Клініко-патогенетична характеристика, діагностика і лікування різних форм ішемічної хвороби серця в поєднанні із супутніми захворюваннями

1

Міністерство охорони здоров?'я України

Національний медичний університет

імені О.О.Богомольця

УДК:616.12-005.4-06-036-07-08

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА, ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ РІЗНИХ ФОРМ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ В ПОЄДНАННІ ІЗ СУПУТНІМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ

14.01.11 - кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано на кафедрі пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, м. Київ.

Науковий консультант:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

Нетяженко Василь Захарович, Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1, м. Київ.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Маньковський Борис Микитович, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії та трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України, заступник директора з наукової роботи, керівник відділу профілактики та лікування цукрового діабету, м. Київ;

доктор медичних наук, професор Свіщенко Євгенія Петрівна, Національний науковий центр „Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України, керівник відділу гіпертонічної хвороби, м. Київ;

доктор медичних наук, професор Лисенко Григорій Іванович, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри сімейної медицини, м.Київ.

Захист відбудеться “20“ червня___________2008 р. о 13.30 ________годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.08 при Національному медичному університеті імені О.О.Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м.Київ, проспект Перемоги , 34.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України (03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий “ 19 “_____травня____________ 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук І.М. Щуліпенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За даними ВООЗ, у структурі загальної смертності частка смертей від серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань складає 52%, перевищуючи смертність від онкологічних (24%) і інфекційних захворювань (19%). За статистичним прогнозом, серцево-судинна смертність в 2020 році сягне 25 млн випадків на рік, здебільшого внаслідок ішемічної хвороби серця. Нерідко перебіг ішемічної хвороби серця (ІХС) обтяжують супутні захворювання, найпоширенішою із яких є артеріальна гіпертензія (Крылов А.А., 2000; Волков В.И., 2003).

Тісний взаємозв'язок між артеріальною гіпертензією (АГ) і атеросклерозом дозволив в свій час Мяснікову А.Л. висловити гіпотезу про поєднання захворювань: « …гіпертонічна хвороба, атеросклероз, пов'язана з ними коронарна недостатність -ось сувора тріада захворювань, що найбільше уражує людство». В основі частих поєднань таких різних, проте взаємовпливових захворювань вдається виявити спільність або близькість етіологічних і патогенетичних чинників,хоча патогенетичні співвідношення більшості із них, зокрема, ІХС і АГ ще потребують поглибленого вивчення.

Відомо, що у хворих із цукровим діабетом ІІ типу (ЦД) у 70-80% відмічається АГ (Маньковский Б.Н., 2002; Alberti K.G., 2004). Поєднання цих двох пов'язаних захворювань несе потенційну загрозу раннього атеросклерозу, передчасної інвалідизації і смерті хворих від ускладнень (Ефимов А.С., 2002; Маньковский Б.Н., 2002; Зубкова С.Т., 2005; Вакалюк І.П., 2006). При ЦД ІІ типу навіть без супутньої АГ ризик розвитку ІХС і церебрального інсульту підвищується в 2-3 рази, а при поєднанні з АГ- в 4-6 разів (Мичка В.Б., 2002; Віничук С.М. і співавт., 2004; Stergiou G.S. et al., 2004). При ЦД ІІ типу розвиток АГ в 50-70% випадків передує порушенню вуглеводного обміну, тобто з однієї сторони ЦД розцінюється, як стан, що сприяє розвитку ІХС, з іншої - у багатьох пацієнтів із вже існуючою ІХС відмічають ЦД або інсулінорезистетність (Соколова К.М., 2004; Митченко Е.И., 2007). За рівнозначності стратифікації кардіоваскулярного ризику, навіть за умов задовільного метаболічного контролю ЦД прирівнюється до перенесеного інфаркту міокарда (ІМ). З огляду останніх рекомендацій 2007 року Європейського кардіологічного товариства (ESC) та Європейської асоціації по вивченню цукрового діабета (EASD) заходам по запобіганню і стримуванню неминучих атеросклеротичних проявів у цієї групи хворих приділяється неабияке значення.

Некардіальні супутні захворювання, як і ІХС, маючи спільні фактори ризику,єдині ланки патогенезу призводять до розвитку коронарної недостатності. Останнім часом вказують на участь персистуючої вірусної інфекції в дестабілізації атеросклеротичної бляшки. Внаслідок особливостей післяінфарктного ремоделювання на фоні хронічного обструктивного бронхіту (ХОБ) частішими є прогресуюча серцева недостатність, безбольва ішемія міокарда, легенева гіпертензія, а екстракардіальні механізми компенсації СН як еритроцитоз, тромбоцитоз, гіперфібриногенемія підвищують ризик повторного тромбоутворення в післяінфарктний період (Погорєлов В.М., 2003). З погляду на імунну природу запалення пояснюється передчасний розвиток атеросклерозу у хворих із залученням в патологічний процес дифузної сполучної тканини. Так, частота розвитку гострого ІМ у хворих із системним червоним вівчаком і ревматоїдним артритом в 5 разів вища, ніж в загальній популяції (Asanuma U., 2003; Fischer L.M., 2004).Вторинні атерогенні дисліпопротеїдемії, погіршення реологічних властивостей крові патологічно впливають на коронарний кровоплин у хворих із захворюваннями гепатобіліарної системи (Фадеенко Г.Д., 2003,Чернышов В.А., 2002) з частим розвитком аритмій і кардіогенного шоку, раннім формуванням аневризм і ростом летальності. Більшість факторів згортання крові і протизгортуючої системи, системи фібринолізу синтезується печінкою і їх участь в ініціації серцево-судинних інцидентів продовжує вивчатись. Каротидний і коронарний атеросклероз те ж мають одні і ті ж фактори ризику, тому чим поширеніше ураження коронарних артерій, тим більш ймовірним є ураження судин, що кровопостачають мозок (Honda O., 2004). Хворі з ішемічним інсультом частіше помирають від гострого ІМ, а ніж від повторного інсульту. Інфаркт міокарда передньої стінки ЛШ ускладнюється інсультом в 3-4 рази частіше, ніж задньої стінки.

