Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Вступ

клінічний лікарський фармакологічний організм

Ще в давнину людина намагалася лікувати хвороби і рани, використовуючи рослини. Деякі рецепти дійшли до нас з античних часів. У середньовічних «травниках» в якості лікарських засобів також пропонувалися всілякі рослини. У сучасній медицині, де від кожного препарата очікують певної дії, з сотень лікарських рослин затребувані тільки деякі.

Аж до кінця XIX в. при лікуванні хвороб застосовували ліки, які готували з мінерального або природної сировини, найчастіше з висушених рослин або їх частин, але нерідко в справу йшли і свіжі рослини. Вони могли містити не тільки речовини, які надають цілющу (терапевтичну) дію, але і речовини з отруйним (токсичним) ефектом.

При призначенні препарату природного походження або екстракту пацієнт приймає відразу кілька речовин, які надають різну дію. При цьому вміст діючих речовин та їх співвідношення в природній сировині можуть сильно варіювати залежно від походження рослини (місця зростання), часу збору, а також тривалості та умов зберігання. З цих же причин співвідношення різних речовин в лікарському препараті може також значно варіювати.

У фармакологічних лабораторіях з різних природних продуктів були виділені багато фармакологічно активних речовин у вигляді хімічних сполук.

Хімічний синтез дозволяє отримувати ліки незалежно від поставок природної сировини. На синтетичних препаратах вивчаються зв'язки між хімічною будовою речовини і її дією, що врешті-решт і призводить до відкриття нових сполук з цікавими фармакологічними властивостями.

Завдяки зміні хімічної структури синтезовані речовини часто мають більш сильну фармакологічну дію.

Розробка нових ліків заснована на синтезі нових хімічних сполук. Речовини складної будови отримують з рослин (наприклад, серцеві глікозиди), тканин тварин (гепарин), на основі культур мікроорганізмів (пеніцилін) або культур клітин людини (урокіназа), а також за допомогою генної інженерії (людський інсулін). Чим більше відомо про зв'язок між хімічною будовою речовини і його впливом, тим цілеспрямованіше здійснюється пошук нового препарату.

Дія нової речовини перевіряється при доклінічному дослідженні. На початковій стадії проводять фармакобіохімічні дослідження (наприклад, експерименти щодо зв'язування з рецепторами) або вивчення на клітинних культурах, ізольованих клітинах або органах. Однак, оскільки в таких модельних дослідженнях не можна відтворити складні біохімічні процеси, що відбуваються в живому організмі, подальші випробування нового препарату проводяться на тваринах. Експерименти на тваринах показують, чи має препарат лікувальну дію, і яка вірогідність токсичного впливу.

Токсикологічні дослідження проводяться для визначення токсичності при короткочасному або тривалому застосуванні (гостра і хронічна токсичність), здатності ушкоджувати генетичну структуру (мутагенність), сприяти виникненню пухлин (канцерогенність) або порушувати розвиток плода (тератогенність). В експериментах на тваринах вивчають, як видозмінюється препарат при всмоктуванні, розподілі і виділенні (фармакокинетика).

Лише невелика частина з'єднань витримує доклінічні випробування і застосовується в подальшому для лікування людей. Фармацевтична технологія пропонує для знайденої речовини лікарську форму.

1. Принципи створення нових лікарських речовин

1.1 Основні етапи пошуку лікарських речовин

Пошук нових біологічно активних речовин пов'язаний з величезною наукоємкістю робіт, тривалістю розробки технології виробництва, складністю медико-біологічних випробувань і вимагає великих витрат. У західних країнах вартість розробки оригінального лікарського препарату оцінюється від декількох десятків до сотень мільйонів доларів, що в десятки разів перевищує витрати на ці цілі в нашій країні.

Створення оригінальних лікарських препаратів може бути здійснено на двох рівнях. До оригінальних лікарських засобів, випереджаючих світовий рівень, відносяться ті з них, які за своєю лікувальною дією перевершують відомі вітчизняні та зарубіжні аналоги. До оригінальних лікарських засобів, відповідних світовому рівню, відносяться ті, які за своєю лікувальною дією можна порівняти з кращими закордонними, але перевершують вітчизняні аналоги. Процес створення оригінального лікарського препарату триває не менше 10-12 років, а відтворюваних на основі зарубіжних аналогів - 5-6 років.

Розробка лікарського препарату включає наступні стадії:

1. Задум створення нового лікарського препарату. Він виникає зазвичай в результаті спільної роботи вчених двох спеціальностей: фармакологів і хіміків-синтетиків. Уже на цій стадії здійснюється попередній відбір синтезованих сполук, які, на думку фахівців, можуть бути потенційно біологічно активними речовинами.

2. Синтез попередньо відібраних структур. На цій стадії також здійснюється відбір, в результаті якого речовини, що відрізняються нестабільністю, неможливістю або надмірною трудомісткістю синтезу, дорожнечею вихідних речовин і т.д., не піддаються подальшому дослідженню.

3. Фармакологічний скринінг. Основний етап, під час якого відсіваються безперспективні речовини, синтезовані на попередньому етапі.

4. Клінічна перевірка. Її виконують тільки для перспективних біологічно активних речовин, які пройшли всі етапи фармакологічного скринінгу.

5. Розробка технології виробництва нового лікарського препарату і найбільш раціональної лікарської форми.

6. Підготовка нормативно-технічної документації, що включає способи контролю якості як самого лікарського препарату, так і його лікарських форм.

7. Впровадження препарату в промислове виробництво та відпрацювання всіх стадій його отримання в заводських умовах.

Всі ці етапи пошуку та освоєння виробництва нового лікарського речовини тісно пов'язані між собою.

Кожен новий препарат є підсумком спільної роботи хіміків-фахівців в області синтезу та аналізу, а також біологів, біохіміків, технологів, фармакологів і клініцистів. Нерідко в цій роботі бере участь кілька наукових установ різного профілю.

Випробування біологічної активності хімічних сполук послідовно ведуться на самих різних рівнях: молекулярному, клітинному, субклітинному, на рівні тканин і органів тварин, а також цілісного організму. Новий препарат повинен обов'язково мати переваги перед існуючими та витримувати необхідні вимоги щодо токсичності, канцерогенності, тератогенності та інших показників нешкідливості. Всі випробування виконують на піддослідних тварин.

