглинаючими пристроями, що знижують рівень шуму, блокуванням, звуковою сигналізацією. Повітряні трубопроводи розташовані поза виробничими приміщеннями.

Очищення повітря на ділянці виробництва капсул здійснюється в приміщеннях класу чистоти D і проходить в три стадії. Кожен рівень очищення оснащений фільтрами, які по ефективності фільтрації відповідають нормам європейських стандартів (EN 779 таEN 1822).Очищення повітря на першому, другому та третьому рівнях в приміщеннях класи чистоти D проводиться за допомогою фільтрів, які відповідають класам G 3, F 6 та H 11 ві приміщеннях класу чистоти D очищення повітря на першому, другому та третьому рівнях проводиться фільтрами класів G 3, F 6, H 11 відповідно.

Системи контролю ефективності фільтрів складаються з лічільника аерозольних часточок або з системи послідовно розташованих точок відбору проб, приєднаних до єдиного лічильника. Фільтри третього рівня очищення встановлені безпосередньо на вході повітря у приміщення.

Таблиця 4.3. Максимально допустима кількість часток в 1 м3 повітря при розмірі часток однаковому чи більшому за зазначений

Після заміни високоефективного фільтру (класу Н) проводиться перевірка правильності його установки та подальша перевірка повітряного середовища на відповідність належному класу чистоти для даного виробничого приміщення.

Контроль мікробіологічного забруднення повітря виробничих приміщень класу чистоти С здійснюється за допомогою належного тестеру або методом седиментації під час виробничого процесу один раз на тиждень. Нормуючі показники мікробіологічної контамінації залежно від класу приміщення наведені в таблиці 4.4.

Таблиця 4.4. Рекомендовані межі мікробіологічної контамінації

Система підготовки та кондиціювання повітря забезпечує перепад тиску, відносно атмосферного, у приміщеннях різного класу чистоти - 10-15 Па (вимога Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0). Кратність повітряного обміну складає 10 циклів на годину. Подача повітря змішана, рециркуляційне повітря складає 45%.

4.6 Охорона навколишнього середовища

Процес виробництва не повинен негативно впливати на стан природного середовища викидами шкідливих речовин в кількості більше допустимих значень, встановлених стандартами (ГOCT 12.2.003).

Захист навколишнього середовища від негативних впливів виробничого процесу потребує дотримання наступних правил:

- використання закритих ємностей для субстанцій, виробничих матеріалів та напівпродуктів;

- забезпечення найбільш можливої герметизації виробничого устаткування, трубопроводів, транспортних контейнерів тощо;

- очищення забруднених стоків після санітарної підготовки приміщень та промивки обладнання, очистка промислових стічних відходів;

- Зведення пилоутворення в процесі експлуатації обладнання до мінімуму;

- спрямування твердих горючих відходів на установку термічного знешкодження відходів виробництва для спалення;

- обладнання пилососами місць підвищеного пилоутворення (автоматична лінія інкапсулювання) з подальшою передачею відсмоктаного матеріалу на циклон для поглинання та очистки.

У виробництві капсул використовуються різноманітні хімічно- та біологічно-активні речовини які мають різне функціональне призначення, а саме:

- є складовою частиною вихідної сировини і напівпродуктів лікарської форми;

- являються компонентами миючих і дезінфікуючих розчинів, які застосовуються для санітарної обробки приміщень та обладнання;

- Використовуються як матеріали для фасування та пакування готової продукції.

Процес виробництва капсул супроводжуєтсья утворенням відходів різних форм(тверді,рідкі та газоподібні). Дотвердих відходів відносятьсянекондиційні капсули та пусті вторинні упаковки. Рідкі відходи представлені промстоками виробництва (води від мийки обладнання,технологічного процесу, санітарної обробки виробництва тощо). До газоподібних викидів відносяться пари дезінфікуючих засобів, які використовуються на стадії санітарної підготовки виробництва.