Отже, ці найпоширеніші супутні захворювання, поєднуючись із ІХС нерідко привносять складнощі в діагностичний процес, у вибір лікувальної тактики і провадження пацієнтів, збільшуючи частоту ускладнень і підвищуючи смертність.

Відомості про коагуляційні фактори ризику і їх роль в прогресуванні атеросклерозу та ініціації судинних ускладнень не нові, але інтерес до цього питання відродився через нове розуміння процесів і механізмів гострого тромбоутворення. Відомо, що у виникненні тромбозів як коронарних, так і цереброваскулярних судин існує певна циклічність впродовж доби (Mohsenin V., 2001; Maemura K., 2002; Stergiou G., 2002; Саsetta I.et al., 2002; Дзяк Г.В., 2005). Встановлено, що час розвитку гострого ІМ і церебрального інсульту має певну бімодальність. Епідеміологічні дані підтверджують існуючу періодичність з ранішнім виникненням піку стенокардії, гострого ІМ, раптової смерті (Arntz H.R. et al., 2000; Carson P.A. et al., 2000; Maemura K., 2001). Більш того, уявлення щодо дестабілізації атеросклерозу доповнились даними дебюту гострого ІМ з розривом атеросклеротичної бляшки в ранкові часи, без розриву такої - в нічний час (Tanaka A.et al., 2004). Це частково привідкрило завісу з питання циркадності у виникненні серцево-судинних інцидентів. Отже, встановлення неінвазивних діагностичних провісників цих подій є важливим, як і вивчення циркадності процесів гемокоагуляції і метаболічних зрушень. Зміни в системі гемостазу, обумовлені гемодинамічними, метаболічними і вегетативними розладами, знаходяться у тісному зв'язку і взаємозалежності, і це потребує поглибленого вивчення. В умовах триваючого тромбоутворення після відміченої події гострого коронарного синдрому (ГКС) не менш важливим є факт ризику повторних атеротромботичних ускладнень впродовж декількох тижнів. Досі суперечливими залишаються погляди щодо впливу супутніх захворювань на циркадність перебігу ІХС (Aronson D., 2001). Циркадність виникнення гострого ІМ зникає при не-Q ІМ (Kerensky R. A., 2002) і може змінюватися і під впливом терапії, яка передує розвитку ІМ. З іншого боку успішність системного тромболізису залежить від циркадності введення тромболітичних препаратів. Вплив медикаментозного лікування на перебіг гострого ІМ і варіабельність патобіологічної відповіді натепер продовжує активно вивчатись.

Отже, на сьогодні недостатньо вивченими є роль добових ритмів з боку системи плазмового гемостазу, ліпідного спектру сироватки крові як патофізіологічної складової в циркадній дестабілізації атеротромбозу, структурно-функціональних змін серця, ритмів серцево-судинної системи і вегетативного тонусу в розвитку ішемії міокарда як при прогресуванні ІХС, так і за стабільного її перебігу. Ось чому розкриття механізмів формування і дестабілізації ІХС в поєднанні із асоційованими станами з огляду на циркадність її виникнення, оптимальний вибір методів діагностики, пошук ефективних засобів лікування з урахуванням їх добової хронофармакологічної доцільності є одним із основних завдань сучасної кардіології. Все вищезазначене визначило актуальність проведення дисертаційної роботи.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження, проведені в роботі, є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця «Особливості перебігу ішемічної хвороби серця у різних категорій хворих» (Державний реєстраційний №0105U006878),а здобувач - співвиконавцем.

Мета дослідження. Встановити патогенетичні механізми впливу супутніх захворювань у виникненні та розвитку різних форм ІХС для оптимізації діагностики та лікування.

Завдання дослідження:

1. Дослідити патогенетичні особливості формування та дестабілізації ІХС у поєднанні з артеріальною гіпертензією (АГ) на основі вивчення циркадної варіабельності змін системи гемостазу та ліпідного профілю сироватки крові.

2. Встановити циркадні особливості системи гемостазу у хворих на Q-ІМ за різних медикаментозних режимів.

3. Вивчити варіабельність інтракардіальної гемодинаміки при дестабілізації ІХС, поєднаної із супутніми захворюваннями, залежно від об'єму міокардіального пошкодження та застосованої терапії.

4. Визначити вплив асоційованих станів у хворих з різними формами ІХС на варіабельність серцевого ритму (ВРС), циркадність ішемічних змін і частоту порушень ритму.

5. Виявити кореляційні співвідношення між циркадними змінами АТ, варіабельністю серцевого ритму, кардіогемодинаміки і проявами метаболічних зрушень із системою гемостазу при різних формах ІХС, поєднаних із АГ.

6. Встановити циркадну залежність ВРС, ішемії міокарда, варіабельності системи плазмового гемостазу із урахуванням особливостей добового профілю АТ у хворих при стабільному перебігу ІХС в поєднанні із АГ і ЦД ІІ типу.

7. Вивчити добові ритми серцево-судинної системи у хворих на ІХС із асоційованими станами (АГ, ЦД ІІ типу) при перенесених кардіо- та цереброваскулярних ускладненнях (мозковий інсульт, інфаркт міокарда).

8. Оцінити вплив коморбідних захворювань на стабільність перебігу ІХС.

