МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

СЕМЕН ХРИСТИНА ОЛЕГІВНА

УДК: 616.342-002.44-089.168.1-085.835.13-02: (612.015.11+616.12-008.3)

ЕФЕКТИВНІСТЬ ІНТЕРВАЛЬНОГО ГІПОКСИЧНОГО ТРЕНУВАННЯ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ У ПІСЛЯЕРАДИКАЦІЙНОМУ ПЕРІОДІ: ВПЛИВ НА АЕРОБНИЙ МЕТАБОЛІЗМ ТА ВАРІАБЕЛЬНІСТЬ СЕРЦЕВОГО РИТМУ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Абрагамович Орест Остапович,

Львівський національний медичний університет

імені Данила Галицького МОЗ України,

завідувач кафедри шпитальної терапії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

ЗарембА Євгенія Хомівна,

Львівський національний медичний університет

імені Данила Галицького МОЗ України,

професор кафедри сімейної медицини

доктор медичних наук, професор

Анохіна Галина Анатоліївна,

Національна медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України,

професор кафедри гастроентерології,

дієтології і ендоскопії, м. Київ

Захист відбудеться 11.06.2008 р., о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.05 у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України за адресою: 79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6.

Автореферат розісланий 08.05.2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Г. В. Світлик

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Виразкова хвороба (ВХ) в Україні залишається одним із поширених захворювань органів травлення (Ю.О. Філіппов та ін., 2006; О.О. Абрагамович та ін., 2007). За 1998-2003 роки захворюваність на ВХ зросла на 12,0% (Ю.О. Філіппов та ін., 2003), а за 2004-2006 роки у деяких лікувальних установах визначено ще суттєвіше зростання цього показника (Н.Г. Гравіровська та ін., 2008). Тому підвищення ефективності лікування та профілактики ВХ є не лише медичною, але й соціально-економічно проблемою.

Відкриття H. pylori (Нр) у 1983 році зумовило нові підходи до діагностики та лікування ВХ (В.Г. Передерій та ін., 2002; Р. Malfertheiner et al., 2007). Згідно з сучасним визначенням, ВХ - це «хронічне рецидивуюче захворювання … в результаті розладів місцевих та загальних механізмів нервової і гуморальної регуляції основних функцій гастродуоденальної системи та порушення цитопротективних властивостей слизової оболонки» (Н.В. Харченко, О.Я. Бабак, 2007). Ерадикація Hp, яка сьогодні є стандартом у лікуванні ВХ, не повністю коригує психовегетативні розлади (Я.С. Циммерман, 2000), а морфофункціональні зміни у слизовій оболонці (СО) можуть утримуватись після успішного лікування інфекції (E.A. Rauws et al., 1988; K.B. Hahm et al., 1998; P.C. Konturek et al., 2004).

У патогенезі ВХ важливе місце належить окисному стресу, що проявляється загальним зниженням інтенсивності окисно-відновних реакцій, накопиченням продуктів вільнорадикальної деструкції макромолекул на фоні зниженої активності антиоксидантного захисту (АОЗ), спричинюючи клітинну та тканинну гіпоксію (М.Ф. Тимочко, 1992). Доведено, що зниження тканинного/клітинного рО₂ передує утворенню виразкового дефекту в дванадятипалій кишці (ДПК) (Т. Khomenko et al., 2004). У літературі обговорюється значення взаємовідносин між мікро- та макроорганізмом у виникненні проявів хелікобактерного континууму. Так, у роботі (G.M. Matthews et al., 2005) висловлена думка, що ступінь пошкодження СО, зумовлений інфікуванням Hр, залежить від здатності клітин обмежувати (контролювати) потік активних форм кисню. Виникнення ВХ супроводжується зниженням адаптаційного потенціалу та функціонально-метаболічного резерву організму, які оцінюються як за показниками аеробного обміну, так і варіабельності серцевого ритму (ВСР). Традиційно ВСР застосовують для оцінки активності регуляційних (нейрогуморальної та автономної) систем організму (Р.М. Баевский и др., 1984; Н.И. Яблучанский и др., 1997; О.В. Коркушко и др., 2002; В.М. Михайлов, 2002). Останнім часом все більше уваги надається дослідженню взаємозв'язків між біохімічними показниками і ВСР, що дозволяє оцінити функціонально-метаболічний потенціал організму (О.П. Єлісєєва та ін., 2005; В.В. Попов та ін., 2006; А.В. Соболев, 2006; Н.А. Malave et al., 2003; Y. Takei еt al., 2007).

Оскільки прояви Hр-індукованого окисного стресу можуть зберігатись після ерадикації (B. Pignatelli et al., 2001), в перебігу ВХ доцільно виділити післяерадикаційний період (В.І. Вдовиченко та ін., 2001). У цьому періоді необхідним є призначення засобів, які здатні одночасно коригувати порушення аеробного обміну та забезпечувати модуляцію вегетативного гомеостазу. Особливо перспективним у цьому аспекті є інтервальне гіпоксичне тренування (ІГТ), механізм якого реалізується шляхом активації вільнорадикальних реакцій з наступною індукцією АОЗ та підтриманням кисневого гомеостазу, що сприяє оптимізації функцій системи кровообігу та органів дихання (Е.А. Коваленко, 1993; Р.Б. Стрелков и др., 1994; М.И. Волков и др., 2000; Л.Д. Лукянова, 2000; В.В. Горанчук и др., 2003; А.З. Колчинская и др., 2003; Т.Г. Сазонтова и др., 2005; J.A. Neubauer, 2001).