Для проведення безпечного технологічного процесу виробництва капсул модельного препарату було проаналізовано небезпечні та шкідливі фактори виробництва капсул. Проведено розрахунок оптимального освітлення виробничих приміщень та необхідної кількості вогнегасників. Описано основні заходи для забезпечення нормальних умов праці та зменшення до мінімуму негативного впливу виробництва на навколишнє середовище. Наведено схема очистки повітря.

У даній дипломній роботі дотримані усі вимоги для забезпечення оптимальних умов праці.

Висновки

Аналіз сучасної літератури демонструє, що на даному етапі розвитку медицини та фармації зокрема, проблема лікування нейродегенеративних захворювань залишається невирішеною. Невідомими залишаються основні причини та деталі механізму розвитку нейродегенеративних захворювань.

Існуючі методи лікування обумовлюють лише симптоматичне лікування, під час якого, як правило, виникає багато побічних реакцій, які особливо тяжко переносяться людьми похилого віку. Внаслідок цього є актуальною розробка нового геріатричного лікарського засобу, який би впливав на відомі етіогенетичні та патогенетичні механізми розвитку нейродегенеративних захворювань, а також володів малою токсичністю та обумовлював мінімальну кількість побічних ефектів.

Виходячи із сформованих потреб, в якості АФІ для модельного лікарського засобу було запропоновано флороглюцинол.

Результати експериментальних та теоретичних досліджень показали, що флороглюцинол володіє помірними антиоксидантними властивостями в хімічних та біологічних системах. Пошук плейотропних фармакологічних властивостей сполуки за допомогою методів комп'ютерного прогнозування показав, що застосування флороглюцинолу, вірогідно, дозволить контролювати рівень оксидативного стресу в організмі.

Проведення оцінки енергії зв'язування молекули флороглюцинолу з бутирилхолінестеразою людини методом молекулярного докінгу, демонструє, що перший є потенційно ефективним інгібітором активності ферменту. Результати експериментальних досліджень exvivo відносно здатності флороглюцинолу інгібувати бутирилхолінестеразу сироватки крові людини показали, що зазначена сполука володіє ефективними інгібуючими властивостями відносно ферменту, при чому реалізація інгібуючого ефекту протікає за механізмом змішаного (часткового) інгібування.

На основі проведених досліджень було обрано склад геріатричного лікарського засобу для лікування нейродегенеративних захворювань з флороглюцинолом в якості АФІ.

На наступному етапі роботи було запропоновано ескізний GMP проект виробництва модельного препарату у формі капсул,в процесі проектування було проведено вибір оптимального способу формування лікарського засобу, та обладнання, яке відповідає вимогам обраного технологічного процесу та вимогам GMP. Було запропоновано технологічний процес виробництва препарату та розроблена відповідна технологічна схема виробництва. Проведено аналіз ризиків для якості виробництва ефективного модельного лікарського засобу, для зазначення основних факторів, які можуть впливати на ефективність препарату була побудована базова діаграма Ісікави.

Результатом виконаної магістерської роботи є розробка потенційно високоефективного геріатричного препарату на основі флороглюцинолу для лікування нейродегенеративних захворювань.

Література

1. Яузина, Н.А. Эпидемиология Болезни Альцгеймера в мире / Н.А. Яузина, Ю.К. Комлева, А.Б. Салмина, М.М. Петрова, Г.А. Морозова, Н.А. Малиновская // Неврологический журнал - 2012. - № 6. - C. 32-37.

2. Alzheimer's Association Report. Alzheimer's disease prevalence rate srise to more than Five Million in the USA. - 2007.

3. Билибин Д.П. Патофизиология нейродегенеративных заболеваний: лекция для студ. мед. вузов.

4. Ferrante M. Environment and Neurodegenerative Diseases.

5. Seyedeh M.A. Tau Hyperphosphorylation and Oxidative Stress, a Critical Vicious Circle in Neurodegenerative Tauopathies? /M.Seyedeh, N. Soussi-Yanicostas // Oxidative Medicine and Cellular Longevity - 2015.-p. 24-41.