9. Встановити ефективність комплексного медикаментозного лікування хворих з гострими і хронічними формами ІХС із урахуванням хронофармакологічних підходів і наявності супутньої патології.

Об`єкт дослідження: хворі із гострими і хронічними форми ІХС за наявності супутніх захворювань як кардіального, так і позакардіального походження.

Предмет дослідження: циркадна варіабельність серцевого ритму, артеріального тиску, ішемії міокарда, системи гемостазу і ліпідного обміну під впливом коморбідних станів у виникненні і прогресуванні ІХС.

Методи дослідження. У роботі використані такі методи досліджень: загальноклінічні, інструментальні - біфункціональне моніторування АТ(ДМАТ) і холтерівське моніторування ЕКГ (ХМ ЕКГ), стрес-тести (тредміл-тест), ехокардіографія (Ехо-КГ), доплерографічна візуалізація судин каротидного басейну, спірометрія, УЗД органів черевної порожнини, фіброезофагогастро- дуоденоскопія, рентгенографія суглобів; лабораторні- оцінка ліпідного профілю, вуглеводного обміну, ферментів крові, маркерів біохімічного цитолізу (рівень кардіального тропоніну Т (ТnТ), МВ КФК), коагулологічні - активований частково тромбопластиновий час (АЧТЧ), протромбіновий час (ПТЧ), тромбіновий час (ТЧ), фібриноген (ФГ), час еуглобулінового лізису згустка (ЧЕЛ) та час ХІІа-залежного еуглобулінового лізису (ХЗФ), плазміноген (ПГ), антитромбін ІІІ (АТ- ІІІ), протеїн С (ПС) та статистичні.

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Обстежено 361 хворого, із них 166 з гострим коронарним синдромом( ГКС) знаходились у відділенні інтенсивної терапії Дорожної лікарні № 2 м. Києва, клінічної бази кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця і 195 хворих із стабільною ІХС - у кардіологічному, ендокринологічному, пульмонологічному відділеннях. Гострий ІМ діагностували на підставі клінічних, ЕКГ і ензимологічних критеріїв. Щодо визначення і лікування гострого ІМ з елевацією сегмента ST, діагноз Q-ІМ встановлювали згідно критеріїв Європейського та Американського товариств кардіологів (2003, 2007), діагноз НС та не Q-ІМ відповідно до вимог керівництва Європейського товариства кардіологів (2002, 2004). На основі керівництва Американського товариства кардіологів (2002, 2006) діагностували стабільну стенокардію. Оцінку функціонального класу (ФК) стенокардії проводили згідно з клінічною класифікацією стенокардії Канадського серцево-судинного товариства (1976). Наявність супутньої кардіальної і некардіальної патології у хворих з різними формами ІХС узгоджувалась з класифікацією МКХ-Х перегляду. Діагноз ЦД ІІ типу встановлювали згідно з критеріями ВООЗ (1999) і Американської асоціації по вивченню ЦД (ADA) 1997, 2003.

Обстежені хворі були розподілені на групу стабільного перебігу ІХС і групу дестабілізації ІХС. Група пацієнтів з дестабілізацією ІХС включала 86 хворих (51,8%) на ГКСБПST (НС і IM без зубця Q) та 80 хворих (48,2%) - ГКСПST(Q-IM).

Поширеності міокардіального пошкодження відповідав рівень маркерів біохімічного цитолізу. Більшість із обстежених із ГКС склали чоловіки 132 особи (79,5%), жінок серед обстежених було 34 (20,5%). Вік пацієнтів коливався від 35 до 82 років, при цьому середній вік становив 62,49,6 роки. Із анамнезу у 130 хворих (78,3%) ГКС передувала артеріальна гіпертензія з тривалим анамнезом від 5 до 25 років. Цукровий діабет ІІ типу відмічався у 16 хворих (9,6%), у 32,3% хворих спостерігалась стрес-індукована гіперглікемія, яка у більшої половини із них нормалізувалась на госпітальному етапі.

30 (18,1%) хворим на Q-ІМ без АГ віком від 34 до 82 років (середній вік 58,311,6), серед яких 5 жінок, в перші 6 годин розвитку ІМ був проведений системний тромболізис як фібринспецифічним тромболітичним засобом альтеплазою, так і фібриннеспецифічним-стрептокіназою. Серед тромболітичних агентів використовували внутрішньовенно краплинно стрептокіназу (1500000 ОД) і альтеплазу (в дозі 100 мг). Альтеплазу (А) вводили 18 пацієнтам (60%), в інших випадках- стрептокіназу згідно протоколів введення з подальшою гепаринізацією. Аналіз даних показав, що А призначалась переважно в першу половину доби у 11 пацієнтів (36,3%), 9 пацієнтам (30%) стрептокіназа (С) призначалась в 2-ій половині доби. В середньому ТЛТ (С) була розпочата через 4 години 30 хвилин, (А) - через 5 годин 10 хвилин від початку захворювання. У 13 пацієнтів (43,3%) був встановлений задньо-діафрагмальний ІМ, поширений передній ІМ - у 15(50%), у 2 пацієнтів (6,7%) відмічалась циркулярність ураження. У групі із 50 хворих на Q-ІМ із супутньою АГ призначалась антикоагулянтна терапія, тривалість якої визначалась клінічним станом пацієнта і складала в середньому 8 днів. Обидві групи були співставлені по віку, статі, локалізації зони некрозу і супутній некардіальній патології.