Важливу роль в доклінічному вивченні потенційних лікарських речовин займають біофармацевтичні дослідження. Останні дають можливість встановити механізм впливу препарату на організм, рекомендувати раціональні лікарські форми і схеми їх застосування в клініці. Терапевтична цінність нового лікарського препарату остаточно оцінюється в процесі клінічних випробувань. Проводяться вони в клініках і науково-дослідних інститутах медичного профілю. За результатами клінічних випробувань робиться висновок про доцільність застосування препарату в медичній практиці. На препарат, що пройшов клінічні випробування, готується регламент виробництва, що відображає технологію виготовлення та аналітичний контроль кожній стадії отримання препарату. Крім того, розробляється нормативно-технічна документація на субстанцію - кінцевий продукт виробництва.

Передумовами для створення нових ліків є накопичені теоретичні та емпіричні уявлення про характер зв'язку між структурою, фізичними властивостями і фармакологічною активністю хімічних сполук. Сучасні дослідники, говорячи про існування зв'язку «структура - активність», розуміють під структурою комплекс фізичних і хімічних властивостей, обумовлених будовою молекули досліджуваного з'єднання.

1.2 Зв'язок між структурою молекул речовин і їх дію на організм

Встановлення залежності між хімічною будовою і дією речовини на організм має величезне значення в широкому біологічному плані. Вирішення цієї проблеми дозволило б здійснювати цілеспрямований синтез лікарських речовин, що володіють заданою фармакологічною дією. Ідея про наявність зв'язку між хімічною структурою органічних сполук та їх біологічною активністю була вперше висловлена ще в 1869 р. Однак, незважаючи на більш ніж вікову працю вчених багатьох поколінь, до теперішнього часу вдалося встановити лише деякі закономірності.

Наведені нижче відомості накопичені емпіричним шляхом при вивченні зв'язку між фармакологічною активністю і хімічною структурою цілого ряду аліфатичних і ароматичних сполук. Вони дають тільки орієнтоване уявлення про те, які зміни може зазнавати дію речовини на організм при введенні в його молекулу тієї чи іншої функціональної групи.

На численних прикладах показано, що ненасичені сполуки більш фармакологічно активні, ніж насичені. Це пов'язано з реакційною здатністю, яка значно вище у ненасичених сполук.

Введення галогенів підсилює фармакологічну активність аліфатичних і ароматичних сполук, причому як активність, так і токсичність залежать від числа атомів галогену. Галогени, введені в ароматичний цикл, підвищують токсичність. Хлор- і бромпохідні надають наркотичну дію і знижують кров'яний тиск. Йодпохідні менш активні, але мають більш виражену антисептичну дію.

Вплив кисню знаходиться в залежності від функціональної групи, до складу якої він входить. Введення в молекулу речовини спиртового гідроксилу підвищує фармакологічний ефект, причому активність зростає від первинних до третинних спиртів.

У ароматичних сполук введення гідроксильних груп посилює активність. Введення альдегідної або кетогрупи підсилює фармакологічний ефект. Дія альдегідів тісно пов'язана з їх високою реакційною здатністю. Карбоксильна група знижує активність і токсичність і покращує розчинність. Це відноситься як до аліфатичних, так і до ароматичних сполук. Великий вплив на активність і токсичність органічних сполук надає процес ацилювання. Він може привести до повної зміни фармакологічної активності і токсичності вихідних спиртів, амінів, фенолів.

Введення нітрогрупи в молекулу приводить до посилення впливу на довгастий мозок. Аліфатичні складні ефіри азотної кислоти і нітропохідні мають судинорозширювальну дію.

Наявність у молекулі аміногрупи різко підвищує токсичність. З'єднання типу аміаку подразнюють нервові центри і гладку мускулатуру, викликають спазми і судоми. Первинні аміни подібні за дією з аміаком. Вторинні аміни, як правило, більш активні, ніж третинні, але менш активні, ніж первинні. Перехід амінів в четвертинні амонієві основи змінює фармакологічну дію - з судомних отрут речовини перетворюються в гангліоблокуючі.

Введення в молекулу аліфатичних радикалів, розгалуження їх ланцюгів призводить до змін у дії речовин на організм. Встановлено певні закономірності впливу заміщають алкільних груп на фармакологічну дію і токсичність органічних сполук.

Приєднання метальних груп до атома азоту дає різні ефекти. При введенні їх в молекулу аміаку або при алкілуванні атомів водню в аміногрупи, гідроксильного або карбоксильного угруповання відбувається майже завжди зниження фізіологічної активності або виражена її зміна. Існує значна різниця між впливом етильної і метальної груп, введених в молекулу. Етильний радикал має велику спорідненість до дії речовин, що впливають на центральну нервову систему.

Довжина ланцюга аліфатичного радикала, що вводиться в молекулу, - один з важливих факторів, що впливають на активність і токсичність речовин. Зазвичай наростання ефекту відбувається при подовженні аліфатичного ланцюга до шести атомів вуглецю. Фенільний радикал, введений в молекулу, призводить до значного зсуву активності речовини. Встановлено, що зростання біологічної активності в гомологічних рядах не безмежне, завжди досягається «перелом» і вищі гомологи виявляються неефективними.

Вплив окремих радикалів може бути розглянуто на прикладі змін, що відбуваються в фармакологічної активності і токсичності похідних бензолу. Бензол, потрапляючи в організм, навіть у вигляді пари різко збуджує рухові центри і призводить до отруєння зі смертельним результатом. Введення одного алкільного радикала в молекулу бензолу посилює його токсичну дію на організм, причому з подовженням алкільного радикала токсичність зростає. Присутність же двох алкільних радикалів знижує токсичність, особливо якщо вони розташовані в орто - або пара-положенні один до одного.