6. Romanenkova, Y. Tpathogenetic basis of therapy of neurodegenerating diseases with dementia

7. Epperly, Т. Alzheimer Disease: Pharmacologic and Nonpharmacologic Therapies for Cognitive and Functional Symptoms.

8. Крищишин A. Cтворення інноваційних лікарських засобів (підходи та методологія drug design) - одне з ключових питань сучасної фармацевтичної освіти/ А.П. Крищишин, Д.В. Камінський, Р.Б. Лесик // Журнал органічної та фармацевтичної хімії - 2015. - № 1. - С. 49-58.

9. Showing metabocard for 1,3,5-Trihydroxybenzene.

10. Юдин, М.A. Фармакологическая толерантность к терапии отравлений фосфорорганическими соединениями и пути её преодоления / Юдин М.А., Быков В.Н., Чепур С.В., Сарана А.М., Цыган В.Н., Анохин А.Г.// Военно-медицинский журнал - 2014. - № 5. - С. 26-31.

11. Fiege H. Phenol Derivatives. / H. Fiege, H.W.Voges, T. Hamamoto, S. Umemura, T. Iwata, H.Miki, Y. Fujita, H.J. Buysch, D. Garbe and W. Paulus // Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry - 2000. - № 26. -p. 557-559.

12. Maier G. C5O2 (1,2,3,4-Pentatetraene-1,5-dione), a New Oxide of Carbon / G. Maier, H.P. Reisenauer, U. Schдfer, H. Balli // Angewandte Chemie International Edition - 1988. -№4. - p. 566-568.

13. Hermida, C. Improvement and validation of d-xylose determination in urine and serum as a new tool for the noninvasive evaluation of lactase activity in humans / C. Hermida, G. Corrales, O.H. Martinez-Costa, J.J. Aragon // Joural of clinical laboratory analysis. - 2014. - №6. - p. 478-486.

14. Sealy-Fisher V.J. Increased pine tannins extraction and wood adhesives development by phlobaphenes minimization / V.J. Sealy-Fisher,A. Pizzi, // HolzalsRoh - und Werkstoff - 1992. - №5. - p. 212-220.

15. Harkin, J.M. Lignin production and detection in wood / J. M. Harkin // Forest Service Research Note FPL - 0148. - 1966.

16. Звягинцева, Т.А. Механизмы развития и подходы к лечению дисфункции сфинктера Одди после холецистэктомии.

17. Bouin M. Rectal distention testing in patients with irritable bowel syndrome: sensitivity, specificity, and predictive values of pain sensory thresholds / M. Bouin, V. Plourde, M. Boivin, Riberdy, F. Lupien, M. Laganiиre, P. Verrier, P. Poitras // Gastroenterology - 2002. - №7. - p. 1771-1777.

18. Bonaz B. Acute exacerbation of pain in irritable bowel syndrome: efficacy of phloroglucinol/trimethylphloroglucinol. A randomized, double-blind, placebo-controlled study Olivier Chassany / B. Bonaz, S. Bruley Des Varannes, L. Bueno, G. Cargill, B. Coffin, [and others] // AlimentPharmacolTher. - 2007.- № 9. -p. 1115-1123.

19. Fujie K. Distribution and excretion of 1,3,5-trihydroxybenzene / K. Fujie, H. Ito // Arzneim. Forsch. - 1972. - № 22. - p. 777-780.

20. Mьller W.E. Hyperforin-antidepressant activity by a novel mechanism of action. / W.E. Mьller, A. Singer, M. Wonnemann // Pharmacopsychiatry - 2001.- № 34. - p. 98-102.

21. Muller W.E. Hyperforin represents the neurotransmitter reuptake inhibiting constituent ofHy-pericum extract / W.E. Mьller, A. Singer, M. Wonnemann // Pharmacopsychiatry - 1998. - №31. - p. 16-21.