Актуальним завданням залишається дослідження ефективності ІГТ у хворих на ВХ як засобу корекції функціонально-метаболічних порушень у післяерадика-ційному періоді.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової теми науково-дослідної роботи кафедри шпитальної терапії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького «Вивчення ефективності нового препарату флуренізиду в комплексному лікуванні хворих з ураженнями деяких внутрішніх органів» (2001-2006 р., № держреєстрації 0102U007232).

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з Нp, за допомогою інтервального гіпоксичного тренування у післяерадикаційному періоді на основі вивчення особливостей аеробного метаболізму та варіабельності серцевого ритму.

Завдання дослідження:

1. Вивчити клінічні показники, макроскопічний стан гастродуоденальної зони та гістологічні зміни СО шлунка у хворих на ВХ ДПК та їх динаміку під дією ІГТ до лікування і через 30 днів після проведення ерадикації.

2. З'ясувати особливості нагромадження, розподілу 4-гідроксиноненалю (4-ГН) у структурах СО шлунка та визначити його зміни під дією ІГТ у комплексному лікуванні післяерадикаційного періоду.

3. Дослідити особливості стану системи прооксиданти/антиоксиданти та зміни досліджуваних показників після застосування ІГТ у післяерадикаційному періоді.

4. З'ясувати особливості варіабельності серцевого ритму в хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hр.

5. Вивчити ефективність застосування ІГТ у післяерадикаційному періоді хворих на ВХ ДПК за показниками ВСР.

6. Оцінити функціонально-метаболічний резерв організму та його стійкість до гіпоксії за допомогою індивідуально дозованого одноразового сеансу інтервальної гіпоксії (ОСІГ) до та після комплексного лікування.

Об'єкт дослідження - хворі на ВХ ДПК, асоційовану з Hр, здорові добровольці.

Предмет дослідження - вплив ІГТ на клінічні показники, морфофункціональний стан СО шлунка, вміст та розподіл у ній 4-ГН, систему прооксиданти/антиоксиданти сироватки крові, ВСР та показники індивідуально дозованого ОСІГ.

Методи дослідження: клінічні (скарги, анамнез захворювання та життя, об'єктивне обстеження); лабораторні (загальноклінічні); біохімічні (спектрофотометричне визначення каталази, супероксиддисмутази (СОД), індексу антиоксидантної активності (І_АОА), малонового диальдегіду (МДА), гідропероксидів (ГП), окисномодифікованих білків (ОМБ), середньомолекулярних пептидів (СМП), в-ліпопротеїнів (в-ЛП)); езофагогастродуоденофіброскопічний (ЕГДФС); гістологічний (дослідження біоптатів СО шлунка); імуногістохімічний (визначення 4-гідроксиноненалю у СО шлунка); електрофізіологічний (часові та спектральні показники ВСР); пульсоксиметричний; статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Показано зниження інтенсивності аеробного обміну у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Нр, що супроводжується виникненням окисного стресу як на рівні слизової оболонки, так і цілого організму та його поглибленням після ерадикації. Показано нижчі показники ВСР у хворих на ВХ ДПК та їх подальше зниження у післяерадикаційному періоді. Вперше проаналізовано динаміку показників ВСР із поділом пацієнтів на групи за значенням загальної спектральної потужності (ТР): зі зниженими та високими показниками ВСР.

Вперше встановлено ефект малих доз ІГТ, модельованого на гіпоксикаторі ТДИ-01 (апарат Фролова), на перебіг ВХ ДПК, асоційованої з Hр. Показано, що застосування ІГТ у лікувальному комплексі після проведення ерадикації забезпечує активацію аеробного обміну шляхом помірного прооксидантного впливу. Ці зміни супроводжуються оптимізацією показників ВСР і збільшенням стійкості до гіпоксії, що свідчить про підвищення адаптаційного потенціалу організму.

Вперше досліджено вміст та розподіл маркера окисного стресу 4-гідроксиноненалю у структурах СО тіла та антрального відділу шлунка у хворих та здорових і проаналізовано його динаміку під впливом ІГТ.

Розроблено методику індивідуально дозованого одноразового сеансу інтервальної гіпоксії (ОСІГ), що дозволяє оцінювати функціонально-метаболічний резерв організму та його стійкість до гіпоксії.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та впроваджено у практичну охорону здоров'я новий спосіб лікування хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hр, у післяерадикаційному періоді за допомогою ІГТ, проведеного на гіпоксикаторі ТДИ-01 (апарат Фролова). Модифіковано і вдосконалено алгоритм обстеження хворих на ВХ ДПК шляхом включення у нього ВСР, яка відображає не лише активність регуляційних систем, але й функціонально-метаболічний резерв, що доцільно використовувати для контролю ефективності лікування. Запропоновано нову методику оцінки стійкості організму до гіпоксії та адаптаційного потенціалу за допомогою індивідуально дозованого ОСІГ.