Із 195 чоловік із стабільним перебігом ІХС стенокардією ІІ-ІІІ ФК, за Канадською класифікацією, у 170 (87,2%) відмічалось поєднання ІХС із АГ, причому у 80 (41%) із них був встановлений діагноз ЦД ІІ типу, тривалістю від 1 до 15 років, 20 (10,3%) із них в минулому перенесли ІМ, 15 (7,7%) мали в анамнезі перенесений ішемічний інсульт у вертебробазилярному басейні; у всіх інших обстежених із коморбідних станів зустрічались у 41(21,0%) чоловіка захворювання гепатобіліарної системи, у 29 (14,9%) - захворювання шлунково-кишкового тракту, 20 (10,3%) хворих страждали на ХОБ, у 20 (10,3%) чоловік був супутнім ОА. Однією із умов включення таких пацієнтів у дослідження була наявність стійкої ремісії або компенсації з боку супутньої патології. Середній вік обстежених склав 56,8±18,8 років. Хворі отримували традиційне лікування згідно останніх рекомендацій по провадженню таких пацієнтів (ЄТК, 2006).

У кожного хворого проводилося загальноклінічне обстеження, при дестабілізації ІХС оцінювався тропоніновий тест; з метою діагностики порушень ритму у хворих із ГКС використовували приліжкові монітори з безперервним моніторування серцевого ритму впродовж 48 годин від моменту госпіталізації. У хворих на ГІМ, яким проводився системний тромболізис ЕКГ-графіка документувалась через 60, 90, 120 хвилин після його проведення. ЕКГ запис реєструвався в 12 класичних відведеннях щоденно перші 7 днів.

З огляду на те, що 7-10 доба після проведення системного тромболізису є критичною щодо розвитку ретромбозів, рецидивної ішемії, реінфарктів, з метою вивчення патогенетичних механізмів дестабілізації ІХС групу пацієнтів на ГКСПST без АГ і в поєднанні із супутньою АГ обстежували комплексно: здійснювали біфункціональне моніторування ДМАТ і ХМ ЕКГ, Ехо-КГ серця, визначення впродовж доби змін системи плазмового гемостазу і ліпідного профілю сироватки крові. Подібне динамічне комплексне обстеження впродовж доби із використанням вище зазначених методів проводилось і у пацієнтів із стабільним перебігом ІХС у поєднанні із супутньою патологією.

Клініко-інструментальне дослідження оцінювало структурно-функціональний стан міокарда з визначенням показників інтракардіальної і центральної гемодинаміки, діагностику ішемії за даними навантажувальних тестів-ВЕМ, тредміл-тесту. На 10 добу ГКС, а також при стабільній ІХС в динаміці обстеження і лікування (перші дні госпіталізації, 10-14 день) при комбінованому моніторуванні з одночасною постановкою двох реєстраторів монітора АВРМ-02/М компанії Meditech, (Угорщина) і кардіомонітора «Кардіо-техніка-4000», виробництва фірми «ИНКАРТ «Россия» здійснювали ДМАТ і ХМ ЕКГ. Аналізувались динаміка сегменту ST з одночасною оцінкою циркадних змін, диференціація його хибних ішемічних змін на тлі підвищених цифр АТ, епізоди справжньої больової (БІМ) і безбольової ішемії (ББІМ) та їх тривалість і пов'язані з ними життєвозагрожуючі порушення ритму. Визначалися максимальна, мінімальна і середня ЧСС за добу, в активний і пасивний періоди доби, циркадний індекс (СІ), кількість і загальна тривалість епізодів ішемії, а також максимальний рівень депресії сегменту ST з урахуванням часу доби. За допомогою ХМ ЕКГ здійснювався аналіз часових і спектральних показників ВРС, згідно рекомендацій Комітету експертів Європейського товариства кардіологів(ЄТК) і Північноамериканського товариства електрокардіостимуляції і електрофізіології (1996). ДМАТ надавав можливість вимірювань АТ впродовж доби, в активний і пасивний періоди.Розраховували середні значення САТ і ДАТ за добу, день, ніч. Аналогічно аналізувались варіабельність АТ(ВАТ), «навантаження тиском» або ІЧ гіпертензії (Нldx), індекс площі гіпертензії (Нlpt), індекс часу і площі гіпотензії, час і швидкість ранкового підвищення АТ(ШРПАТ), добовий індекс (DI), із встановленням добових типів: dipper, non-dipper, night-peaker, over-dipper.

З метою вивчення геометрії лівого шлуночка (ЛШ),оцінки внутрішньосерцевої гемодинаміки на 10 день госпіталізації хворих з різними формами ІХС проводилась Ехо-КГ на апараті Sonoline SL-1 фiрми «Siemens» (Нiмеччина). Визначались: розмір лiвого передсердя (ЛП,см), товщина мiжшлуночкової перетинки (МШП, см) i задньої стiнки ЛШ (ЗСЛШ, см), діаметр гирла аорти, кiнцево-систолiчний розмiр (КСР, см), кiнцево-дiастолiчний-розмір (КДР, см), розраховувались ударний об'єм (УО, мл), за формулою Teicholtz (1972) кiнцево-систолiчний (КСО, мл) і кiнцево-дiастолiчний об'єми (КДО, мл). Фракцiю викиду (ФВ) і масу мiокарда (ММЛШ) розраховували відповідно за формулами ФВ=УО/КДОх100% та Реnn-Соnvention. Iндекс ММЛШ обчислювали за стандартною номограмою Дюбуа. Для розподiлу хворих за типом геометричної моделі ЛШ визначали вiдносну товщину стiнки (ВТС) ЛШ, видiляючи такi типи геометричної моделi ЛШ:нормальна геометрiя, концентричне ремоделювання, концентрична і ексцентрична гіпертрофія ЛШ.