22. Buchholzer M.L. Dual modulation ofstriatalacetylcholine release by hyperforin, a constituent of St. John's wort / M.-L. Buchholzer, Dvorak C., Chatterjee S.S. // JPET -- 2002. -- № 301. -- p. 714-719.

23. Ya Qiang He. Phloroglucinol protects the urinary bladder via inhibition of oxidative stress and inflammation in a rat model of cyclophosphamide-induced interstitial cystitis / Ya Qiang He, Wei Tao Zhang , Chang-Hua Shi, FangMing Wang , Xiao Jun Tian, Lu Lin Ma // Chin Med J (Engl) - 2015. - № 7.- p. 956-962.

24. Kang K.A. Phloroglucinol (1,3,5-trihydroxybenzene) protects against ionizing radiation-induced cell damage through inhibition of oxidative stress in vitro and in vivo / K.A. Kang , R. Zhang , S. Chae, S.J. Lee, J. Kim, J. Jeong, J. Lee, T. Shin, N.H. Lee, J.W. Hyun // ChemBiol Interact. - 2010. - № 3. - p. 215-226.

25. Li N.S. Phloroglucinol protects gastric mucosa against ethanol-induced injury through regulating myeloperoxidase and catalase activities / N.S. Li, X.J. Luo, Y.S. Zhang, L. He, Y.Z. Liu, J. Peng // FundamClinPharmacol. - 2011. - № 4. - p. 462-468.

26. Rees M.D. Inhibition of myeloperoxidase-mediated hypochlorous acid production by nitroxides / M.D. Rees, S.E. Bottle, K.E. Fairfull-Smith, E. Malle, J.M. Whitelock, M.J. Davies // Biochem. J. - 2009. - №421. - p. 79-86.

27. AbdelSalam, O.M. Citric acid effects on brain and liver oxidative stress in lipopolysaccharide - treated mice /O.M. AbdelSalam, E.R. Youness, N.A. Mohammed, S.M. Morsy, E.A. Omara, A.A. Sleem // J Med Food - 2014. - № 17. - p. 588-598.

28. Hodnick W.F. Electrochemistry of flavonoids: relationships between redox potentials, inhibition ofmitochondrial respiration, and production of oxygen radicals by flavonoids / W.F.Hodnick, E.B. Milosavljevic, J.H. Nelson, R.S. Pardini //Biochem. Pharmacol. - 1988. -№ 37. - p. 2607-2611.

29. Чиркин А.А. Молекулярныемеханизмыповрежденияпечени / А.А. Чиркин // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2000. - № 1. - С. 26-33.

30. Quйguineur B. Phloroglucinol: antioxidant properties and effects on cellular oxidative markers in human HepG2 cell line. / B. Quйguineur, L. Goya, S. Ramos, M.A. Martнn, R. Mateos, L. Bravo // Food ChemToxicol. - 2012. - № 50. - p. 2886-2893.

31. Kang K.A. Cytoprotective effect of phloroglucinol on oxidative stress induced cell damage via catalase activation / K.A. Kang, K.H. Lee, S. Chae, R. Zhang, M.S. Jung, J.S. Ham, L. Baik, J.W. Hyun// J. Cell. Biochem. - 2006. - № 97. - p. 609-620.

32. Mateos R. Metabolism of the olive oil phenols hydroxytyrosol, tyrosol, and hydroxytyrosyl acetate by human hepatoma HepG2 cells / R. Mateos, L. Goya, L. Bravo // J. Agric. Food Chem. - 2005. -№ 53. - p. 9897-9905.

33. Dollo G. Biodisponibilitй du phloroglucinol chez l'Homme / G. Dollo, F. Chevann, P. Le Corre, C. Chemtob, R. Le Verge // J. Pharm. Belgique - 1999. - № 54. - p. 75-82.

34. Kim H. Determination of phloroglucinol in human plasma by high-performance liquid chromatography, mass spectrometry / H. Kim, H. Roh, H.J. Lee, S.Y. Chung, S.O. Cho, K.R. Lee, S.B. Han // J. Chrom. B - 2003. -№ 792. - p. 307-312.