Результати дисертаційної роботи впроваджено в діагностично-лікувальний процес гастроентерологічного і терапевтичного відділень Львівської обласної клінічної лікарні, Новояворівської районної лікарні № 1, 4-ї комунальної лікарні міста Львова, а також у наукову роботу та навчальний процес кафедри шпитальної терапії ЛНМУ імені Данила Галицького. Отримано два деклараційні патенти на корисну модель (№ 28270, 15615), видано один інформаційний лист.

Особистий внесок здобувача полягає у проведенні інформаційно-патентного пошуку та опрацюванні літературних джерел за темою роботи. Самостійно здійснено підбір тематичних хворих і здорових добровольців, комплексне клінічне та лабораторно-інструментальне обстеження, розроблено індивідуальну карту хворого та створено комп'ютерну базу даних. Здобувачем написано усі розділи дисертаційної роботи. Самостійно сформульовано основні положення, висновки та практичні рекомендації. Аналіз та інтерпретацію результатів проведено спільно з науковим керівником. Біохімічні дослідження проведено на кафедрі гістології, цитології та ембріології; гістологічні дослідження на кафедрі патологічної анатомії; імуногістохімічні - на базі лабораторії окисного стресу, інституту Руджера Босковіча. (Загреб, Хорватія).

Апробація результатів дисертації. Апробація дисертації проведена на міжкафедральному засіданні кафедр шпитальної терапії, поліклінічної справи та сімейної медицини, гістології, цитології та ембріології, біохімії, нормальної фізіології, патологічної анатомії, фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (протокол № 8 від 5 лютого 2008 р.). Матеріали дисертаційної роботи були представлені на: 10-й Європейській конференції для студентів та молодих лікарів (25-28 червня 1999 р., Берлін); IV міжнародній конференції «Биоантиоксидант» (16-19 квітня 2002 р., Москва); VIII Українському біохімічному з'їзді (1-3 жовтня 2002 р., Чернівці); міжнародному симпозіумі «Прогрессивные научные технологии для здоровья человека» (8-19 червня 2003 р., Кара-Даг, Феодосія); VIII щорічному конгресі Європейського коледжу спортивних наук (9-12 липня 2003 р., Зальцбург); Х Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (26-28 серпня 2004 р., Чернівці); 4-й Всеросійській конференції з міжнародною участю «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (12-14 жовтня 2005 р., Москва); науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: терапевтична клініка від науки до практичної охорони здоров'я» (11 квітня 2006 р., Харків); науково-практичній конференції «Актуальні питання гастроентерології та лікувального харчування» (25-26 травня 2006 р., Дніпропетровськ); XVII з'їзді Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю (18-20 травня 2006 р., Чернівці); 4-му засіданні клубу 4-гідроксиноненалю «4-гідроксиноненаль та продукти ліпідної пероксидації: від науки до практичної медицини» (18-19 травня 2007 р., Стамбул); міжнародній науково-практичній конференції “Сучасна гастроентерологія та гепатологія: фундаментальні та прикладні аспекти” (24-25 травня 2007 р., Полтава), науково-практичній конференції «Роль інформаційних технологій в реформування охорони здоров'я» (14-15 вересня 2007 р., Харків).

Публікації. Основні положення дисертаційної роботи викладено у 20 публікаціях, серед яких 8 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 9 тез у матеріалах конференцій, конгресів, з'їздів. Отримано два деклараційні патенти на корисну модель, видано один інформаційний лист.

Обсяг та структура дисертації. Робота написана українською мовою на 186 сторінках друкованого тексту, з яких 142 сторінки займає основна частина, складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, додатків, списку використаних джерел, який містить 231 найменувань (109 кирилицею, 122 латиницею). Робота ілюстрована 20 рисунками, містить 33 таблиці.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 110 хворих із ВХ ДПК, із них 72 (65,5%) чоловіки та 38 (34,5%) жінок, середній вік 32,1±1,0 р. З них виділено 77 пацієнтів із захворюванням, асоційованим з Hp: 48 (62,3%) чоловіків та 29 (37,7%) жінок, середній вік 32,0±1,8 р. У контрольну групу увійшли 40 здорових осіб: 25 (62,5%) чоловіків і 15 (37,5%) жінок, середній вік 29,7±3,5 р. Вперше виявлену ВХ ДПК діагностовано у 20,8% осіб. Тривалість захворювання до 5 років була у 45,5% хворих, 5-10 років - у 20,8%, 10-20 років - у 7,8%, більше 20 років - у 5,2% пацієнтів. Виразку СО ДПК малих розмірів виявлено у 3 (3,9%) осіб, середніх - у 42 (54,5%), великих розмірів- у 32 (41,6%) обстежених.

Усім Нр-позитивним пацієнтам впродовж семи днів проводили ерадикаційне лікування, що включало лансопразол (30,0 мг двічі на добу до їди), амоксицилін (1,0 г двічі на добу) та кларитроміцин (0,5 г двічі на добу) після їди. Після цього пацієнтів було поділено на дві групи, співмірні за віком, статтю та тривалістю захворювання. До групи 1 увійшло 40 осіб, з них 24 (60,0%) чоловіки, 16 (40,0%) жінок, середній вік 32,1±1,7 р. До групи 2 - 37 пацієнтів, з них 24 (64,9%) чоловіків, 13 (35,1%) жінок, середній вік 31,9±1,6 р. Хворі обох груп продовжували приймати лансопразол одну таблетку (30,0 мг) на ніч впродовж ще 30 днів. Пацієнти групи 2 протягом цього ж періоду додатково одноразово ввечері перед сном проводили ІГТ за допомогою гіпоксикатора ТДИ-01, («Динамика», Росія) 5-6 днів на тиждень. Режим дихання передбачав три однохвилинні цикли, двохвилинний та трихвилинний цикл з однохвилинними перервами дихання атмосферним повітрям.