Для аналізу системи плазмового гемостазу визначались показники, які характеризують згортувальну, протизгортувальну активність крові і її фібринолітичний потенціал. АЧТЧ, ПТЧ, ТЧ визначались за стандартними коагулологічними методиками, рівень ФГ - за допомогою хронометричного методу (за Клауссом). Фібринолітичний потенціал оцінювали за часом еуглобулінового лізису згустка (ЧЕЛ), Хагеман-залежним фібринолізом (ХЗФ), активністю плазміногену (ПГ),антикоагулянтну активність по рівню АТ-ІІІ і ПС. Для виведення нормативних показників гемостазу паралельно вивчали зразки плазми крові, отриманої у 15 практично здорових осіб, для оцінки циркадності змін з боку системи плазмового гемостазу і ліпідного профілю забор як досліджуваної крові, так і крові контрольної групи (10 практично здорових осіб) здійснювався натще через рівні проміжки часу в 6.00, 12.00, 18.00 та 24.00. Стан ліпідного обміну оцінювали шляхом визначення концентрацій загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Вміст холестерину в складі ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) розраховували за формулою Friedewald W.T., коефіцієнт атерогенності (КА) визначали за формулою Клімова А.М.

Оцінку вуглеводного обміну проводили шляхом визначення концентрації глюкози (ммоль/л) у плазмі венозної крові та капілярної крові натще і у хворих за стабільного перебігу ІХС через 2 години після перорального приймання 75 г глюкози. З огляду на труднощі в інтерпретації рівня глюкози в різних середовищах нами були використані коефіцієнти перерахунку: глюкоза плазми крові(ммоль/л)=0,558+1,119 х глюкоза в цільній крові (ммоль/л); глюкоза плазми крові (ммоль/л)=0,102+1,066 х глюкоза капілярної крові (ммоль/л); глюкоза плазми крові(ммоль/л)=-0,137+1,047 х глюкоза сироватки крові (ммоль/л).

Маркер біохімічного цитолізу кардіальний тропонін Т(сТn Т) визначали в цільній гепаринізованій крові кількісним ферментозв'язаним імуносорбентним експрес-методом, за допомогою тест-смужок та приладу Cardiac Reader (Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, USA). Рівень сТn Т і МВ-КФК визначалися одразу при підозрі на ГКС.

Вибірково у пацієнтів із стабільним перебігом ІХС із супутньою патологією проводили спірографію з метою оцінки вентиляційних порушень, для верифікації захворювань шлунково-кишкового тракту і гепатобіліарної системи - езофагофіброгастроскопію, УЗД органів черевної порожнини, структурних змін суглобового апарату - рентгенографію суглобів. На апараті Versa-Pro(«Siemens» Нiмеччина), лінійним датчиком 7,5 МГц визначалась товщина комплексу «інтима-медіа» (КІМ) в загальній сонній артерії ліворуч і праворуч проксимальніше місця біфуркації в трьох місцях на відстані 0,5 см з визначенням середньої величини. Потовщення КІМ понад 0,8 мм розцінювалось як маркер атеросклеротичного процесу.

Статистичний аналіз результатів проведений з використанням електронних таблиць Microsoft Excel 2000 та пакету програм статистичної обробки «Statistica 6,0», SPSS. Для оцінки достовірності використовували t критерій Ст'юдента, коефіцієнт кореляції, точний критерій Фішера, Мантель Хензеля з обчисленням відношення шансів(ОR) і 95% довірчого інтервалу (95%ДІ) із використанням таблиць 2х2. Обчислювалась також чутливість, специфічність, позитивна і негативна передбачувана цінність(ППЦ і НПЦ).

Результати дослідження і їх обговорення.

Проведений аналіз показав, що найбільш частими ускладненнями перебігу Q-ІМ без АГ були аритмії. У разі проведеного ТЛТ найбільший відсоток у групі хворих на Q-ІМ без АГ складали реперфузійні аритмії (46,6%): фібриляція передсердь, часті шлуночкові і суправентрикулярні екстрасистоли, нестійка шлуночкова тахікардія (10%). Хоча аритмії однаково часто (23,3%) зустрічались як в групі пацієнтів, які отримували С, так і А, але аритмогенна летальність була дещо вищою в групі А (10%). Не менш проблематичним вважалось виникнення РПІС (23,3%), рецидивів ІМ (10%). Причому з однаковою частотою зустрічалась РПІС, як в групі застосування С так А. Хоча у випадках несформованого зубця Q після ТЛТ у разі застосування С частота РПІС і рецидивів ІМ була дещо вищою. Натомість, у хворих Q-ІМ із АГ у 30% випадках перебіг захворювання ускладнювався РПІС, рецидивуючим ІМ був у 12%. Фатальний набряк легень, фібриляція шлуночків однаково часто зустрічалися як у групі А, так і в С, хоча в групі застосованої стрептокінази частота нефатального набряку легень була вищою (13%). Найбільшою важкістю відмічався перебіг ІМ у хворих на ЦД ІІ типу. У них частішими були синдром Дреслера, прогресуюча СН, мітральна регургітація та формування аневризм, аритмічні ускладнення та РПІС. У 18 пацієнта (60%), при чому у пацієнтів, які отримували А цей відсоток був вищим 13 (43,3%) була досягнута ефективна реперфузія. До механічної реваскуляризації частіше вдавалися у групі хворих на Q-ІМ без АГ, особливо за умов проведеного ТЛТ і у хворих із ЦД ІІ типу. Парадоксальною видалась ситуація у молодих хворих на Q-ІМ без АГ, які палили в минулому і мали нетривалий анамнез ХОБ, відсоток ефективної ТЛТ був у них більшим, а ІМ носив неускладнений перебіг. Проте за умов тривалого перебігу ХОБ у хворих на Q-ІМ із АГ, частішими були випадки ГЛШН, з подальшим прогресуванням білатеральної СН. В групі пацієнтів, яким проводилась ТЛТ 5 пацієнтів померли (16,7%) в перші 2 доби госпітального періоду. З однаковою частотою як при застосуванні А , так при застосуванні С розвинувся відповідно фульмінантний геморагічний інсульт (3,3%) і тампонада серця (3,3%).Кардіогениий шок розвинувся у 3 випадках (10%), при чому в одному випадку не результативним виявилось проведення АКШ. Троє із померлих були жінки. У групі хворих на Q-ІМ із АГ померли 8 чоловіків (16%), 4 (8%) від гострої СН, смерть внаслідок кардіогенного шоку, тампонади серця склала - 4%.