Введення нітрогрупи в молекулу не знижує токсичності бензолу. Посилюється токсичність бензолу при введенні галогену в його молекулу. Галогенпохідні бензолу проявляють, як правило, антисептичну активність. Гідроксильні групи, введені в ядро ??бензолу, надають речовині антисептичні властивості, які знаходяться в залежності від числа фенольних гідроксилів. Карбонільні групи підсилюють фізіологічну активність і токсичність бензолу. Присутність карбоксильної групи в молекулі бензолу знижує токсичність. Препарати бензойної кислоти, зокрема її натрієву сіль, застосовують всередину в якості лікарського засобу. Відновлення нітробензола призводить до утворення аніліну. Він надає токсичну дію на центральну нервову і судинну системи, але одночасно виявляє жарознижуючу і болезаспокійливу дію.

Значно менше досліджено питання про спрямованість і силу дії речовин, що містять дві (або більше) функціональні групи. Деякі дані з цього питання отримані на прикладі ароматичних сполук.

Фізіологічний ефект монозаміщених бензолу може різко змінюватися при введенні інших функціональних груп. Це зазначено на прикладі алкілпохідних, ди - та трихлорпохідних бензолів, двохатомних фенолів.

Токсичність аніліну помітно знижується при введенні фенольного гідроксилу. Наприклад, п-амінофенол і особливо його похідні менш токсичні, ніж анілін. Значною мірою зменшується токсичність аніліну при введенні карбоксильної групи, орто- і пара-амінобензойні кислоти не мають отруйних властивостей аніліну. Тут позначається позитивний вплив карбоксильної групи. Значно знижується токсичність аніліну в результаті ацетилювання. Ацетанілід (антифебрин) тривалий час використовувався як жарознижуючий засіб

Велике значення має встановлення зв'язку між фармакологічною активністю і стереохімії молекул органічних сполук. На прикладі ряду гетероциклічних сполук встановлено, що фармакологічний ефект залежить як від самої гетероциклічної системи, так і від відносної орієнтації в ній різних замісників. Заміна атома вуглецю в ароматичній або гетероциклічній системі на гетероатоми, збільшення числа ланок циклу, подовження або розгалуження аліфатичного ланцюга, приєднаного до гетероциклічної системі, викликають стереохімічні зміни в молекулі. Останні можуть призвести до появи геометричних, оптичних та інших ізомерів, які в свою чергу викликають зміну фармакологічної дії.

Дослідженнями останніх років встановлено наявність взаємозв'язку між просторовою структурою речовин, їх розчинністю в воді і в ліпідах, оптичною активністю, з одного боку, і біологічною дією - з іншого. Наприклад, такі прості речовини, як двоатомні феноли, відрізняються за своєю токсичністю. Найменш токсичний з них мета-ізомер (резорцин). Біологічна дія залежить від цис-транс-ізомерії, трео-еритро-ізомерії, оптичної ізомерії. Оптичні ізомери, володіючи однаковою хімічною будовою та фізичними властивостями, за виключенням лише напрямку обертання площини поляризованого променя, мають різну біологічну активність, причому іноді навіть протилежну. Найчастіше один з енантіомерів, званий еутомером, має виражену фармакологічну активність одного виду, а інший енантіомер - дістомер - не активний. В якості прикладів можна навести лікарські речовини, що мають в молекулі асиметричний атом вуглецю. Серед них більше 90% адреноміметиків, адреноблокаторів, антикоагулянтів і протиепілептичних засобів, понад 50% антигістамінних і місцево-анестезуючих засобів і 20-25% інших лікарських речовин. Більш високою біологічною активністю володіють лівообертаючі ізомери (гіосціамін в 40 разів, адреналін в 17 разів, тироксин в 4 рази активніше правообертаючих антиподів). В інших випадках (стероїди, антибіотики) активніше правообертаючі ізомери, значно рідше (камфора) оптична ізомерія не впливає на фармакологічну активність.

1.3 Залежність фармакологічної дії від фізичних і хімічних властивостей лікарських речовин

Хімічна структура молекули є далеко не єдиним фактором, що впливає на фармакологічну активність лікарської речовини. Навіть якщо обрана оптимальна хімічна структура, важливо, щоб лікарська речовина могло бути перенесена до місця дії і поставлена в умови, необхідні для взаємодії з біологічним субстратом. Для цієї мети потрібно, щоб лікарська речовина володіла комплексом фізичних і хімічних властивостей, що забезпечують розподіл речовини в організмі.

Біологічна активність даного з'єднання, або, точніше, біологічна відповідь організму на це з'єднання, залежить від суми дуже великої кількості факторів: проникності речовини через ліпідний шар, транспорту, процесів адсорбції, іонізації, комплексоутворення, метаболізму та ін.

Фізичні або хімічні властивості речовини є функцією її хімічної будови. Разом з тим механізм первинної фармакологічної реакції зводиться до взаємодії між клітиною і молекулою лікарської речовини.

На біологічну дію впливають як здатність речовини вступати в хімічні реакції, так і його фізико-хімічні властивості.

Біологічна відповідь організму на лікарську речовину насамперед залежить від такої фізичної властивості, як розчинність. Розчинність обумовлює розподіл речовини в організмі і багато в чому визначає фармакокінетичні властивості лікарських препаратів. Цей параметр можна використовувати для прогнозування ефективності біологічної дії речовини. Розчинність робить істотний вплив на проникнення лікарської речовини з кишечника в кров, тобто на такі процеси, як всмоктування, фільтрація, дифузія та ін.

Для врахування впливу розчинності певне орієнтування при синтезі біологічно активних речовин може дати встановлена ??загальна закономірність про вплив тих чи інших радикалів (атомних груп) на гідрофільність або гідрофобність (ліпофільність) речовини. Показано, що спорідненість до води зменшується при введенні радикалів в такій послідовності: карбоксильна > гідроксильна > альдегідна > кетогрупи > аміногрупа > іміногрупи > амідогрупа > імідогрупа (гідрофільні групи) і метил > метилен > етил > пропіл > алкіл > феніл (гідрофобні радикали)

Була зроблена спроба систематизувати лікарські речовини з урахуванням залежності між їх гідрофобністю і фармако-терапевтичною активністю. Це обумовлено тим, що більшість життєво важливих систем функціонують у водному середовищі або включають воду. Водне середовище в організмі висуває певні вимоги до структури біологічно активних речовин, молекули яких повинні володіти гідрофільно-гідрофобними властивостями. Останні визначають можливість їх розподілу між водою і ліпідами, а отже, взаємодії з ферментами і рецепторами. Параметром гідрофобності є логарифм коефіцієнтів розподілу лікарських речовин в системі «октанол - вода» (lgP). Цей параметр відомий для багатьох лікарських речовин. Виявилося, що інтервал варіювання величини lgP залежить від типу дії тієї чи іншої групи лікарських речовин і має середнє значення у протималярійних - 4.5, снодійних - 1.33, анальгетиків - 0.83, адреноміметиків - 0.43, антибіотиків - 0.27, сульфаніламідів - 0.13 і т.д. Інакше кажучи, протималярійні засоби відносяться до надзвичайно гідрофобних речовин, снодійні - до високогідрофобних і т.д. Аналогічним чином можна систематизувати і всі відомі фармакотерапевтичні групи. Їх представники розподіляються в широкому інтервалі: від надзвичайно гідрофобних до надзвичайно гідрофільних.