35. Kim M.M. Effect of phloroglucinol on oxidative stress and inflammation/ M.M. Kim, S.K. Kim // Food Chem. Toxicol. - 2010. - № 48. - p. 2925-2933.

36. Mi J.S. Phloroglucinol Attenuates Free Radical-induced Oxidative Stress Prevalence / J.S. Mi, J.C. Eun // Nutr. Food Sci. - 2014.- № 3. - p. 129-135.

37. Patel R.P. Biological aspects of reactive nitrogen species / R.P. Patel, J. McAndrew, H. Sellak, C.R. White, H. Jo, B.A. Freeman, V.M. Darley-Usmar // BiochimBiophys Acta - 1999. - № 2-3. - p. 385-400.

38. Halliwell B. Nitric oxide and peroxynitrite. The ugly, the uglier and the not so good: a personal view of recent controversies / B. Halliwell, K. Zhao, M. Whiteman // Free Radic Res - 1999. -№ 31. - p. 651-669.

39. Yokozawa, T. Protective role of CoptidisRhizoma alkaloids against peroxynitrite-induced damage to renal tubular epithelial cells / T. Yokozawa, A. Satoh, E.J. Cho, Y. Kashiwada, Y. Ikeshiro // J Pharm Pharmacol - 2005. - № 57. -p.367-374.

40. Yokozawa T. Antioxidative activity of green tea treated with radical initiator 2,2'-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride / T. Yokozawa, E.J. Cho, Y. Hara, K. Kitani // J AgricFoodChem - 2000. - № 48. - p. 5068-5073.

41. Narayan P. Alzheimer's Disease and Histone Code Alterations / P. Narayan, M. Dragunow // Adv Exp Med Biol. - 2017. - №978. - p. 321-336.

42. O Walker F. Huntington's disease / F. O Walker // The Lancet - 2007. - № 9557. - p. 218-228.

43. Jayadev S. Familial prion disease with Alzheimer disease-like tau pathology and clinical phenotype / S. Jayadev, D. Nochlin, P. Poorkaj, E. Steinbart, J. Mastrianni, T. Montine, B. Ghetti, G. Schellenberg, T. Bird, J. Leverenz, //Ann Neurol. - 2011. - № 4.- p. 712-720.

44. Lee V. Neurodegenerative tauopathies / V. Lee, M. Goedert, J. Trojanowski // Annu. Rev. Neurosci. - 2001. - № 24. - p. 1121-1159.

45. Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics / J. Hardy, D. Selkoe // Science - 2002. - № 297. - p. 353-356.

46. Рязанцева М.А. Патогенез болезни Альцгеймера и кальциевый гомеостаз, Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма ред. М.В. Угрюмов. / М.А. Рязанцева, Г.Н. Можаева, Е.В. Казначеева// Наука - 2014. - № 2. - С. 163-181

47. Le M. Multiple mechanisms of extracellular tauspreading inanontransgenic tauopathy model / M. Le, W. Kim, S. Lee, A. McKee, G. Hall // Am. J. Neurodegener. Dis. - 2012. - № 1. - p. 316-333.

48. Avila J. Role of tau protein in both physiological and pathological conditions / J. Avila, J. Lucas, M. Perez, F. Hernandez, // Physiol. Rev. - 2004. - № 84. - p. 361-384.

49. Nelson P. Neuropathology and cognitive impairment in Alzheimer disease: a complex but coherent relationship / P. Nelson, H. Braak, W. Markesbery // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2009. - № 68. - p. 1-14.

50. Weingarten M. A protein factor essential for microtubule as sembly / M. Weingarten, A. Lockwood, S.-Y. Hwo, M. Kirschner // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1975. - № 72.- p. 1858-1862

51. Grundke-Iqbal I. Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein tau (tau) in Alzheimer cytoskeletal pathology / I. Grundke-Iqbal, K. Iqbal, Y. Tung, M. Quinlan, H. Wisniewski, L. Binder // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1986. - № 83.- p. 4913-4917.