Рис. 1. Частка супутньої патології у хворих на ГКС.

Гемостазіологічним зрушенням в ініціації ГКС традиційно приділялась неабияка увага (Грицюк О.Й., Нетяженко В.З., 1987; Грацианский Н.А., 2003; Al-Obaidi M.K., 2000), проте обмаль публікацій присвячено питанням варіабельності їх змін впродовж доби і впливові на них асоційованих захворювань (Заславская Р.М., 1994; Bertolucci C., 2005; Vander Born J.G., 2003). Для з'ясування патогенетичних механізмів дестабілізації ІХС і впливу АГ, як найбільш поширеного із асоційованих захворювань, вивчено циркадність показників плазмового гемостазу на 10 добу від маніфестації захворювання у 75 пацієнтів з різними формами ІХС. Оцінювались показники плазмового гемостазу у 25 хворих на Q-ІМ без АГ(1-а група), у 25 хворих на Q-ІМ із АГ (2-а група) і в групі хворих із стабільним перебігом ІХС, асоційованою АГ, які в минулому перенесли ІМ (3-а група). Контрольну групу склали 10 практично здорових осіб. За два дні до обстеження хворим із ГКС відмінялась антикоагулянтна терапія.

Були виявлені не лише неоднозначні зміни різних ланок плазмового гемостазу, а і встановлена циркадність цих змін. Так, циркадність АЧТЧ, який характеризує внутрішній шлях згортання крові, зберігалась в обох групах дестабілізації ІХС і в контрольній групі. Відмічене коливання АЧТЧ в контролі в ранковий і нічний періоди склало 8,3% (p<0,001). Найбільш виразних циркадних змін АЧТЧ зазнавав у хворих на Q-ІМ без АГ(1група), в ранкові часи (6.00) на 36,5% (p<0,006) і на 30,6% (p<0,02) перевищував показники своєї групи порівняно з 12.00 і 18.00 годиною; в ранішні (6.00) і вечірні часи (18.00) він був достовірно в 1,9 рази (p<0,02) і на 28% вищим (p<0,05) від показників 2 групи. У хворих на Q-ІМ із АГ (2 група) хоча незначною була різниця АЧТЧ між дванадцятичасовим ранковим (6.00) і вечірним (18.00) періодом, проте найбільша відмінність 26,7% (p<0,02) утримувалась між 12.00 і 24.00 годиною. Серед порівнюваних груп найкоротшим АЧТЧ, як свідчення коагулабільності, був у нічні часи в 2 групі хворих, проте найдовший АЧТЧ був зафіксований о 12.00. Таким чином, ранкові часи більш безпечними виявились для групи хворих на Q-ІМ без АГ. Це пояснюється достатньою кількістю природних антикоагулянтів і високим рівнем продуктів деградації фібрину/фібриногену (ПДФ) , і є свідченням проведеного тромболізису.

Циркадність у групі контролю зберігалась і з боку протромбінового часу (ПТЧ). Його значення в 12.00 в 1,3 рази (p<0,001) поступалися таким в 24.00, тим самим підтримуючи нічну гіпокоагуляцію. ТЧ, як заключний етап процесу згортання крові, перетворення фібриногену в фібрин під впливом тромбіну, подібно ПТЧ в групі контролю мав схожу циркадність між 12.00 і 24.00 годинами. Натомість у групі хворих на Q-ІМ без АГ ПТЧ в 6.00 в 1,8 рази ( p<0,001), а в 12.00 в 2,4 рази (p<0,05) перевищував аналогічні показники групи контролю, і, як доповнення до ролі АЧТЧ, підтримував гіпокоагуляцію у цей період доби. Різноспрямованими видались зміни ПТЧ у групі хворих на Q-ІМ із АГ. Так, найдовшим ПТЧ був у нічні (24.00) і ранкові (6.00) часи, створюючи тим самим динамічну рівновагу найкоротшому на цей час АЧТЧ. За абсолютними значеннями ПТЧ гіпокоагуляція спостерігалась у денний період у групі хворих на Q-ІМ без АГ з подальшим зростанням її у вечірній і нічний періоди. Аналіз ПТЧ, який характеризує злиття зовнішнього і внутрішнього шляхів згортання крові і перетворення протромбіну у тромбін, встановив вечірні і нічні часи, як більш загрозливі для тромботичних ускладнень для хворих на Q-ІМ без АГ. В обох групах дестабілізації ІХС, виражених добових коливань ні ТЧ, ні ПТЧ не спостерігалось. Однаковим виявилось відсоткове співвідношення між порівнюваними групами в 12.00 і 24.00, що склало 19,0% (p<0,02). Односпрямовано помірними видались зміни ПТЧ і ТЧ в групі хворих на Q-ІМ із АГ. Так, у ранковий і нічні періоди вони, майже не відрізняючись між собою за абсолютними значеннями, були найвищими серед порівнюваних груп,і компенсаторно захищали цей період від тромботичних подій.

