Одним з різновидів хімічної стерилізації є консервування лікарських форм, тобто запобігання від мікробного псування лікарських препаратів у процесі їх використання шляхом додавання до них різних хімічних речовин.

До консервантів висувається ряд вимог: фармакологічна індиферентність у використовуваній концентрації (відсутність загальнотоксичної та місцевоподразнюючої дії); широкий антимікробний спектр; відсутність хімічної взаємодії з лікарськими речовинами й іншими компонентами лікарських препаратів; відсутність впливу на органолептичні властивості ліків; стійкість при збереженні; підтримка стерильності лікарських форм протягом усього часу їх застосування, тобто надійна антимікробна активність.

Консервуючі речовини застосовуються тільки у вкрай необхідних випадках, коли не можна застосовувати стерилізацію чи інші прийоми для зберігання стерильності через складну фізико-хімічну структуру лікарських препаратів або через неможливість випуску упаковок з одноразовими дозами. Консерванти застосовують також для збереження стерильності при багаторазовому використанні. Проблема консервування лікарських препаратів особливо важлива для стерильних і асептично виготовлених лікарських форм. Тому характеристика консервантів представлена у даному розділі (ці речовини можуть також застосовуватися в технології водних витягів, емульсій, мазей, приготовлених на гідрофільних і емульсійних основах та ін.). Консерванти додаються до розчинів для ін'єкцій, які містять речовини, що розкладаються при нагріванні. Консерванти повинні бути зазначені в рецепті чи у власних статтях. їх найменування і кількість пишеться в ППК.

Лікарські засоби для порожнинних, серцевих, очних та ін'єкцій, що мають доступ до спинномозкової рідини, а також при разовій дозі, що перевищує 15 мл, не повинні містити консервантів.

Необхідність консервування лікарських форм зараз зростає ще більше у зв'язку з розширенням асортименту готових лікарських форм, які вимагають тривалого зберігання.

Ю.І. Зеліксоном запропоновано найчастіше використовувані консерванти класифікувати наступним чином:

- Неорганічні сполуки.

- Металоорганічні сполуки.

- Органічні сполуки: спирти, кислоти, ефіри, солі четвертинних амонієвих сполук.

Неорганічні сполуки (препарати срібла, срібна вода та ін.) - це в основному солі важких металів, які надають олігодинамічну дію, тобто викликають загибель мікроорганізмів при дуже великих розведеннях (1-10 мкг/л). Застосовують головним чином для консервування очних крапель. Срібна вода використовується для знезаражування питної води на кораблях та в інших спеціальних умовах у США, Франції, Великобританії й інших країнах.

Металоорганічні сполуки - органічні сполуки ртуті, мають велику антимікробну активність і в малих дозах нетоксичні для людини. До таких речовин відносяться: мертіолат (у концентрації 0,001-- 0,02 %), метафен (1:2500), фенілртутні солі (0,001-0,002 %),.

Мертіолат - натрієва сіль етилсаліцилату. Порошок кремового кольору, стійкий на повітрі, добре розчинний у воді, спирті. Мертіолат застосовують для консервування ін'єкційних розчинів (0,001 %), очних крапель (0,005 %), мазей (0,02-0,1 %) і емульсій.

Метафен - порошок жовтого кольору без смаку і запаху, нерозчинний у воді, розчинний у лугах. Застосовується для консервування очних крапель у концентрації 1:2500. Застосування метафену і мертіолату в очних краплях обмежує та обставина, що вони стійкі тільки в лужному середовищі, у той час як більшість алкалоїдів, застосовуваних в офтальмології, найбільш стабільна при низькому значенні рН.

Фенілртутні солі. Фенілртуті ацетат являє собою білий кристалічний порошок, розчинний у воді та, спирті. Для консервування лікарських форм придатні й інші фенілртутні солі: борат, бензоат, хлорид, глюконат і саліцилат.

Із солей фенілртуті найбільш широке застосування має фенілртуті нітрат для консервування ін'єкційних розчинів у концентрації 0,001-0,002 %, для очних крапель - 0,004 %, емульсійних мазей -(0,007-0,01 %).

Ця група сполук - надійні консерванти. їх дія на мікроорганізми основана на блокуванні сульфгідрильних груп ферментів. Органічні сполуки ртуті ефективні проти патогенних мікроорганізмів, що зазвичай зустрічаються в очних розчинах. Деякі автори вважають небажаним застосування цих речовин в офтальмології, тому що, на їх думку, вони викликають алергійні реакції при тривалому застосуванні.