Усім хворим до та після лікування проводили загальноклінічне обстеження, ЕГДФС із прицільною щипцевою біопсією з тіла та антрального відділу шлунка (2-5 біоптатів) та наступним гістоморфологічним дослідженням біоптатів, які фарбували за методом Романовського-Гімзи. Діагностика хронічного гастриту здійснювалася за Сіднейсько-Хьюстонською системою (1996) з визначенням форми хронічного гастриту (атрофічний або неатрофічний), ступеня вираженості запалення (лімфоцитарна та мононуклеарна інфільтрація) СО шлунка, активності (нейтрофільна інфільтрація), інфікованості Hp (метод Гімзи), атрофії, кишкової метаплазії та епітеліальної дисплазії. Досліджувані показники оцінювали напівкількісним методом із виділенням трьох ступенів їх вираженості: 1-й ступінь - легкий («+»); 2-й ступінь - помірний («++»); 3-й - значно виражений («+++»). Окремо описували присутність у препаратах лімфоїдних фолікулів. Інфікування Hp підтверджували за допомогою швидкого уреазного тесту. Кількісна оцінка мікробного заселення передбачала виділення трьох ступенів: І - до 20 мікробних тіл у полі зору; ІІ - 20-50 та ІІІ - понад 50 мікробних тіл у полі зору (Л.І. Аруїн, 1997).

У крові проводили визначення біохімічних показників, які відображають стан прооксидантно/антиоксидантної системи: активність каталази (М.А. Королюк, 1988), активність СОД (В.А. Костюк, 1990), рівні МДА (Р.А. Тимирбулатов, 1986), ГП (В.Б. Гаврилов, 1983), в-ЛП (В.Г. Колб, 2000), ОМБ (Е.Е. Дубинина, 1995) СМП (В.Г. Колб, 2000), І_АОА (В.Б. Мартынюк, 1991). У біоптатах СО шлунка імуногістохімічним методом визначали вміст та розподіл 4-ГН. Застосовували моноклональні антитіла, специфічні до гістидинових кон'югатів 4-ГН із білками з наступною візуалізацією 3,3-діамінобензидин тетрахлоридом (Waeg G. et al., 1996).

Дослідження ВСР проводили у лежачому положенні (5,0 хв.) та під час ортостатичної проби (6,0 хв.), використовуючи електрокардіограф ВНС-мікро® і програмне забезпечення Нейрософт® (Росія). Результати оцінювали згідно сучасних кардіоритмологічних стандартів (Task Force of the ESC/NASPE, 1996). Аналізували наступні спектральні показники ВСР: загальну спектральну потужність (ТР, мс²; 0,003-0,4 Гц); дуже низькочастотні коливання, які відображають активність центральних механізмів регуляції (VLF, мс²; 0,003-0,04 Гц); низькочастотні коливання, які переважно характеризують симпатичну активність (LF, мс²; 0,04-0,15 Гц); високочастотні коливання, які відображають здебільшого парасимпатичну активність (HF, мс²; 0,15-0,4 Гц); співвідношення LF/HF - автономний баланс. Крім того, вивчали часові показники: SDNN (мс) - стандартне відхилення величин нормальних RR-інтервалів (відображає сумарний вплив вегетативної нервової системи на активність синусового вузла); RMSSD (мс) - квадратний корінь із середнього значення квадратів різниці величин послідовних RR-інтервалів (характеризує парасимпатичну активність); pNN50 (%) - відсоток послідовних RR-інтервалів, які відрізняються більше, ніж на 50 мс (відображає парасимпатичну активність); коефіцієнт 30:15 (К_30:15) - коефіцієнт реактивності фізіологічних механізмів під час ортостатичної проби.

ОСІГ моделювали в нормобаричних умовах у закритій системі дихання із поверненням повітря. Адекватність впливу та тривалість кожного циклу одноразового сеансу контролювали за динамікою показників частоти серцевих скорочень та насичення гемоглобіну киснем (SaO₂) (пульсоксиметр ЮТАС-200, пальцевий датчик НВО "ЮТАС", Україна). Тривалість кожного циклу у сеансі була індивідуальною і визначалася часом, за який SaO₂ знижувалася до 94,0 %. Перерва між гіпоксичними циклами дорівнювала часу реоксигенації (повернення SaO₂ до вихідних значень) плюс одна хвилина; сеанс вважався завершеним, якщо різниця тривалості останнього циклу, порівняно з попереднім, була не меншою 10 с. До та після ОСІГ визначали ВСР.