52. Kondo J. The carboxyl third of tau is tightly bound to paired helical filaments / J. Kondo, T. Honda, H. Mori, Y. Hamada, R. Miura, M. Ogawara, Y. Ihara // Neuron - 1988. - № 1. - p. 827-834.

53. Kosik K. Epitopes that span the tau molecule are shared with paired helical filaments / K. Kosik, L. Orecchio, L. Binder, J. Trojanowski, V. Lee, G. Lee // Neuron - 1988. - № 1. - p. 817-825.

54. Niewiadomska G. The septo-hippocampal system, learning and recovery of function / G. Niewiadomska, M. Baksalerska-Pazer, G. Riede //Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry - 2009. - № 5. - p. 791-805.

55. Schliebs R. The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in Alzheimer's disease / R. Schliebs, T. Arendt // J. Neural. Transm. - 2006. - № 11.- p. 1625-1644.

56. Perry E.K. Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile dementia / E.K. Perry , B.E. Tomlinson, G. Blessed, K. Bergmann, P.H. Gibson, R.H. Perry // BMJ - 1978. - № 2. - p. 1457-1459.

57. Wilcock G.K. Alzheimer's disease: Correlation of cortical choline acetyltransferase activity with the severity of dementia and histological abnormalities / G.K. Wilcock, M.M. Esiri, D.M. Bowen, C.C.T. Smith // J. Neurological Sci. - 1982. - № 57 (2-3). - p. 407-417.

58. Nitsch R.M. The selective muscarinic M1 agonist AF102B decreases levels of total Abeta in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease / R.M. Nitsch, M. Deng, M. Tennis, D. Schoenfeld, J.H. Growdon // Ann. Neurol.- 2000. - № 48 (6). - p. 913-918.

59. Deutsch J.A. The cholinergic synapse and the site of memory / J.A. Deutsch // Science - 1971. - № 174 (4011). - p. 788-794.

60. Drachman D.A. Memory and cognitive function in man Does the cholinergic system have a specific role? / D.A. Drachman // Neurology - 1977. - № 27 (8). - p. 783-790.

61. Roldбn G. Selective M1 muscarinic receptor antagonists disrupt memory consolidation of inhibitory avoidance in rats / G. Roldбn, E. Bolaсos-Badillo, H. Gonzбlez-Sбnchez, G.L. Quirarte, R.A. Prado-Alcalб // Neurosci. Letters - 1997. - № 230 (2). - p. 93-96.

62. Sitaram N. Human serial learning: enhancement with arecholine and choline impairment with scopolamine / N. Sitaram, H. Weingartner, J.C. Gillin //Science - 1978. - № 201 (4352). - p. 274-276.

63. Blitzer R.D. Cholinergic stimulation enhances long-term potentiation in the CA1 region of rat hippocampus / R.D. Blitzer, O. Gil, E.U. Landau // Neurosci. Letters - 1990. - № 119 (2). - p. 207-210.

64. Ali T.B. Adverse Effects of Cholinesterase Inhibitors in Dementia, According to the Pharmacovigilance Databases of the United-States and Canada / T.B. Ali, T.R. Schleret, B.M. Reilly, W.Y. Chen, R. Abagyan // PLoS One - 2015.

65. Roy A. In silico methods for design of biological therapeutics// A. Roy, S. Nair, N. Sen, N. Soni, M.S. Madhusudhan // Methods - 2017. - № 1 (131). - p. 33-65.

66. Brownlee M. Advanced Glycosylation End Products in Tissue and the Biochemical Basis of Diabetic Complications / M. Brownlee, A. Cerami, H. Vlassara. // N Engl J Med - 1988. - № 318. - p.1315-1321.

67. Vistoli G. Advanced glycoxidation and lipoxidation end products (AGEs and ALEs): an overview of their mechanisms of formation / G. Vistoli, D. De Maddis, A. Cipak, N. Zarkovic, M. Carini // Free Radical Research -- 2013. -- p. 3-27.