Органічні сполуки. Етиловий спирт використовується для консервування новогаленових препаратів у концентрації до 20 %, а також у кількості 10-12 % від водної фази для консервування емульсій.

Однак найбільші антисептичні властивості має 70 % етиловий спирт, тому, будучи присутнім у галенових препаратах до 20 %, він дає слабкий консервуючий ефект.

Фенілетиловий спирт являє собою рідину з запахом троянди. Розчиняється у воді при струшуванні до 2 %, утворюючи прозорий розчин у 50 % спирті (1:1). Рекомендується головним чином для консервування очних крапель у концентрації 0,3 %. Як консервант очних крапель він прийнятий рядом країн (Англія, США та ін.). Але він має той недолік, що неефективний проти багатьох грампозитивних мікроорганізмів.

Бензиловий спирт являє собою рідину з приємним ароматним запахом і пекучим смаком. Розчиняється у воді (1:25), у 50 % спирті (1:1), змішується з хлороформом. У концентрації 0,5 % застосовується для консервування 15 % ін'єкційного розчину нембуталу і препаратів радіоактивних ізотопів; у концентрації 0,9 % - для очних крапель зі стероїдними препаратами.

Хлорбутанолгідрат - безбарвні кристали з запахом камфори, мало розчинний у воді (1:250), легко розчинний у 90 % спирті, хлороформі, жирних оліях і вазеліновому маслі, гліцерині. Широко використовується в різних країнах, у тому числі й у нас, для консервування ін'єкційних розчинів, очних крапель (0,5 %) та ін., тому що він має досить широкий спектр антимікробної дії і незначну сенсибілізуючу здатність. Хлорбутанолгідрат сполучний з багатьма лікарськими речовинами, ефективний у розчинах з кислим значенням рН. Однак консервант цілком інактивується в нейтральному і лужному середовищах, несумісний зі срібла нітратом, сульфатіазолом натрію і деякими іншими речовинами.

Феноли. Розчин фенолу (0,25; 0,3; 0,5 %) дуже ефективний для консервування парентеральних розчинів (інсулінових препаратів, вакцин і сироваток). Як консервант фармацевтичних препаратів фенол майже не застосовується. Недолік його в тому, що він має високу токсичність і іноді викликає біль і печіння при ін'єкціях, а також алергійні стани. Погана розчинність у воді не дозволяє використовувати його для консервування водних розчинів.

Хлоркрезол являє собою безбарвні кристали з характерним запахом. Розчинний у 250 г води (краще в гарячій), етанолі, жирних оліях. Хлоркрезол у 10-13 разів активніший фенолу у відношенні бактерій і грибів, у той же час менш токсичний.

Застосовується для консервування очних крапель у концентрації 0,05 %, ін'єкційних розчинів -0,1 %, мазей-0,1-0,2%.

Бензойна кислота являє собою білу кристалічну речовину зі слабким характерним запахом. 1 г кислоти розчинний у 350 мл води, 3 мл спирту, 8 мл хлороформу. Бензойна кислота - відомий консервант. Найчастіше вона застосовується у вигляді натрієвої солі, добре розчинної у воді (1 г у 1 мл води).

Бензойну кислоту і її солі використовують як харчові консерванти в кількості 0,1-0,2 % у більшості країн світу. Вони сильно діють на дріжджі, особливо в кислому середовищі. Як консерванти лікарських препаратів бензойна кислота і її натрієва сіль використовуються для цукрового і лікарського сиропів, емульсій риб'ячого жиру і вазелінового масла, суспензій з антибіотиками та ін. Ці консерванти вводяться в масу для желатинових капсул. В основному вони використовуються при виготовленні лікарських форм для внутрішнього застосування.

Сорбінова кислота - білий дрібнокристалічний порошок зі слабким дратівним запахом і слабокислим смаком, погано розчинний у воді (0,15 %), добре розчинний в оліях (0,6-1 %) і спирті.

Уперше сорбінова кислота отримана в 1859 р. в результаті лужного гідролізу полісахаридів, виділених із плодів горобини - звідси і її назва. У плодах горобини кислота знаходиться у формі Б-лактону, названого парасорбіновою кислотою, вміст якого складає приблизно 1 %.

Зараз її синтезують найчастіше шляхом взаємодії кротонового альдегіду з малоновою кислотою в присутності тугідину.