Опрацювання отриманої інформації проводили за допомогою програмного забезпечення Microsoft Excel 2003, Statistica 6.0 та SPSS 9.0. загальноприйнятими методами математичної статистики. Нормальність розподілу змінних визначали за тестом Шапіро-Уілка. Для параметричних змінних із нормальним розподілом вірогідність різниці між середніми величинами у вибірках визначали за допомогою параметричного тесту Стьюдента для залежних (порівняння показників до та після впливу) і незалежних змінних (порівняння показників між групами). Статистичну достовірність змін непараметричних (якісних) показників, які визначалися як позитивні або негативні (клінічних ознак, гістологічного дослідження, інфікованості Hp та якісного аналізу вмісту 4-ГН у СО шлунку), оцінювали за допомогою тесту ч². Достовірність результатів динаміки непараметричних змінних, які визначалися напівкількісно (імуногістохімічне визначення 4-ГН), а також параметричних змінних, для яких не було встановлено нормального розподілу (параметри ВСР), визначали за допомогою U-тесту Манна-Уітні.

Результати дослідження та їх обговорення. У більшості хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hp, виявили ознаки больового, диспептичного та астеноневротичного синдромів. Здорові добровольці не мали скарг та не вважали, що мають хронічні, зокрема гастроентерологічні, захворювання. Інфікованість Нp у хворих на ВХ гістологічним методом була підтверджена в антральному відділі у 77 (72,7%), а в тілі шлунка у 70 (63,5%) осіб. Що стосується здорових добровольців, то Нр в антральному відділі виявлявся у 16 (40,0%) випадках, в тілі шлунка у 14 (35,0%) осіб. Аналіз розподілу за ступенями обсіменіння СО не показав вірогідних відмінностей між здоровими добровольцями та хворими. Високий, середній та низький ступені контамінації виявлено у 3 (18,8%), 5 (31,2%) і 8 (50,0%) здорових осіб та у 11 (13,8%), 30 (37,5%) і 39 (48,8%) хворих на ВХ відповідно. Нейтрофільна інфільтрація СО була в усіх обстежених. Мононуклеари (p<0,001) і лімфоїдні фолікули (антрум p<0,001, тіло р=0,027) визначали достовірно частіше у СО хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hp. Атрофію СО тіла шлунка, що супроводжується зниженням її функціональної активності, виявили лише в 18 (16,4%) хворих у тілі та в 10 (9,1%) осіб - в антральному відділі. Метаплазія СО тіла шлунка була у 2 пацієнтів (1,8%), дисплазії не спостерігалось у жодному випадку. Таким чином, виявлений значний відсоток (27,3%) випадків Hp-негативної ВХ, інфікованість Нр здорових осіб і відсутність різниці за ступенями обсіменіння СО між хворими та здоровими свідчать про значну роль неспецифічних факторів захисту в патогенезі ВХ.

Дослідження вмісту основного вторинного продукту ліпопероксидації 4-ГН, який у великих концентраціях є маркером окисного стресу, а в низьких фізіологічних _ сигнальною молекулою з різноманітними регуляційними функціями, показало, що він нагромаджується у поверхневому епітелії (р<0,001), власній пластинці (р<0,001) СО шлунка і, що особливо важливо, в ядрах гландулоцитів (р=0,022) хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hp, чого не виявлено у жодного здорового добровольця.

Аналіз прооксидантно/антиоксидантної системи показав, що за деякими показниками аеробного обміну у крові хворих відзначається збільшення рівня первинних продуктів ліпопероксидації ГП, продуктів ОМБ₄₃₀ та в-ЛП, зниження обох фракцій СМП зі зростанням І_АОА і співмірними із нормальними значеннями активностей каталази й СОД (табл. 1). Ці зміни свідчать про зниження інтенсивності окисно-відновних реакцій і поширення проявів окисного стресу на рівень організму.

Таблиця 1

Динаміка показників, що характеризують аеробний обмін у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційованою з Helicobacter pylori, M±m

Показник	ВХ ДПК (група 1), n=21	ВХ ДПК (група 2), n=20	Здорові добровольці, n=40
	До лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування
Каталаза, мкМ Н2О2/млгод	0,131±0,002	0,115±0,003?	0,129±0,001	0,153±0,001?	0,136±0,007
СОД, % інгібування	11,38±1,44	11,81±0,44	12,31±0,73	9,32±0,24?#	12,82±1,11
МДА, мкМ/мл	71,48±1,47	70,87±1,84	71,53±0,44	78,43±0,50?#	71,91±2,23
ІАОА, ум. од.	1,487±0,024#	1,481±0,036	1,490±0,02#	1,419±0,011?	1,398±0,027
в-ЛП, ум. од.	54,30±1,22	67,11±0,67?#	51,78±0,63	52,35±0,28	51,49±1,51
ГП, ум. од./мл	2,44±0,03#	1,65±0,02?	2,36±0,11#	1,67±0,01?#	1,51±0,08
СМП, 254 нм, ум.од.	182,6±1,9#	262,7±4,3?	182,6±1,6#	229,1±2,9?	241,4±8,7
СМП, 280 нм, ум.од.	230,5±3,9#	297,1±8,0?	221,8±3,4#	263,1±1,6?	270,5±12,0
ОМБ, 370 нм, ум.од./мл	5,18±0,15	4,03±0,09?#	5,16±0,05	6,18±0,12?#	4,97±0,19
ОМБ, 430 нм, ум. од./мл	2,22±0,08#	1,23±0,06?#	2,38±0,07#	1,99±0,05?#	1,63±0,07

Примітки:

1. * - різниця достовірна до та після лікування, p<0,05;

2. # - різниця достовірна між здоровими добровольцями та хворими на ВХ ДПК, p<0,05.