Не менш важливе значення має розчинність лікарської речовини в ліпідах. Поряд з розчинністю істотну роль відіграє коефіцієнт розподілу лікарської речовини між водою і ліпідами. Цей фактор обумовлює проникнення лікарської речовини через мембрани до клітин тканин.

Вплив розчинності і коефіцієнта розподілу обумовлено двома можливими шляхами проникнення молекул лікарської речовини в клітини. Один з них - проникнення молекул водорозчинних речовин та іонів через субмікроскопічні (діаметром 0,7-1 нм) заповнені водою пори, що пронизують протоплазму. Другий шлях - розчинення лікарських речовин у ліпідах, які входять до складу протоплазми, особливо її поверхневого шару. По цьому шляху здійснюється транспорт лікарських речовин, нерозчинних у воді, але розчинних у ліпідах.

За сучасними уявленнями, фармакологічна активність багатьох лікарських речовин в значній мірі обумовлена ??блокуванням функції іонних каналів в біомембранах. У грубому наближенні взаємодія молекули лікарської речовини з каналом біомембрани може бути представлено як перенесення його молекули (або її частини) з водного середовища в органічну фазу. Останню являє собою канальна система. Уявлення про іонні канали як молекулярні мішені для лікарських речовин, а також відносну гідрофобність внутрішньої порожнини іонних каналів в порівнянні з навколишнім полярним середовищем дозволяють корелювати співвідношення «структура-активність» для даного класу органічних молекул. Це дає можливість передбачити ефективність даної групи сполук і вести спрямований синтез біологічно активних речовин, а також дослідити їх вплив на організм.

Швидкість всмоктування лікарської речовини залежить також від pH середовища. Іони водню і гідроксилу практично не можуть проникати в клітини. Перешкодою служать їх висока реакційна здатність, взаємодія з кінцевими хімічними групами, локалізованими на поверхні клітини. Виходячи з цього, змінюючи pH середовища при пероральному введенні ліків, можна збільшувати або зменшувати число не дисоційованих молекул і таким чином посилювати чи послаблювати процес проникнення лікарського препарату в клітину.

Кислоти і луги чинять на тканини подразнюючу і припікаючу дію, що є наслідком утворення альбумінатів. Сила дії зростає із збільшенням ступеня дисоціації кислоти.

У медичній практиці застосовують значну кількість лікарських препаратів - амфолітів, тобто хімічних сполук, в молекулах яких одночасно присутні основне і кислотне угруповання. Кислотне і основне угруповання амфолітов в певних умовах можуть взаємодіяти один з одним з утворенням нейтральної або іонної форм молекул. Перехід цих форм відбувається в результаті попередньої іонізації молекул в катіон і аніон. Число таких препаратів зростає. Серед них значна кількість кислот або їх похідних (нікотинової, цінхонінової), амінокислот (метіонін, аміналон), аліфатичних і гетероциклічних амідів, похідних 4-оксіпірідіна, 4- і 8-оксихіноліну (хінозол, ентеросептол) та ін.

Молекулярна маса є одним з факторів, що впливають на фармакологічну активність. Так, аліфатичні вуглеводні і спирти в міру збільшення молекулярної маси знижують свою активність і токсичність. Полімери залежно від молекулярної маси нерідко настільки змінюють свою фармакологічну дія, що вона стає протилежною до дії вихідних мономерів.

При встановленні залежності між фізико-хімічними характеристиками і біологічною активністю важливе значення мають параметри, що визначають фармакодинамічні властивості лікарської речовини. До їх числа відносяться ті, які обумовлюють її рух в міжклітинні рідини і проникнення через мембрани (ліпофільність, гідрофобність, розчинність). Всі вони прямо або побічно залежать в розчинах від такої фундаментальної характеристики, як поверхневий натяг. Такий вплив поверхневого натягу обумовлено тим, що він має своєю основою некомпенсовану взаємодію між молекулами рідини, що утворюють її поверхневий і найближчий до нього шар. Це призводить до появи надлишкової вільної енергії у молекул поверхневого шару, яка впливає не тільки на фізико-хімічні параметри, але й на біологічну активність. Встановлено, наприклад, кореляцію між поверхневим натягом і наркотичною дією деяких речовин.

Необхідно відзначити, що кожний з розглянутих факторів сам по собі не є визначальним у фармакологічній дії ліків. Вони знаходяться у взаємозв'язку між собою і залежать від хімічної структури та інших параметрів. Встановлення такого зв'язку в тій чи іншій групі органічних сполук вимагає колосальної роботи, пов'язаної з синтезом і дослідженням фармакологічної дії багатьох сотень і тисяч з'єднань. У кожній з груп хімічних сполук існує певний взаємозв'язок між хімічною будовою, властивостями і фармакологічною дією.

Різноманіття факторів, що впливають на фармакологічний ефект, ускладнює процес пошуку нових лікарських препаратів. Проте сучасні методи дослідження дозволили визначити шляхи вирішення цієї важливої ??проблеми.