Сорбінова кислота дозволена в ряді країн світу для консервування харчових продуктів. Вона менш токсична, ніж звичайно застосовувані кислоти-консерванти, і не шкідлива для людини навіть у великих кількостях. Сприяє підвищенню імунобіологічної активності організму, має сильну фунгіцидну активність. Використовується для консервування розчинів (0,1 %), цукрового й іншого сиропів (0,7 %) іноді в сполученні з натрію бензоатом. Дозволена до застосування для консервування гідрофільних і емульсійних основ (0,2 %). У даний час, крім сорбінової кислоти, промисловістю випускаються її калієва і кальцієва солі. Кальцієва сіль (на відміну від калієвої) погано розчинна у воді.

Складні ефіри параоксибензойноїкислоти (парабени). У медичній практиці найбільше застосування одержали метиловий і пропіловий ефіри, прийняті як консерванти багатьма закордонними фармакопеями (США, Швеції, Великобританії, Німеччини та ін.). Вони мають значно меншу токсичність, ніж багато інших консервантів. Це білі кристалічні речовини без запаху і смаку. Парабени погано розчинні у воді, розчинні в оліях і дуже добре - в органічних розчинниках. Через кращу розчинність метиловий ефір частіше застосовується у водних розчинах, а бутиловий - в олійних.

Однак парабени мають істотні недоліки: невелика розчинність у воді, інактивація великою кількістю речовин (наприклад, неіоногенними поверхнево-активними речовинами), слабка спороцидна дія. Парабени нерідко подразнюють і алергізують шкіру (особливо в людей, що реагують на параароматичні сполуки).

Однак парабени завдяки цілому ряду позитивних властивостей широко застосовуються в косметичній, харчовій і фармацевтичній промисловості нашої країни і за рубежем.

Солі четвертинних амонієвих сполук (ЧАС) - це синтетичні речовини з високою поверхневою активністю і бактерицидною дією. З цієї групи речовин за рубежем найбільше широко застосовується бензалконію хлорид, що представляє суміш хлоридів алкілдиметилбензиламонію. Бензалконію хлорид-кристалічна речовина білого кольору, дуже добре розчинний у воді; водні розчини його безбарвні, стійкі до змін температури, рН середовища.

У концентрації 1:10000 його застосовують майже у всіх закордонних країнах переважно для консервування очних крапель, крапель для носа, де потрібна відсутність подразнюючої дії і швидкий бактерицидний ефект. Цей консервант сполучний з багатьма лікарськими речовинами, за винятком срібла нітрату, сульфатіазолу натрію, кислоти борної. Він має значну бактеріостатичну і фунгістатичну активність. З інших похідних четвертинних амонієвих сполук використовують бензетонію хлорид у концентрації 1:4000 для консервування очних крапель і в концентрації 1:10000- 1:20000 для ін'єкційних розчинів, а також цетилпіридинію хлорид для консервування очних крапель (1:5000).

Сполукою цієї групи, що представляє значний інтерес, є вітчизняний препарат - додецилдиметил-бензиламонію хлорид (ДМДБАХ), що на відміну від закордонного препарату являє собою індивідуальну речовину з додециловим радикалом (С₁₂Н₂₅). За нешкідливістю, антимікробною активністю і стабільністю ДМДБАХ значно перевершує бензалконію хлорид. Це жовтувато-білий порошок з ароматичним запахом, дуже добре розчинний у воді, спирті, ацетоні; у концентрації 0,01 % дозволений для консервування мазевих основ. При консервуванні очних крапель ДМДБАХ витримує стерилізацію (100 і 120 °С) і зберігає активність більше півтора років.

Таким чином, як хімічні консерванти для лікарських форм можуть застосовуватися різноманітні речовини. Однак універсального консерванта, який міг би використовуватися для будь-яких фармацевтичних продуктів, не існує. При вирішенні питання про те, який же консервант придатний для даного лікарського препарату, варто враховувати сумісність його з іншими компонентами, перевіряти

його активність саме в цьому лікарському препараті, а також враховувати всі інші вимоги, які висуваються до речовин, що підлягають консервації.

Необхідно відзначити, що розчини лікарських речовин, які мають сильну бактерицидну дію, не мають потреби в стерилізації. До таких речовин відносяться: гексаметилентетрамін, аміназин, дипразин, коларгол, протаргол, імізин, ртуті дихлорид, калію перманганат (0,1 % і більше) та ін.