Більш динамічними виявились зміни рівня ФГ. У групі хворих на Q-ІМ без АГ рівень ФГ був вищим в порівнянні з групою хворих на Q-ІМ із АГ в нічні часи на 42,7% (p<0,01). Достовірною виявилась відмінність обох груп і у вечірній час - 26,7%( p<0,05). В групі хворих на Q-ІМ без АГ високим рівень ФГ утримувався і у ранковий час, хоча пікові добові значення спостерігались ще з ночі (24.00).

Як представлено на рис. 2 найменший рівень ФГ був в 12.00 і ця відмінність становила 19,3% (p<0,02). Циркадність ФГ у 2 групі (Q-ІМ із АГ), як і в групі контролю не простежувалась. Так, порівняно з максимальним рівнем зранку ФГ мав тенденцію зменшуватися впродовж дня, з найменшим значенням у нічний час (24.00). Зважаючи на різноманітність механізмів, через які ФГ виявляє вплив на атеротромбоз, кожен із них в решті решт створює передумови для тромбоутворення, а виявлена циркадність в рівнях ФГ несе потенційний ризик підвищеного тромбоутворення в певний час доби. Отже, в групі на Q-ІМ без АГ за всіма показниками згортувальної системи безпечною виявилась 12 година дня, найбільш небезпечними - вечірні і нічні години з огляду на внутрішній механізм згортання крові і ранок - з огляду на утримуючий високий рівень ФГ ще з ночі.А в групі хворих на Q-ІМ із АГ добові коливання за більшістю показників згортувальної системи не простежувались.

Рис. 2. Циркадність змін АЧТЧ і ФГ при різних формах ІХС.

Вечірні і нічні години в групі на Q-ІМ із АГ характеризувались найбільшою депресією фібринолізу, в той час, як в групі на Q-ІМ без АГ найменш пригніченою ФАК була в ранковий період, зазнаючи з 12.00 подальшого пригнічення на 14,3% (р<0,01); (6.00 і 18.00) - 15,0%; (6.00 і 24.00) - 17,1%. Як свідчать дані рис. 3 циркадність ФАК простежувалась у контролі і групах дестабілізації ІХС. В 2 групі збережена циркадність ФАК підтверджувалась 20% (р<0,01) пригніченням ФАК між 6.00 і 12.00. Напроти більшого пригнічення у хворих на Q-ІМ без АГ зазнавала ХЗФА. В обох групах найбільша депресія контактного фібринолізу встановлена в ранкові часи. Так, в 6.00, 12.00, 18.00, 24.00 вона відповідно на 67,0% (p<0,05), 51,4% (p<0,01), 55,2% (p<0,05), і 48,6% (p<0,02) перевищували такі ж показники групи контролю. Характер змін фібринолізу за визначенням ХЗФА у 2 групі хворих, які отримували стандартне лікування, мав стерту циркадність, проте вони відмічались на фоні більш активного контактного фібринолізу. Істотною видалась циркадність коливань рівня плазміногену (ПГ) у групі хворих на Q-ІМ без АГ. Рівень ПГ у групах порівняння в ранковий час був найвищим, ніж в інший час доби. Проте в подальшому в період найбільшої фізичної активності його рівень до 12.00, 18.00 знижувався відповідно на 7,1% (р<0,01) і на 9,0% (р<0,01), що було свідченням активації плазмінової системи з подальшою тенденцією збільшення рівня ПГ до 24.00 і виснаженням цієї ланки під ранок Вивчення рівня ПГ, який також характеризує систему фібринолізу, встановило в обох групах дестабілізації ІХС його найвищі абсолютні значення в ранковий період, хоча в групі тромболізису він досить високим був ще з ночі. Таке гальмування природньої активації ПГ може індукувати гіперкоагуляцію, призводити до розвитку масивного тромбоутворення і ретромбозів. А в полуденний і вечірній періоди в групі хворих, яким проводилась ТЛТ, плазмінова система порівняно з ранком була більш достовірно активнішою. Отже, активація ПГ піддається циркадним коливанням зі спадом в ранішні часи, коли ймовірність розвитку гострого ІМ, раптової смерті і церебрального інсульту є чи не найбільшою, що узгоджується з даними літератури (Maemura K., 2000; Pinotti M., 2005).

Інтерпретація показників антикоагулянтної системи встановила, що активність АТ ІІІ в 12.00 порівняно з 24.00 на 4,3% (р<0,01) була вищою в 2 групі хворих і в ранкові часи у хворих на Q-ІМ без АГ(1 група) - з подальшим зменшенням на 6% ( р<0,05) як в полуденні, так і нічні часи. Так, мінімальними виявились значення АТ- ІІІ в обох групах в нічні часи. Подібні зміни відмічались щодо активності протеїну С (ПС). Спостерігалась циркадність змін ПС у хворих на Q-ІМ без АГ з найбільш піковою його концентрацією в ранкові часи і поступовим плавним зниженням впродовж доби з досягненням мінімальних значень о 24.00. У групі хворих на Q-ІМ із АГ рівень ПС, зменшуючись на 4% (р<0,05) відносно ранкових значень до 12.00, в подальшому зазнавав повторного зростання в 18.00 на 6% (р<0,05) до цифр, які перевищили абсолютні добові значення. Отже, у групі хворих на Q-ІМ без АГ лише завдяки найвищому сумарному протизгортуючому потенціалу АТ- ІІІ і ПС в ранкові часи відмічена готовність цієї системи за умов підвищеного тромбоутворення до циркадного коригування цих змін.

Рис. 3. Циркадність фібринолізу при різних формах ІХС.

Отже, виявлені циркадні зміни плазмового гемостазу пояснюються відсутністю в анамнезі 1 групи хворих артеріальної гіпертензії, так і ймовірно проведеною з перших годин захворювання ТЛТ. Менш динамічними виявились зміни у групі хворих на Q-ІМ із АГ. Циркадності ферментативного і неферментативного фібринолізу протистоїть відсутність варіабельності змін більшості показників згортувального потенціалу.