2. Напрямки і перспективи створення лікарських речовин

2.1 Основні напрямки створення нових лікарських речовин

Вишукування нових лікарських речовин здійснюють різними шляхами. Провідним напрямком створення нових лікарських речовин є дослідження в області модифікації структури відомих природних біологічно активних сполук. Одним з класичних прикладів цього напряму може служити створення цілого ряду синтетичних місцево-анестезуючих засобів похідних napa-амінобензойної кислоти (анестезин, новокаїн, дикаїн) на основі глибокого дослідження хімічної структури природного алкалоїду - кокаїну. Подальші дослідження привели до створення ще однієї групи місцево-анестезуючих речовин, похідних диалкіламіноациланілідів (тримекаїн, ксикаїн).

Таким шляхом були синтезовані оригінальні лікарські засоби, що мають гетероциклічну структуру. Прикладом може служити ряд антимікробних засобів похідних 5-нітрофурану, «родоначальником» яких був фурацилін. На основі встановлення структури 4-оксикумаринового антикоагулянту природного з'єднання - дикумарину, який тривалий час застосовувався в медицині, створені неодикумарин, синкумар та ін.

За останні роки в цьому напрямку стали спостерігатися деякі тенденції, які носять характер загальних закономірностей. Так, наприклад, при створенні лікарських речовин, механізм дії яких обумовлений їх взаємодією з біохімічними рецепторами, важливою є незмінність в молекулі відстаней між реакційними центрами, які відповідають за взаємодію з активними ділянками рецепторів. Завдання дослідника полягає в тому, щоб, варіюючи хімічною структурою молекули і її просторовими характеристиками, зберегти зазначені відстані і тим самим посилити реакційну здатність цих центрів.

Поряд з дослідженням залежності між хімічною структурою і фармакологічною дією ліків важливе значення має і вивчення метаболізму речовини в організмі. Метаболізм визначає такі важливі властивості ліків, як токсичність, побічні ефекти, тривалість дії. Метаболізму піддається переважна більшість лікарських речовин. Як правило, вони інактивуються, значно рідше відбувається їх активація або зміна характеру дії.

Можливість створення лікарських речовин, що не утворюють метаболітів, мало перспективна, оскільки практично всі ксенобіотики змінюються в організмі. Тому при конструюванні ліків найбільш реальним є отримання так званих «м'яких» лікарських речовин, тобто структурних аналогів вже відомих ліків з передбачуваним метаболічним перетворенням, в результаті якого утворюються нетоксичні метаболіти.

Одним з напрямків пошуку нових лікарських речовин є хімічна модифікація вже відомих ліків та отримання проліків. Це створює великі потенційні можливості в посиленні активності, зняття побічних явищ, підвищенні стабільності лікарських засобів. Вперше на це вказав в 1958 р. Альберт, який ввів спеціальний термін «ліки-попередники» (проліки). До них віднесені лікарські речовини, що проявляють фармакологічну активність після того, як вони були піддані в організмі хімічним або метаболічним (ферментативним) перетворенням. Дослідження таких речовин - активних метаболітів - дають можливість створювати нові лікарські речовини. Головна умова при цьому - необхідність оптимальної швидкості перетворення попередника в активний метаболіт і прояв достатньої фармакологічної активності. Встановлено деякі закономірності, які використовуються в здійсненні цієї мети. При створенні нових ліків найчастіше потрібно підвищити активність, іноді ж, навпаки, доцільно уповільнити абсорбцію лікарської речовини (сульфаніламіди). У ряді випадків, наприклад при створенні протипухлинних засобів, необхідно, щоб препарат діяв тільки по відношенню до потрібного органу або тканини. Пролонгування дії можна домогтися, якщо ліки-попередники будуть кумулюватися в жировій тканині. Для збільшення тривалості дії застосовують також етерифікацію (спиртів і кислот). Алкільні ефіри спиртів стійкі до дії кислот і лугів. Іноді перетворення в ефіри значно змінює фізико-хімічні та біофармацевтичні властивості (пеніциліни).

Одним із способів отримання ліків-попередників є приєднання до активної форми групи носія через різні форми зв'язку (іонний, ковалентний, комплексний, водневий). Носієм може бути сахароза (серцеві глікозиди). Хорошим носієм є піровиноградна кислота, так як це фізіологічний компонент, і її звільнення нешкідливо для організму.

Створюються «контейнерні» лікарські засоби з використанням, наприклад, макроціклідов. При цьому відомі лікарські речовини з'єднують з іонофорними фрагментами, які сприяють проникненню через біологічні мембрани. Так синтезовані «контейнерні» препарати стрептоциду і феназепама. Великий інтерес проявляється до пептидів, що дозволяє отримати ліки-попередники, що включають фрагменти амінокислот.

Встановлено ряд ознак, що дозволяють передбачити можливість появи у даної речовини активного метаболіту. Наприклад, більша активність ліків при пероральному введенні, ніж при парентеральному, відсутність вихідної речовини в організмі під час прояву дії та ін. Можна також передбачити наявність фармакологічної активності у метаболіти, наприклад, якщо він її проявляє при будь-якому шляху введення в організм.

Ряд ліків-попередників проявляє фармакологічну дію до того, як метаболізуються, і після цього. Це послужило основою для створення ліків-попередників, які, потрапляючи в організм, послідовно виявляють спочатку один, а потім інший фармакологічний ефект.

Свої особливості має процес конструювання лікарських речовин в тому випадку, коли механізм дії пов'язаний з їх участю в метаболізмі шляхом зміни або блокади ферментативних процесів. При цьому, варіюючи хімічною структурою, прагнуть зберегти загальний обсяг молекули, щоб забезпечити можливість її взаємодії з ферментами. У таких випадках змінюють характер розподілу електронної щільності в молекулі, реакційну здатність окремих її ділянок, вводять або видаляють реакційні центри, необхідні для нормального перебігу процесів біохімічних перетворень, і т.д. Таким чином, дослідження метаболітів і ліків-попередників - один з перспективних шляхів створення нових лікарських речовин.

Перспективним є також розширення області застосування відомих лікарських засобів внаслідок вивчення їх побічної дії. Так, наприклад, у ацетилсаліцилової кислоти було виявлено крім анальгетичної також протитромботичну дію; у сульфаніламідів крім антибактеріальної - діуретичну, у хлорпромазина крім антиалергічної - нейролептичну, у анестетика лідокаїну - антиаритмічну дію, у кортикотропного гормону кортизону - протиревматичну і т.д. Після встановлення і дослідження нового ефекту ці препарати починають застосовувати або для лікування і тих і інших захворювань, або виключно в новій якості, встановленому після вивчення побічних явищ. Таким чином, повний терапевтичний потенціал лікарського засобу з'ясовувалося іноді цілими десятиліттями.