4. Апірогенність лікарських форм. Відсутність домішків. Стабільність та ізотонічність

ВІДСУТНІСТЬ МЕХАНІЧНИХ ДОМІШОК

Всі ін'єкційні розчини не повинні містити яких-небудь механічних домішок і повинні бути зовсім прозорими. До числа включень, що можуть міститися в ін'єкційному розчині, відносяться частки пилу, волокна матеріалів, використовуваних для фільтрування, і будь-які інші тверді частки, що можуть потрапити в розчин з посуду, у якій він готується. Головна небезпека наявності в ін'єкційному розчині твердих часток -- можливість закупорки судин, що може викликати смертельний результат у випадку, якщо закупореними виявляться судини, що харчують серце чи довгастий мозок.

Для звільнення від механічних забруднень ін'єкційні розчини піддають фільтруванню. В аптечних умовах для фільтрування ін'єкційних розчинів найбільше часто застосовують подвійний складчастий фільтр із щільного фільтрувального папера з грудочкою гігроскопічної вати чи мікропористі фільтри. Складання паперового фільтра повинне вироблятися за допомогою шпателя на чистому листі папера, по можливості без дотику рук. Необхідно завжди мати в запасі готові фільтри.

При фільтруванні через подвійний складчастий фільтр першу частину фільтрату, у якій можуть міститися механічні домішки, збирають спочатку в підсобну стерильну склянку, з якої потім знову переливають на фільтр. Фільтрують розчин до повної відсутності в ньому механічних домішок.

У разі потреби фільтрування значних кількостей розчинів для ін'єкцій користуються також фільтрувально-вакуумними установками різної конструкції. Фільтруючою поверхнею в них часто служить скляний фільтр № 4. Застосовуються також фільтрувальні установки карусельного типу продуктивністю 5--8 л рідини в годину і фільтри Конєва, розроблені в Харківському науково-дослідному хіміко-фармацевтичному інституті.

Керамічні свічі працюють під вакуумом.

Свічі вимагають акуратності в роботі; найменша тріщина робить їх непридатними. Через один фільтр можна пропускати тільки однойменні розчини. Унаслідок такої дії фільтрів як засмоктування мікробів усередину свічі необхідне їхнє періодичне очищення-стерилізація сухим жаром при 150--170 °С протягом 1 год.

На відміну від фільтрування для видалення з ін'єкційного розчину механічних домішок основна дія ультрамікропористих перегородок фільтрів, що стерилізують, полягає не в механічній затримці, а в адсорбції мікроорганізмів на великій поверхні, утвореної стінками фільтра.

Хімічні методи стерилізації. Стерилізацію хімічним шляхом здійснюють, впливаючи на мікрофлору хімічними речовинами, що знищують її. Такі хімічні речовини називають антимікробними. Основна вимога до антимікробних речовин, застосовуваним для стерилізації ін'єкційних розчинів, -- їхня повна нешкідливість для організму людини.

Хімічну стерилізацію, як і механічну, застосовують для розчинів, що містять термолабільні лікарські речовини. У фармацевтичній практиці з цією метою використовують наступні речовини.

Нипагин -- метиловий ефір параоксибензойной кислоти,, малорозчинний у воді (0,25% при 20 °С) і дає гарні результати вже в концентрації 0,05%. Застосовується в концентрації 0,25%, у якій його бактерицидність перевищує бактерицидність фенолу в 2,6 рази.

Ніпазол -- пропиловый ефір параоксибензойной кислоти,, малорозчинний у воді (0,03% при 20 °С). Бактерицидність у 5 разів вище, ніж нипагина. Через малу розчинність у воді рекомендується застосовувати 0,07% розчин суміші-7 частин нипагина і 3 частин нипазола.

Хлорбутанолгідрат (хлоретон) -- безбарвна кристалічна речовина з запахом камфори. Застосовується в концентрації до 0,5%.

Трикрезол -- метилфенол (суміш усіх трьох ізомерів), що володіє більшою бактерицидністю, чим фенол, і при цьому значно меншою отруйністю. Застосовується в концентрації до 0,3 %.

Антимікробні речовини ні в якому разі не можна вводити до складу ін'єкційних ліків довільно. Це робиться тільки за згодою лікаря і по відповідній прописі. На сигнатурі повинні бути зазначені найменування і кількість використаного антимікробного засобу.

Газова («холодна») стерилізація. Цей вид хімічної стерилізації заснований на застосуванні летючих дезінфікуючих речовин,що видаляються легко зі стерилізуючого об'єкту шляхом слабкого чи нагрівання вакууму. Застосовується для стерилізації чуттєвих до нагрівання лікарських речовин. На практиці використовуються дві речовини -- окис етилену і Р-пропіолактон. Їхня антимікробна дія заснована на спонтанному гідролізі, що безпосередньо діють на мікроорганізми.