Окрім інтересу, який для нас уявляє циркадність показників гемостазу під впливом АГ за умов ГКС, інший аспект, який ми проаналізували - це оцінка варіабельності змін системи гемостазу при різних формах ІХС, під впливом АГ, тобто в 2-ій і 3-ій групі.

Серед порівнюваних груп найсуттєвішого пригнічення зазнавала система фібринолізу у хворих із стабільним перебігом ІХС із АГ(3 група) і з найбільшою депресією ФАК о 24.00. Зважаючи на більш активний фібриноліз за ЧЕЛ у групі хворих на ГІМ із АГ пікове її пригнічення припадає не лише на нічний час, а і на вечірні часи. В групах з різними формами ІХС стертість варіабельних змін з боку ХЗФА проявлялась найбільшою депресією в ранкові часи. З урахуванням циркадності достовірними видались зміни в 12.00, де на 35% (р<0,02) більш пригніченою була ХЗФА у хворих на ГІМ із АГ. Хоча потенціал плазмінової системи за рівнем ПГ був більш виражений у групі хворих на ГІМ із АГ, щодо групи стабільного перебігу ІХС із його високо стабільним рівнем впродовж доби, проте у групі стабільної ІХС він встигав виснажуватися під ранок. В таких випадках навіть незначний дисбаланс в системі згортання крові при досить вираженій депресії фібринолізу не може достатньою мірою компенсуватись протизгортуючою системою.

Такі зміни практично за всіма показниками можуть бути одним із пускових механізмів дестабілізації ІХС. Серед порівнюваних груп у хворих із стабільною ІХС і АГ на фоні найменшої згортуючої активності, урівноважених поетапних процесів згортання крові простежувалась знижена циркадність їх коливань.Так, залишаючись в межах контролю, вони незначно поступались показникам групи хворих на ГІМ із АГ. Рівень ФГ у хворих на ГІМ із АГ був вищим, і найвищим порівняно до 3 групи був відсоток у ранкові часи, що склало 34%, у 18.00 ФГ - достовірно на 20% (р<0,02) перевищував подібний показник групи хворих із стабільною ІХС. Підвищені рівні ФГ обох груп зранку, а у хворих на стабільну ІХС з піковим рівнем ще з ночі несуть потенційний ризик підвищеного тромбоутворення. Від розбалансованості поетапних процесів згортання крові, резервних його можливостей, з одного боку, а з іншого- від активності ферментного і неферментного фібринолізу залежить сценарій перебігу захворювання. Так, за рахунок АТ-ІІІ потенціал протизгортуючої системи, превалюваючи у групі стабільної стенокардії, залишався стабільно однаковим впродовж денного періоду. В той час, як в групі на ГІМ активність ПС була вищою в ранковий і вечірній час, в групі стабільної стенокардії найвищих цифр ПС сягав у нічний час з несуттєвою циркадністю. І все це утримувало динамічну рівновагу. Отже вплив АГ за стабільного перебігу ІХС більш суттєво стирає циркадність з боку показників плазмового гемостазу.

Єдність атеротромбозу, як патогенетичного вияву ГКС, підтверджується циркадністю змін не лише з боку показників плазмового гемостазу, а і ліпідного профілю. Особливістю ліпідного обміну у пацієнтів на ГІМ із АГ є більш нижчі рівні загального ХС і його фракцій порівняно до групи стабільної ІХС із АГ і з достовірною відсутністю змін щодо ліпідограми у хворих на ГІМ без АГ. В групі контролю ХС ЛПНЩ, зазнаючи циркадних змін найнижчими за значеннями були в нічний і ранковий періоди, з відмінністю 8,2%(p<0,05), і відповідно в групах асоційованих артеріальною гіпертензією стабільної ІХС і ГІМ - 15,2%( p< 0,05) і 46,3%. В той час, як в групі контролю ТГ були найвищими в 24.00, так в групах стабільної ІХС і ГІМ, поєднаних із АГ, найбільші їх значення припадали на 18.00. На 7,9% ( p< 0,05) ТГ були вищими в 24.00 порівняно з 18.00 в групі контролю, тоді як в групах ІХС і ГІМ із АГ вони в цей період на 21,5% і 26,4% були достовірно більшими за ранкові їх значення. О 18.00 в групах з різними формами ІХС, поєднаних із АГ циркадно найвищими залишались не тільки рівень ТГ, а і КА, найнижчими були рівні ХС ЛПВЩ. При різних формах ІХС простежувалась погодинна достовірна циркадність за двома показниками ТГ і ХС ЛПНЩ. Найбільш атерогенні ХС ЛПНЩ, хоча і починали підвищуватися з вечора, найбільших змін зазнавали зранку (6.00) і сягали найвищих цифр в своїй групі (ГІМ), дещо поступаючись значенням групи на ІХС, АГ. Можливо, саме відмінність циркадного профілю, його коливань з превалюванням найвищих значень ХС ЛПНЩ в нічно-ранковий час, навіть за умови втрати циркадності загального ХС пояснюють потенційно вищим ризик в групі ГКС на цю пору доби серцево-судинних інцидентів порівняно з групою стабільної ІХС і АГ. Були встановлені достовірні прямо і зворотно пропорційні кореляційні зв'язки при ГКС із АГ між ЗХС,ХС ЛПНЩ: із VLF, LF (r=0,35, r=0,37, r=0,38, r=0,41) як маркерів симпатичної модуляції ВНС; із КСР (r=-0,40,r=-0,35) із КДО(r=-0,37,r=-0,31); із КСО (r=-0,45,r=-0,41), а також із віком ( r=-0,50,r=-0,41).