Одним з найважливіших сучасних напрямків пошуку нових лікарських препаратів є дослідження ендогенних фізіологічно активних сполук, тобто речовин, синтезованих організмом, які беруть участь у здійсненні процесу життєдіяльності. Однією з перших таких речовин став відкритий в 1895 р. гормон адреналін. В даний час виділено та ідентифіковано велике число ендогенних сполук, що представляють по хімічній структурі аміни, амінокислоти, пептиди, глюкопротеіди, пурини. Вони впливають на регуляцію нервових процесів, метаболізму, імунні реакції, зростання тканин та інші життєві функції. Дослідження цих сполук має дуже велике теоретичне і прикладне значення для різних областей медичної, хімічної, фармацевтичної науки.

З точки зору пошуку нових лікарських засобів ендогенні сполуки являють інтерес в тих випадках, коли проявляють виражену специфічну фармакологічну активність. Враховуючи «спорідненість» по відношенню до організму, вони не викликають алергічних реакцій, а токсичність, як правило, мінімальна. Рівень розвитку сучасної хімічної науки дозволяє розшифрувати їх хімічну структуру і здійснити синтез або отримати методами біотехнології та генної інженерії. Вивчення ендогенних фізіологічно активних сполук відкриває широкий простір для синтезу аналогів, які мають поліпшені або змінені властивості, більш високу ефективність, вибірковість, специфічність і т.д.

Число відкритих ендогенних фізіологічно активних сполук зростає з кожним днем завдяки зусиллям учених різних галузей науки. Розширюються відомості про спектр їх можливої лікарської активності. В даний час привернули до себе увагу вироблені різними органами і тканинами фактори росту, які є речовинами білкової або глікопротеїнової природи. Так, наприклад, вивчаються в якості потенційних лікарських засобів фактор некротізаціі пухлин, фактор росту нервових клітин та ін.

2.2 Емпіричний і спрямований пошук ліків

Складність створення нових високоефективних лікарських препаратів обумовлена різноманіттям факторів, що впливають на фармакологічний ефект.

Пошук біологічно активних речовин, у тому числі лікарських, складається з двох основних етапів: хімічного синтезу і встановлення фармакологічної активності отриманого з'єднання. Для кожного з цих етапів потрібно перебір безлічі варіацій хімічної структури прототипу, покладеного в основу пошуку. Така стратегія пошуку пов'язана з великою витратою часу, реактивів, розчинників і праці, але в кінцевому рахунку малоефективна.

Ефективність пошуку біологічно активних сполук (БАС) складає в даний час близько 0,02%, а за іншими даними, навіть 0,01%, тобто в середньому з 5000-10000 синтезованих і перевірених на біологічну активність сполук у практику впроваджується тільки одна лікарська речовина.

Емпіричний пошук здійснюється класичним методом проб і помилок. Виходячи з емпірично встановлених закономірностей про вплив тих чи інших функціональних груп на біологічну активність, здійснюють синтез ряду сполук. Потім проводять попередні випробування, відбирають найбільш активні речовини, які піддають всебічному фармакологічному дослідженню.

Спрямований пошук, або конструювання ліків, полягає в теоретичному передбаченні біологічної активності речовини на основі дослідження її зв'язку з хімічною структурою. Пошук ведеться з широким використанням методів математичного моделювання і закладених в ЕОМ банків даних про відомі біологічно активні речовини. Однак сучасний рівень розвитку науки не дозволяє поки прогнозувати створення нових ліків за рахунок спрямованої модифікації структур речовин. Занадто складним є характер зв'язку між хімічною структурою та біологічною активністю. Наші знання фізіологічних і патологічних процесів, молекулярних механізмів дії тих чи інших функціональних груп ще недостатні для теоретично обгрунтованого прогнозування терапевтичної цінності синтезованих сполук. Іншими словами, поки ще не створена загальна теорія вишукування нових лікарських речовин.

Разом з тим основою для розробки майбутніх теорій раціонального пошуку ліків, безсумнівно, є узагальнення і розвиток результатів емпіричного підходу до пошуку ліків. Отже, найбільшого успіху можна досягти тільки поєднанням теоретичного та емпіричного шляхів створення нових лікарських речовин.

Емпіричний пошук нових лікарських засобів має багатовікову історію. Ще давнину були відкриті лікувальні властивості ряду мінералів і рослин. Починаючи з другої половини XIX ст. у зв'язку з розвитком синтетичної хімііі емпіричним 56 шляхом були встановлені судинорозширювальні властивості амілнітріта, снодійна дія хлоралгидрата, протизапальна активність кислоти саліцилової, купуючий ефект нітрогліцерину при нападах стенокардії, місцево-анестезуюча дія анестезину, болезаспокійлива та жарознижувальна дію антіфебріна і антипірина, антисептичні властивості срібла нітрату і розчину формальдегіду та ін. З кожним роком розширювалося число синтетичних лікарських речовин. Цей процес відбувався не тільки за рахунок синтезу нових сполук, а й створення на їх основі хімічної модифікації структури молекул природних і синтетичних речовин, фармакологічна активність яких була встановлена ??раніше.

Принцип модифікації молекул використовується і в даний час як один із шляхів створення нових лікарських препаратів, у тому числі напівсинтетичних аналогів антибіотиків, гормонів, протипухлинних, серцево-судинних та ін. Звичайно, техніка проведення. емпіричного пошуку в наші дні стала значно досконалішою. Оцінка ефективності проводиться не тільки суб'єктивно, використовуються численні сучасні тести, метод скринінгу та інші методи, що дозволяють обстежувати велике число синтезованих сполук. Однак застосування і цих сучасних методів пошуку нових лікарських засобів не є достатньо результативним. Більш вірогідний при цьому вибір біологічно активних речовин, що є аналогами у відомих фармакологічних групах. Нові оригінальні лікарські засоби виявляються при цьому дуже рідко.