Метод стерилізації окисом етилену в суміші з вуглекислим газом був включений у Фармакопею США видання 1965 р. і Британську фармакопею видання 1963 р. Рідкий окис етилену кипить при 107 °С, зберігається в стабільних балонах, легко загоряється, має подразнюючу дію на шкіру. У концентрації 0,5 мг на 1 моль окис етилену стає нешкідливої для людини. Для ще більшого зменшення шкідливого впливу застосовується в суміші з вуглекислим газом (9 + 1 частина). Окис етилену використовують для стерилізації як термолабільних речовин, так і інструментів, апаратури, пластмас, перев'язних матеріалів. Обробку здійснюють у спеціальних апаратах з камерами, де по черзі створюють вакуум і тиск, після чого роблять 2--4-кратну обробку стерильним повітрям. Для стерилізації розчинів досить 400--500 мг окису етилену на 1 л при 20 °С; тривалість експозиції 6 год. Для стерилізації розчинів Р-пропіолактоном застосовують 0,2% об'ємну концентрацію газу при 37 °С протягом 2 год.

СТАБІЛЬНІСТЬ

Стабільністю, чи стійкістю, ін'єкційних розчинів (як і інших ліків) називається незмінність властивостей лікарських речовин, що містяться в них.

Стабільність ліків для ін'єкцій досягається строгим дотриманням асептичних умов їхнього готування, підбором оптимальних умов (температура, час) стерилізації, застосуванням припустимих антимікробних засобів, що дозволяють досягати необхідного ефекту стерилізації при більш низьких температурах, і, нарешті, використанням стабілізаторів -- речовин, що підвищують хімічну стійкість лікарських речовин в ін'єкційних розчинах. З 165 офіційних (ДФХ) ін'єкційних розчинів 62 (близько 40%) вимагають уведення стабілізаторів для використання інших способів збільшення стабільності.

Стабілізація розчинів речовин, що легко окислюються. До таких речовин відносяться лікарські речовини, що мають у своїй молекулі спиртові, фенольні, карбонільні радикали, аміногрупи й інші функціональні групи з рухливим атомом водню. Під впливом кисню повітря вони легко окислюються, викликаючи розкладання лікарської речовини.

З метою стабілізації розчинів подібних речовин використовують антиоксиданти -- речовини, що окислюються значно легше лікарських речовин і попереджують тим самим окислювання останніх. До їхнього числа відносяться натрію сульфіт, натрію бісульфіт, натрію метабісульфіт, ронгаліт, тіосечовина, аскорбінова кислота, параамінофенол, дигідрат двохнатрієвої солі етилендиамінтетраоцтової кислоти (трилон Б), інозитфосфорна кислота, унітіол.

Натрію сульфіт застосовують для стабілізації ін'єкційних розчинів аскорбінової кислоти і стрептоциду; натрію парааміносаліцилат, натрію метабісульфіт -- для стабілізації розчинів адреналіну, норадреналіну гідрохлориду, ерготалу, новокаінаміду, ронгаліт -- для стабілізації розчину етазолу-натрію; унітіол -- для стабілізації розчину тіаміну броміду.

Стабілізація розчинів глюкози. При стерилізації розчинів глюкози для ін'єкцій, особливо в лужному склі, відбуваються окислювання, полімеризація і карамелізація глюкози. Спостерігається пожовтіння, а іноді і побуріння розчинів. Серед продуктів розкладання глюкози виявляються глюконова кислота, сліди оцтової, мурашинової кислот в альдегіду, у тому числі отруйний- оксиметилфурфурол.

Для стабілізації розчинів глюкози використовують стабілізатор, запропонований Вейбелем і складається із суміші 0,26 м натрію хлориду і 5 моль 0,1 н. розчину соляної кислоти на 1 л розчину глюкози.

Для прискорення роботи рекомендується застосовувати заздалегідь приготовлений розчин стабілізатора, отриманий по прописі: 5,2 м натрії хлориду, 4,4 моль розведеної хлористоводневої кислоти (8,3%) і води для ін'єкцій до 1 л. Такого розчину стабілізатора до розчину глюкози додають 5% незалежно від її концентрації. Роль хлористоводневої кислоти в стабілізаторі -- нейтралізація лужності скла і зменшення внаслідок цього небезпеки карамелізаціі глюкози.