68. Goswami S.K. Antioxidant Potential and Ability of Phloroglucinol to Decrease Formation of Advanced Glycation End Products Increase Efficacy of Sildenafil in Diabetes-Induced Sexual Dysfunction of Rats / S.K. Goswami, S.K. Gangadarappa, M. Vishwanath, R. Razdan, R. Jamwal, N. Bhadri, M.N. Inamdar // Sex Med. - 2016. - № 4 (2). - p.104-12.

69. Monsell S.E. Genetic Comparison of Symptomatic and Asymptomatic Persons With Alzheimer Disease Neuropathology / S.E. Monsell, C. Mock, D.W. Fardo, S. Bertelsen, N.J. Cairns, C.M. Roe, S.R. Ellingson, J.C. Morris, A.M. Goate, W.A. Kukull // Alzheimer Dis Assoc Disord. - 2017. - №31(3). - p. 232-238.

70. Postupna N. Human Striatal Dopaminergic and Regional Serotonergic Synaptic Degeneration with Lewy Body Disease and Inheritance of APOE е4 / N. Postupna, S. C. S. Latimer, E. B. Larson, E. Sherfield, J. Paladin, C. A. Shively, M. J. Jorgensen, R. N. Andrews, J. R. Kaplan, P. K. Crane, K. S. Montine, S. Craft, C. D. Keene, T. J. Montine // Am J Pathol. - 2017. - № 187(4). - p. 884-895.

71. Пат. 2144674 Российская Федерация. МПК G 0 1N 33/52, G 01 N 33/68. Способ определения антиоксидантной активности супероксиддисмутазы и химических соединений / Сирота Т.В.; Заявитель и патентообладатель Сирота Татьяна Валерияновна - № 99103192/14; заявл. 24.02.1999; опубл. 20.01.2000.

72. Арутюнян А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина; Санкт-Петербург, 2000 - С. 46-51 - 103 с.

73. Poroikov,V.V. Passbiological activity spectrum predictions in the enhanced open nci database browser.

74. Cavasotto, C. N. / In Silico Drug Discovery and Design, Theory, Methods, Chalanges, and Aplications // CRC Press. - 2016.

75. Wang Z. Comprehensive evaluation of ten docking programs on a diverse set of protein-ligand complexes: the prediction accuracy of sampling power and scoring power / H. Sun, X. Yao, D. Li, L. Xu, Y. Li, S. Tian, T. Hou/Phys Chem Chem Phys. -2016. - №18. - p. 12964-12975.

76. Protein Data Base The State University of New Jersey

77. N. Cavasotto, C. / In Silico Drug Discovery and Design: Theory, Methods, Challenges, and Applications. CRC Press - 2015.

78. Dalby A. / Description of several chemical structure file formats used by computer programs developed at Molecular Design Limited / A. Dalby, J.G Nourse, W.D. Hounshell, A.K.I. Gushurst, D.L. Grier, B.A. Leland, J. Laufer. // Journal of Chemical Information and Modeling - 1992. - №3. - p. 244-255.

79. Open Babel.

80. Mahmud T. Molecular interactions of cholinesterases inhibitors using in silico methods: current status and future prospects/ T. Mahmud, K. Hassan // New Biotechnology. -2009. - Vol. 25, № 5. - p. 331-346.

81. Korb O. Empirical scoring functions for advanced protein-ligand docking with PLANTS / O. Korb, T. Stьtzle, T.E. Exner// J Chem Inf Model. - 2009. - №49(1).- p. 84-96.

82. Goodal R. Cholinesterase: phenotyping and genotyping / R. Goodall // Ann Clin Biochem. - 2004. - №41. - p. 98-110.

83. Джигирей, В.Практикум з охорони праці / за ред. Жидецького В.Ц. Сторожук В.М., Лико Х.I., Туряб Л.В. //- Львів: Афіша, 2000. - 352с.

Размещено на Allbest.ru