До числа емпіричних способів пошуку нових лікарських препаратів відноситься метод скринінгу (відсіювання) біологічно активних сполук з величезного числа синтезованих або одержуваних з природної сировини хімічних речовин.

Одним із сучасних варіантів скринінгу є багатопараметричний функціональний метод, який дозволяє одночасно реєструвати на тварин показники функціонального стану різних органів і систем (реєстрація артеріального тиску, температури, дихання, серцевого ритму і т.д.). На цій основі здійснюються диференціація і класифікація випробовуваних сполук, виключаються непридатні для використання як лікарських речовин.

Зараз у ряді великих наукових лабораторій скринінг здійснюється по 60-80 параметрами з використанням сучасних фізико-хімічних і біологічних методів випробувань, результати яких обробляються на ЕОМ. Результати обробки ЕОМ видає в такій формі, яка може допомогти досліднику знайти корисні закономірності і розробити нові підходи до створення лікарських речовин.

Однак з кожним роком число синтезованих речовин все більше зростає. Піддати їх скринінгу з використанням біологічних експериментів на тваринах малоефективно і економічно невигідно. Тому розробляються шляхи вдосконалення скринінгу на основі використання не тільки фізичних, фізико-хімічних, біофізичних, біохімічних, але і обчислювальних методів. В результаті створені нові варіанти застосування скринінгу, що дозволяють відібрати з величезного потоку синтезованих речовин ті, які можуть проявити біологічну активність і повинні бути випробувані на тваринах. Так, наприклад, метод розрахункового скринінгу дозволяє не тільки здійснювати відсів малоперспективних з'єднань, але і на підставі вивчення математичної залежності між хімічною структурою і біологічною дією дати рекомендації для спрямованого синтезу біологічно активних речовин.

Лікарські речовини, створені в результаті спрямованої трансформації природних сполук, відносять в даний час до лікарських засобів першого покоління. Їм на зміну приходять лікарські речовини другого покоління, отримані в результаті спрямованого скринінгу, причому стратегія пошуку нових лікарських речовин заснована на знанні молекулярних механізмів дії хімічних сполук, а також виникнення, розвитку та корекції патологічних станів. Вибір нових біологічно активних речовин все ширше ґрунтується на їх спорідненості до терапевтично релевантним рецепторам або ферментам. Внаслідок цього віднесення до різних груп роблять за механізмом дії (б-адреноблокатори, антагоністи кальцію, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, Н₂-антагоністи й ін.), а не за показаннями (гіпотензивну, протизапальну, противиразкову та інші засоби). Іншими словами, створюються активні інгредієнти щодо певного патологічного стану. В останні роки більшість (до 70%) лікарських засобів створені цілеспрямованим скринінгом.

За прогнозом зарубіжних економістів, в майбутнє десятиліття різко зросте число нових лікарських засобів, що створюються в результаті стратегії спрямованого скринінгу активних інгредієнтів, причому мається на увазі широке використання для цієї мети ЕОМ, тобто мова йде про конструювання ліків. Розроблені в даний час за кордоном фармацевтичними фірмами лікарські речовини створюються тільки на основі раціональної стратегії пошуку.

Емпіричним шляхом були створені лікарські засоби першого і другого покоління. Третє покоління - це раціональне створення структури лікарських речовин з урахуванням гідрофільно-гідрофобних, електронних, просторових, біохімічних і фармакокінетичних факторів. Лікарські речовини четвертого покоління отримані на основі математичного прогнозування їх хімічної структури з використанням накопиченого арсеналу даних про функціональної залежності біологічної активності від хімічної структури. Таким чином, відбувався послідовний перехід від емпіричного до спрямованого пошуку лікарських речовин.

2.3 Шляхи синтезу лікарських речовин

Для отримання лікарських речовин використовуються різні синтетичні методи. Простіші за хімічною будовою органічні сполуки, що мають аліфатичну, ароматичну, гетероциклічну структуру, отримують за допомогою повного органічного синтезу. Його застосовують і для отримання ряду природних біологічно активних речовин: алкалоїдів (атропін, кофеїн), вітамінів (кислота нікотинова), антибіотиків (левоміцетин) та ін. Вихідними продуктами синтезу служать головним чином продукти сухої перегонки кам'яного вугілля.

Широке застосування в медичній промисловості знайшов частковий синтез (напівсинтез) на основі природних речовин, що мають схожу з лікарськими препаратами хімічну структуру. Так отримують багато лікарських речовин, які є синтетичними аналогами алкалоїдів, вітамінів, продуктами гідролізу глікозидів, напівсинтетичні антибіотики, а також аналоги андрогенних, гестагенних, естрогенних гормонів, анаболічні стероїдні препарати та ін.

Синтез лікарських речовин - найважливіша складова частина фармацевтичної хімії. Разом з тим фармацевтичний синтез - складова частина органічної хімії. Розвиток досліджень в області фармацевтичного синтезу (перший етап) бере свій початок з робіт Д.Л. Романовского, І.І. Мечнікова та П. Ерліха після відкриття і становлення принципів хіміотерапії. Потім у 30-х роках послідувала ера створення сульфаніламідів (Г. Домагк, О.Ю. Магідсон, М.В. Рубцов та ін.) А в 40-х роках - ера антибіотиків (Е. Чейн, Е. Ваксман, А. Флемінг та ін.).

Другий етап фармацевтичного синтезу пов'язаний з встановленням хімічної структури та отриманням синтетичним шляхом вітамінів, кортикостероїдів, анаболічних, протитуберкульозних, протипухлинних, холинолитических, анестезуючих та інших засобів (Р. Вудворд, С.А.Гіллер, М.Н. Щукіна, Н.А. Преображенський, І.Я. Постовський та ін.).

Третім етапом стало створення простагландинів і нейрогормонов. Після класичних досліджень лауреатів Нобелівської премії Р. Елоу, Р.Гіллемена, А. Шелли була встановлена структура нейрогормонів і синтезовані різні пептиди (Г.І.Чіппенс).