Підтвердженням зниженого адаптаційного резерву у хворих на ВХ ДПК, асоційовану із Hр, є результати вивчення ВСР, підвищення параметрів якої пов'язують із зростанням стресостійкості організму (А.В. Соболев, 2006; О.П. Єлісєєва та ін., 2005; В.В. Попов та ін., 2006). Характерним для хворих на ВХ ДК було зниження ВСР за часовими (SDNN - 34,4 мс проти 50,0 мс у здорових; RMSSD - 16,6 мс проти 38,6 мс у здорових; pNN50 - 1,8% проти 18,5% у здорових) та спектральними (ТР - 1388,6 мс² проти 3035,1 мс² у здорових; VLF - 706,2 мс² проти 850,8 мс² у здорових; LF - 432,2 мс² проти 852,0 мс² у здорових, HF - 242,7 мс² проти 859,6 мс² в здорових) параметрами у спокої (фонова проба, лежаче положення). Нами виявлено аналогічне зниження показників ВСР в ортостатичній пробі. Зниження всіх показників у пацієнтів, порівняно із здоровими добровольцями, мало достовірний характер, окрім VLF-коливань у лежачому положенні.

Після проведення індивідуально дозованого ОСІГ, який є оптимальним активуючим чинником, що відображає здатність організму підтримувати SaО₂ в умовах гіпоксії, виявлено підвищення більшості показників ВСР. Однак, їх абсолютні значення у хворих були нижчими ніж у здорових добровольців. Такі показники ВСР є виявом функціонально-метаболічної дисфункції та зниженого адаптаційного резерву хворих на ВХ.

Проведення ерадикаційного лікування ефективно усувало клінічні прояви синдрому шлункової та кишкової диспепсії у хворих, котрі приймали у післяерадикаційному періоді лансопразол (група 1) або лансопразол з ІГТ (група 2). Слід зазначити, що троє пацієнтів групи 1, в яких не відбулось ерадикації, продовжували скаржитись на дискомфорт в епігастрії та болючість у цій ділянці під час пальпації. В усіх хворих групи 2 ерадикація була успішною. Крім того, після лікування виявлено вірогідне зменшення скарг на дратівливість та загальну слабкість, порівняно із групою 1.

За результатами ЕГДФС у всіх пацієнтів спостерігалось загоєння виразки СО та зменшувались ознаки дуоденіту. У 35,0 % пацієнтів групи 1 та 18,9 % осіб групи 2 утримувались ознаки гастриту. За результатами гістоморфологічного дослідження у всіх пацієнтів із ВХ ДПК, асоційованою з Нр, досягнуто зменшення інфільтрації СО мононуклеарами і нейтрофільними гранулоцитами, а також кількості лімфоїдних фолікулів. Однак, порівняння результатів лікування між групами показало істотне зменшення кількості осіб із мононуклеарною інфільтрацією СО антрального відділу в групі 2 (позитивними залишилось 14,3% хворих проти 28,6% у групі 1). Ознаки атрофії СО тіла шлунка після лікування виявлено у меншої кількості хворих групи 2 (р<0,05). Таким чином, застосування ІГТ у комплексному лікуванні в післяерадикаційному періоді забезпечило ефективніше усунення проявів запалення СО шлунка у хворих на ВХ ДПК, асоційовану із Hp.

Морфофункціональні зміни після ерадикаційного лікування у пацієнтів групи 1 супроводжувались персистенцією проявів окисного стресу, про що свідчить зростання вмісту 4-ГН у структурах СО шлунка (рис. 1).

здорові добровольці хворі на ВХ ДПК, асоційовану із H. pylori

хворі групи 1 після лікування хворі групи 2 після лікування

Рис. 1. Динаміка вмісту 4-гідроксиноненалю у структурах слизової оболонки антрального відділу (а) та тіла (б) шлунка (1 - поверхневий епітелій, 2 - фовеолярний епітелій, 3 - власна пластинка, 4 - цитоплазма гландулоцитів, 5 - ядро гландулоцитів)

Примітки:

1. * - різниця достовірна до та після лікування, p<0,05;

2. # - різниця достовірна між групами після лікування, p<0,05.

Застосування ІГТ у післяерадикаційному періоді (група 2) характеризувалося вірогідним зменшенням вмісту цього маркера окисного стресу і, що особливо важливо, його практично повним усуненням із ядер гландулоцитів власних залоз шлунка. Аналіз перерозподілу 4-ГН за ступенями нагромадження показав збільшення кількості пацієнтів із 0, 1 і 2 ступенем нагромадження 4-ГН у цитоплазмі гландулоцитів пацієнтів групи 2, в той час як у групі 1 переважали хворі із 3-м ступенем нагромадження, особливо у тілі шлунка.

У хворих групи 1 також виявлено зростання кількості осіб із 3-м ступенем накопичення 4-ГН в ядрах гландулоцитів тіла шлунка. Відсутність 4-ГН в ядрах гландулоцитів антрального відділу та істотне його зменшення в ядрах тіла шлунка хворих групи 2 обґрунтовують доцільність застосування ІГТ для корекції проявів окисного стресу у післяерадикаційному періоді.