Стабілізація розчинів солей. До цієї групи лікарських речовин відносяться солі алкалоїдів і інших азотистих основ, у тому числі синтетичних, що мають у водяних розчинах нейтральну чи слабкокислу реакцію. Як стабілізатор таких розчинів використовують, як правило, 0,1 н. розчин хлористоводневої кислоти, що пригнічує гідроліз зазначених лікарських речовин у розчині. Водяні розчини солей слабких кислот і сильних основ (натрію нітрит, кофеін-бензоат натрію, натрію тіосульфат і ін.) легко гідролізуются, здобуваючи слабколужну реакцію. У зв'язку з цим для пригнічення реакції гідролізу потрібно збільшити рН середовища, що досягається додаванням необхідної кількості лугу-зазвичай 0,1 н. розчину їдкого натру.

АПІРОГЕННІСТЬ. Апірогенністю називається відсутність в ін'єкційних розчинах продуктів і метаболізму мікроорганізмів -- так званих пірогених речовин, чи пірогенів. Своя назва пірогени (від лат. руг -- жар, вогонь) одержали за здатність викликати підвищення температури при введенні в організм.

Пірогені речовини добре розчинні і легко проходять крізь фільтри, величина пор яких перевищує 50 нм. Величина ж самих пірогенів складає 1--50 нм. Вони дають позитивну реакцію на вуглець з реактивом Моліша. Для їхнього повного руйнування необхідно автоклавування при 120 °С на протязі декількох годин.

Відповідно до вимог ДФХ ін'єкційні розчини не повинні містити пірогених речовин. Для забезпечення цієї вимоги ін'єкційні розчини готують на апірогенній воді для ін'єкцій (чи оліях) з використанням медикаментів і інших допоміжних речовин, що не містять пірогенів.

ІЗОТОНІЧНІСТЬ

Особливу групу ін'єкційних розчинів складають ізотонічні, тобто розчини з осмотичним тиском, рівним осмотичному тиску рідин організму: плазми крові, слізної рідини, лімфи і т.д. Ці рідини мають постійний осмотичний тиск, що у нормі тримається на рівні 7,4 атм. При введенні в організм ін'єкційного розчину осмотичний тиск рідин порушується в результаті зрушення осмотичної рівноваги.

Оболонки клітин, що складають фізіологічні рідини, у стані життєдіяльності мають властивість напівпроникності, тобто, пропускаючи воду, у той же час не пропускають розчинені в ній речовини. При введенні розчину з великим осмотичним тиском (гіпертонічний) у результаті різниці осмотичних тисків вода виділяється з контактуючих з розчином клітин, що приводить до їх зморщенню. Уведення розчину з невеликим осмотичним тиском (гіпотонічний) викликає розбухання клітин, унаслідок чого відбувається розрив клітинної оболонки. Два явища супроводжуються сильними болючими відчуттями і становлять небезпеку для організму. Щоб уникнути зазначених несприятливих явищ варто вводити в організм розчин з тиском, рівним осмотичному тиску рідин організму-ізотонічний розчин.

Для приготування ізотонічних розчинів лікарських речовин необхідно попередньо зробити відповідні розрахунки. Один зі способів розрахунку ізотонічної концентрації заснований на законі Вант-Гоффа, за допомогою якого можна розраховувати ізотонічну концентрацію розчину розведеного неелектроліту (недисоційована речовина).

Залежність між осмотичним тиском, концентрацією і температурою такого розчину можна виразити рівнянням Клапейрона, що може бути застосоване до розведених розчинів унаслідок того, що за законом Вант-Гоффа розчинені речовини поводяться аналогічно газам і тому до них з достатнім наближенням застосовні газові закони:

РV = пRТ,

де Р -- осмотичний тиск плазми крові (7,4 атм); V -- обсяг розчину в л; n -- число грам-молекул розчиненої речовини; R -- газова постійна (0,082 атм/л); Т -- абсолютна температура тіла в °K.

Отже, для того щоб приготувати ізотонічний розчин будь-якого неелектроліту, варто взяти 0,29 г/моль цієї речовини на 1 л розчину.

Наприклад, ізотонічна концентрація розчину коразолу, що має молекулярну масу 138,17, дорівнює 0,29-138,17 = 40, тобто на 1 л розчину варто взяти 40 м коразолу (~4% розчину). Ізотонічна концентрація розчину глюкози, що має молекулярну масу 180, дорівнює 0,29-180 = 52,2, тобто на 1 л розчину потрібно взяти 52,2 м глюкози (5% розчин). До недисоційованих речовин відносяться також гексаметилентетрамін, сахароза, бемегрід і ін.