Завдяки успіхам сучасної органічної хімії вдалося здійснити повний синтез багатьох природних сполук, в тому числі таких складних, як вітамін В₂. Деякі з таких з'єднань (вітаміни, алкалоїди, стероїди, антибіотики) синтезують в промислових масштабах. Однак складність технологічних процесів, багатостадійність синтезу стримують розширення такого шляху отримання ряду цінних лікарських речовин. Це викликає необхідність розробки спрямованого органічного синтезу, пошуку раціональних синтетичних схем. Велике значення в цьому плані має вивчення біогенезу природних сполук, що відбувається в живій клітині через освіту метаболітів.

Мікробіологічнй синтез вітамінів і коферментів все ширше включається в нові технологічні схеми. Використання досягнень в галузі фізіології мікроорганізмів - продуцентів біологічно активних речовин - дозволяє оптимізувати біосинтез і збільшувати їх вихід.

Використання в промисловості зазначених методів дає можливість застосовувати більш дешеві джерела сировини, у тому числі промислові відходи, оптимізувати біосинтез, збільшувати вихід продукції, замінювати дорогі і трудомісткі стадії хімічного синтезу. Вивчення хімії та біохімії мікробних ферментів не тільки розширює можливості отримання, але дозволяє виявити існування нових вітамінів і ферментів. Це відкриває шляхи створення нових лікарських речовин природного походження.

Пошук економічних схем синтезу природних сполук здійснюється також блоковим методом, що дозволяє отримувати їх малим числом стадій з великих фрагментів молекул або блоків, які пов'язують між собою. Уже в самій хімічній структурі багатьох складних природних сполук закладена інформація про можливі шляхи їх синтезу. Витягти її допомагає блоковий метод на основі деструктивного підходу, що дозволяє здійснити підбір блоків, необхідних для подальшого синтезу.

2.4 Проведення доклінічних і клінічних випробувань

Після виявлення у досліджуваного з'єднання фармакологічної активності проводиться ретельне і всебічне його вивчення як потенційного лікарського речовини. До початку проведення цих випробувань необхідно розробити способи стандартизації, якісної і кількісної оцінки доброякісності. Всі доклінічні та клінічні випробування повинні проводитися із зразками речовин, які попередньо були піддані ретельному контролю якості.

Доклінічні випробування включають перевірку фармацевтичних, фармакологічних та токсикологічних властивостей біологічно активної речовини, що проводиться за уніфікованими методиками, затвердженими Фармакологічним комітетом. Ці випробування мають два основних напрямки: фармакологічний і токсикологічний.

Фармакологічні дослідження проводяться з метою встановлення терапевтичної ефективності випробуваного біологічно активної речовини і її впливу на фізіологічні системи організму.

Токсикологічні випробування дозволяють встановити характер і ступінь можливого токсичного впливу на організм експериментальних тварин. Ці дослідження в свою чергу включають три етапи: вивчення гострої токсичності випробуваного речовини при одноразовому введенні; вивчення хронічної токсичності, що проводиться шляхом повторних введень протягом одного року і більше; встановлення специфічної токсичності біологічно активної речовини, у тому числі канцерогенності, мутагенності, тератогенності, алергізуючої дії.

Проведені випробування виконують на різних видах тварин (кішок, собак, мавп), що стоять в генетичному відношенні ближче до людини. Ці випробування засновані на існуванні певної кореляційної залежності між впливом випробовуваних речовин на біохімічні процеси, що відбуваються в організмі людини і тварин. Однак ця подібність аж ніяк не гарантує повної безпеки пропонованих лікарських речовин для людини. Ось чому необхідно проведення клінічних випробувань.

Клінічні випробування проводяться тільки з відома Фармакологічного комітету. Про високі вимоги, які висуваються до потенційних лікарських речовин, свідчить перелік документів, які подаються у Фармакологічний комітет для розгляду питання про проведення клінічних випробувань нового фармакологічного засобу. У їх число входять: коротка характеристика фармакологічного засобу, інструкція з проведення його клінічного випробування, звіт про експериментальне випробуванні специфічної та загальної фармакологічної активності, звіт про дослідження фармакокінетики, звіт про експериментальне випробуванні токсичності як самого фармакологічного засобу, так і його готової лікарської форми (у тому числі гострої і хронічної токсичності, впливу на функції різних органів і фізіологічних систем, а також патоморфологічних досліджень), дані про алергізуючу, місцево-подразнюючу дію і вплив речовини на імунну систему, результати лікування отруєнь, пов'язаних з передозуванням фармакологічного засобу, дані про канцерогенну активності, тератогенцих і мутагенних властивості, літературні відомості про фармакологічну дію самої речовини або його прототипів, проект ВФС на досліджуваний фармакологічний засіб і результати його контрольних аналізів, проект ВФС на готові лікарські форми з результатами контрольних аналізів і таблицями термінів придатності, проект назви майбутньої лікарської речовини, економічна довідка про доступність його виробництва та вартості. До зазначених документів додаються зразки нового фармакологічного засобу та його лікарських форм.

Остаточний висновок про доцільність застосування рекомендованого фармакологічного засобу як лікарської речовини в медичній практиці робиться після отримання результатів клінічних випробувань.

Мета клінічних випробувань полягає в оцінці терапевтичної ефективності і переносимості нового фармакологічного засобу, встановленні оптимальних схем і доз його застосування, проведенні порівняльної оцінки з існуючими лікарськими речовинами.

Процес клінічних випробувань включає кілька етапів. Перший з них є «пристрілювальним», виконується на обмеженому числі хворих (до 10 осіб) і має на меті встановити наявність терапевтичної дії та переносимості фармакологічного засобу. Другий етап виконується на 100-200 хворих, причому паралельно з контрольною групою. Обидві групи підбираються однаковими за статтю, віком, вихідному фоновому лікуванню і т.д. Проводяться клінічні випробування другого етапу за методом подвійного «сліпого» дослідження, тобто в умовах, коли ні хворий, ні лікар не знають, який препарат отримує даний хворий. Третій етап клінічних випробувань ведеться на кількох сотнях хворих і призначається для отримання додаткових відомостей про терапевтичну активність і побічні ефекти випробуваного засобу.

У ряді випадків проводиться і четвертий етап клінічних випробувань. Він виконується після дозволу до застосування та впровадження нового лікарського засобу в медичну практику. При цьому вивчається дія даного препарату в різних можливих ситуаціях. Особлива увага приділяється збору та узагальненню різної інформації про побічну дію лікарського засобу.