Ефективність ІГТ підтверджена аналізом показників, що характеризують прооксидантно/антиоксидантну систему у крові (табл. 1). У групі 1 після лікування виявлено істотне зниження активності каталази, нормалізацію показників ГП, ОМБ₄₃₀ і деяке підвищення рівнів СМП. Підвищений рівень в-ЛП ще більше наростав після лікування у першій групі хворих, що підтверджується збільшенням ризику гіперліпідемії та ожиріння після ерадикації (Т. Kamada et al., 2005). В цілому, можна стверджувати про загальне зниження інтенсивності аеробного обміну в хворих на ВХ ДПК. Симптоми окисного стресу в такій метаболічній ситуації не проявляються, “маскуються”, що знижує ефективність регенераційних процесів (Л.Т. Малая и др., 1975; М.Ф. Тимочко та ін., 1998; О.П. Єлісєєва та ін., 2003; Т.Г. Сазонтова и др., 2005; Р. Voss et al., 2006) і в подальшому є причиною зниження функціонально-метаболічного резерву та схильності до рецидивів виразки.

Включення ІГТ у лікування після ерадикації сприяє підвищенню антиоксидантної активності. Відзначено нормалізацію рівнів ГП, карбонільних похідних основного характеру (ОМБ₄₃₀), двох фракцій СМП. Виявлено достовірне, але в межах нормальних значень, наростання концентрації МДА та рівня карбонільних похідних кислої фракції (ОМБ₃₇₀), що свідчить про ІГТ-індуковану прооксидантну активність. Причому, модуляція активностей основних ферментів АОЗ (достовірне підвищення каталази та зниження СОД) спрямована на підтримання помірної прооксидантної ситуації забезпечується, ймовірно, ефективнішим залученням супероксиду до вільнорадикальних перетворень.

Таким чином, помірний прооксидантний вплив ІГТ забезпечує активацію аеробного обміну у хворих на ВХ ДПК, що супроводжується корекцією дисбалансу в системі прооксиданти/антиоксиданти, може сприяти розпаду/елімінації пошкоджених клітинних структур та ініціювати необхідні саногенні механізми репарації виразкового дефекту СО.

Встановлений різний індивідуальний характер параметрів ВСР у хворих на ВХ зумовив необхідність поділу пацієнтів кожної групи на дві підгрупи, для чіткого виявлення ефективності схем лікування. До підгрупи А входили хворі, загальна спектральна потужність яких у фоновій пробі (лежачи) не перевищувала 1500 мс² (ТР ? 1500 мс²). До підгрупи В - пацієнти із ТР > 1500 мс². У пацієнтів підгрупи А групи 1 після лікування виявлено ще більше зниження основних параметрів ВСР, зокрема, SDNN (p=0,019) та більшості спектральних параметрів (рис. 2). Незважаючи на таку динаміку, нормалізація симпатовагального індексу та підвищення практично всіх показників ВСР, особливо SDNN, під час ортостатичної проби свідчать про ініціацію покращання функціонального стану у цій підгрупі пацієнтів.



група 1 до лікування група 1 після лікування

група 2 до лікування група 2 після лікування

Рис. 2. Динаміка змін спектральних показників варіабельності серцевого ритму в хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з Н. рylori, у яких загальна спектральна потужність в лежачому положенні не перевищувала 1500 мс² (підгрупа А); фонова (а) та ортостатична проби (б)

Примітки:

1. * - різниця достовірна між показниками до та після лікування, р<0,05;

2. # - різниця між групами після лікування достовірна, р<0,05.

Використання ІГТ у післяерадикаційному періоді в пацієнтів із вихідними низькими параметрами ВСР (підгрупа А група 2) супроводжувалось суттєвим підвищенням часових та спектральних показників за рахунок активації нейрогуморальної та автономних компонент регуляції. Аналогічний позитивний вектор змін спостерігався під час ортостатичної проби, що вказує на підвищення адаптаційного потенціалу та більш ефективне усунення проявів функціонально-метаболічної дисфункції у цій групі.

У пацієнтів, що характеризувались вихідними високими параметрами ВСР (підгрупа В), після лікування спостерігалося зниження досліджуваних показників в обох групах (рис. 3), однак, вираженість цих змін суттєво відрізнялась. Високі показники ВСР, які супроводжуються неефективною внутрішньою структурою спектру і ортостатичною реакцією, є прогностично несприятливою ознакою, оскільки вказують на напруженість центральних механізмів регуляції, що в подальшому може призвести до дезадаптаційних зривів. Тому модуляція такої напруженої ВСР (зниження ТР із одночасною нормалізацією внутрішньої структури спектру) може свідчити про оптимізацію роботи регуляційних механізмів і покращання функціонально-метаболічного потенціалу (О.П. Єлісєєва та ін., 2005; А.В. Соболев, 2006), що було виявлено нами у пацієнтів із вихідними високими показниками ВСР (підгрупа В) групи 2. Застосування лише лансопразолу у аналогічній підгрупі групи 1 супроводжувалось надмірним (трикратним) зниженням ТР без покращання внутрішньої структури спектру. Причому, якщо у підгрупі В пацієнтів, які проводили ІГТ, помірне зниження ТР (на 33,5%) супроводжувалось підвищенням амплітуди HF-коливань, то у аналогічній підгрупі групи 1 активність HF-коливань суттєво знижувалась (у 3,2 раза) (рис. 3).