При розрахунку ізотонічної концентрація електролітів у рівняння Клапейрона вводять поправочний множник, що називається ізотонічним коефіцієнтом. Для розчинів електролітів, дисоційованих цілком, він дорівнює 0,156, для розчинів слабкодисоційованих електролітів -- 0,2. Так, ізотонічна концентрація розчину натрію хлориду, що має молекулярну масу 58,5, буде дорівнює 0,156*58,5 = 9,1, тобто на 1 л розчину варто взяти 9,1 м натрію хлориду (0,9% розчин). Ізотонічна концентрація хініну дигідрохлориду, що має молекулярну вагу 397,36, дорівнює 79,4, тобто на 1 л розчину необхідно взяти 79,4 м хініни дигідрохлориду (~8% розчин).

Більш універсальним і точним методом розрахунку ізотонічних концентрацій розчинів є фармакопейний метод, заснований на використанні так званих ізотонічних еквівалентів лікарських речовин по натрію хлориду, докладно описаний у ДФХ.

Ізотонічні концентрації можуть бути визначені й інші методи, наприклад кріоскопічним, заснованим на порівнянні констант депресії температури замерзання плазми крові і розчинів відповідних лікарських речовин.

5. Практична частина

Рецепт №1

Візьми : Розчин Натрію хлориду 0,9 %-100 мл

Простерилізуй !

Видай . Познач : Для в/в крапельного введення .

Recipe : Solutionis Natrii chloridi 0.9 %-100 ml

Sterelisa !

Da . Signa : Для в/в крапельного введення .

Фармацевтична експертиза рецепту .

Згідно наказу МОЗ України № 360 рецепт виписується на рецептурному бланку-форми № 1 , який оформлений кутовим штампом ЛПЗ , підписом і особистою печаткою лікаря , який виписав рецепт .

Термін дії рецепту - до 1 місяця .

Перевірка доз:

Не проводиться , оскільки ЛР загального списку . НОВ не встановлені .

Висновок: ЛФ може бути виготовлена .

Фізико - хімічні властивості речовин ,що входять до складу лікарської форми .

ДФУ

Натрій хлорид-Natrii chloridum

Це білі кристалічні кристалики або білий кристалічний порошок без запаху та солоний на смак. Розчинний в 3 ч. води, малорозчинний в спирті. Зберігання: в добре закупореній тарі.

Паспорт письмового контролю.

Зворотній бік ППК

Розрахунки:

m ( NaCl ) = 0.9

V ( заг ) = 100 ml

Лицевий бік ППК

Дата № рецепту

Взято : Aguae pro injectionibus gvantum sattis

Natrii chloridi 0.9

Aguae pro injectionibus ad 100 ml

V заг = 100 ml

Sterile !

П.:

П.:

В.:

Характеристика ЛФ. Технологія приготування.

Дана ЛФ - розчин для в/в введення до складу якої входить речовина загального списку - натрію хлорид .

Розчин готую масо-об'ємним методом за допомогою мірного посуду .

Готую робоче місце , себе ,терези , мірний посуд , флакони та інший допоміжний матеріал згідно наказу № 139 .В стерильну мірну колбу відмірюю приблизно 70 мл води для ін'єкцій . На терезах ВР-1 відважую 0,9 натрію хлориду , який висипаю в мірну колбу і розчиняю у воді для ін'єкцій . Розчин доводжу водою для ін'єкцій до об'єму 100 мл , перемішую . Проводжу якісне і кількісне визначення вмісту натрію хлориду в розчині . Фільтрую через стерильний скляний фільтр № 4 в стерильний флакон для відпуску . Закупорюю алюмінієвим ковпачком під обкладку і перевіряю на герметичність . Стерилізую в автоклав при t=120 8 хв. Проводжу вториний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність . Заповняю зворотній бік ППК . Оформляю до відпуску відповідними етикетками : “Стерильно“ , “Берегти від дітей” , “Для ін'єкцій” згідно наказів № 583 , № 626 . Термін придатності - 1 місяць .

Оцінка якості виготовлення ЛФ.

1. Контроль на стадіях виготовлення: виготовлення лікарської форми проводять в асептичних умовах .

2. Контроль виготовленої лікарської форми:

- аналіз документації: згідно наказів № 96 та № 626. Фармацевтичну експертизу проведено правильно. Речовини в прописі сумісні . № ЛФ рецепту і ППК відповідають, розрахунки зроблено вірно, ППК виписано вірно.