група 1 до лікування група 1 після лікування

група 2 до лікування група 2 після лікування

Рис. 3. Динаміка змін спектральних показників варіабельності серцевого ритму в хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з Н. рylori, загальна спектральна потужність яких в лежачому положенні перевищувала 1500 мс² (підгрупа В); фонова (а) та ортостатична проби (б)

Примітки:

1. * - різниця достовірна між показниками до та після лікування, (р<0,05);

2. # - різниця між групами після лікування достовірна, (р<0,05).

Оскільки високочастотний пік в спектрі ритмограми (амплітуда HF-коливань) відображає активність парасимпатичного відділу нервової системи, а отже, ефективність відновних процесів, то його зниження після лікування вказує на недостатню компенсацію проявів післяерадикаційного синдрому.

Проведення індивідуально пульсоксиметрично дозованого ОСІГ, контрольованого за параметрами ВСР, вказує на зростання функціонально-метаболічного резерву у хворих групи 2, особливо виражене у пацієнтів із вихідними високими параметрами (підгрупа В). В той же час, пацієнти підгрупи В групи 1 мали найгіршу динаміку ВСР після лікування і реакцію-відповідь на ОСІГ.

Таким чином, виявлена під дією ІГТ ефективніша корекція окисного стресу забезпечується формуванням потужнішого функціонально-метаболічного резерву і підвищенням стійкості організму до гіпоксії. Виявлені тенденції до збільшення часу першого циклу ОСІГ та виражене зменшення часу реоксигенації (відновлення) (рис. 4) чітко вказують на підвищення здатності організму підтримувати SaO₂ у гіпоксичних умовах, що, у свою чергу, відображає ефективність метаболічної системи генерувати ендогенний кисень (М.Ф. Тимочко та ін., 1998).

Рис. 4. Динаміка змін часових показників одноразового сеансу інтервальної гіпоксії у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки до та після лікування, M ±m

Такий ефект є важливим не тільки з огляду на значення ліквідації клітинної гіпоксії (важливого чинника патогенезу ВХ), але й відображає зростання адаптаційного потенціалу макроорганізму, що є необхідною передумовою успішної компенсації проявів післяерадикаційного періоду.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі вирішене актуальне наукове завдання підвищення ефективності післяерадикаційного лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з H.рylori, шляхом застосування інтервального гіпоксичного тренування як засобу корекції проявів окисного стресу та покращання функціонально-метаболічного резерву організму хворого.

1. Застосування ІГТ забезпечує ефективнішу ліквідацію больового та астеновегетативного синдромів (p<0,05), зменшує прояви гастриту, дуоденіту (p<0,05), а також мононуклеарну інфільтрацію та атрофію СО шлунка (p<0,05).

2. Виявлено зменшення вмісту маркера окисного стресу 4-гідроксиноненалю в поверхневому епітелії, власній пластинці та його повну елімінацію із ядер гландулоцитів (p<0,05) у групі хворих, які застосовували ІГТ, що свідчить про ефективну корекцію проявів окисного стресу на рівні СО шлунка.

3. Встановлено знижену інтенсивність аеробного обміну у крові хворих на ВХ: підвищені рівні ГП, ОМБ430 та ІАОА (p<0,05), нижчий вміст СМП (р<0,001) та співмірні з нормальними значення активності СОД і каталази. Застосування ІГТ сприяє формуванню помірної прооксидантної ситуації: зростання рівнів МДА та ОМБ (р<0,001), нормалізація ГП (р<0,001), СМП (р<0,001), обмеження зростання в-ЛП, підвищення активності каталази (р<0,001) та зниження активності СОД (р<0,001), що є необхідною умовою ефективної корекції проявів окисного стресу.

4. У хворих на ВХ виявлено зниження часових (SDNN на 31,2%, RMSSD на 46,2%, pNN50 на 90,2%) та спектральних (ТР на 54,2%, VLF на 17,0%, LF на 49,3%, HF на 71,8%) параметрів ВСР, що свідчить про низьку активність автономної нервової системи і знижений адаптаційний потенціал організму.

5. Застосування ІГТ у хворих із вихідною низькою ТР ? 1500 мс² попереджує подальше зниження ВСР за рахунок зростання активності парасимпатичних впливів (HF на 82,0% після лікування, р<0,05). У пацієнтів із вихідною високою ТР > 1500 мс² вплив ІГТ супроводжується зниженням ТР (на 33,5%) з одночасною оптимізацією внутрішньої структури спектру, тенденцією до нормалізації автономного балансу (зниження LF/HF на 10,2%) і зняттям напруження нейрогуморальної регуляції (зниження VLF-коливань на 58,7%), що свідчить про здатність ІГТ модулювати автономний гомеостаз. У хворих із вихідною високою ВСР, які приймали лише лансопразол, різко зменшується ТР (у 2,8 рази) та амплітуда усіх частотних коливань, особливо HF (у 3,2 рази), що відображає втрату мобілізаційної фази адаптаційної реакції і є несприятливим прогнозом для видужання.

6. Проведення індивідуально дозованого ОСІГ, контрольованого за параметрами ВСР, вказує на підвищення стійкості організму до гіпоксії та зростання функціонально-метаболічного резерву у хворих, які у комплексному лікуванні в післяерадикаційному періоді застосовували ІГТ, особливо із вихідною високою ВСР (ТР >1500 мс²).