- Оформлення: згідно наказів № 96 та № 626. Об'єм флакону відповідає об'єму розчину, флакон щільно закритий, етикетки оформленні вірно.

3. Органолептичний контроль: згідно наказів № 96 та № 626. Безбарвна прозора рідина, механічні домішки відсутні.

4. Фізичний контроль: відхилення в масі вкладається в норму допустимих відхилень V (заг)=100 мл, нехай V=101 мл. Розрахунки: 100*1/100=1% - відповідає нормам допустимих відхилень згідно наказу № 276.

Список використаної літератури

1. Александров И.Д., Субботин В.М. Справочник по технологии приготовления лекарственных форм. Ростов на Дону: «Феникс», 2000 - 192с.

2. Государственная фармакопея СССР.-11-е изд.-М.: Медицина, 1987.-Т.1.-336с.-Т.2.- 40с.

3. Государственная фармакопея СССР. - 10-е изд. -М.: Медицина, 1968. - 1079с.

4. Государственная фармакопея СССР. - 9-е изд. - М.: Медгиз, -1961. - 911с.

5. Грецкий В.М., Хоменок В.С. Руководство к практическим занятиям по технологии лекарственных форм.-М.: Медицина, 1991.

6. Кондратьева Т.С., Иванова Л.А. Технология лекарственных форм в 2-х томах. - Т.1. - М.: Медицина, 1991.- 496с.

7. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарсвенных форм Т.С.Кондратьева, Л.А.Иванова Ю.И.Зеликсон М. Медицина 1986.

8. Р.Б. Косуба, В.І. Кучер Основи медичної рецептури. м. Чернівці, 2000.

9. Машковський М.Д. Лекарственные средства.-М.:Медицина, 2000.-Т.1-2.

10. Муравъев И.А. Козьмин В.Д. Кудрин А.Н. Несовместимость лекарственных веществ М. Медицина 1978.

11. Муравьев И.А. Технология лекарственных форм. - М.: Медицина, 1988.-497с.

12. Перцев І.М., Шевченко Л,Д., Чаговець Р.К. Практикум з аптечної технології ліків. - Харків: Прапор, 1995. - 303с .

13. Перцев И.М., Чаговец Р.К. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм.-К.: Вища школа, 1987.-290с.

14. Півненко Г.П., Чаговець Р.К., Перцев Г.М. Практикум з аптечної технології ліків.-К.: Вища школа, 1972.

15. СиневД.Н. Гуревич И.Я. Пособие для фармацевтов аптек. М. Медицина 1982

16. Справочник фармацевта. / Под ред. А.И.Тенцовой - 2-е изд. - М.: Медицина, 1981.-184с.

17. Тихонов 0.І., Ярних Т.Г. Аптечна технологія ліків. - Харків: Оригінал, 1995. - 600с.

18. Тихонов 0.І., Ярних Т.Г. Аптечна технологія ліків. - Вінниця: Нова книга, 2004. - 638с.

19. Тихонов О.І. Ярних Т.Г. Навчальний посібник з аптечної технології ліків. Х. Основа, 1998.

20. Н-з № 44 від 16.03.93р. Про організацію зберігання в аптечних установах різних груп ЛЗ.

21. Н-з № 96 від 03.04.91р. О контроле качества ЛС изготовляемых в аптеках.

22. Н-з № 197 від 7.09.93р. Про затвердження інструкції по приготуванню в аптеках ЛФ з рідким дисперсним середовищем.

23. Н-з № 233 від 25.07.97 р. Перелік безрецептурних ЛЗ.

24. Н-з № 275 від 05.05.06 р. “Про затвердження інструкції із санітарно-протиепідемічного режиму аптечних закладів”.

25. Н-з № 276 від 27.09.91р. О нормах отклонения, допустимых при изготовлении ЛС .

26. Н-з № 356 від 18.12.97 р. Про затвердження Порядку обігу наркотичних засобів...

27. Н-з № 360 від 19.07.05 р. Про затвердження правил виписування рецептів та вимог-замовлень на лікарські засоби і вироби медичного призначення, порядку відпуску лікарських засобів і виробів медичного призначення з аптек та їх структурних підрозділів, Інструкції про порядок зберігання, обліку та знищення рецептурних бланків та вимог-замовлень. Зміни до наказу № 360 - наказ № 440 від 04.07.06 р.

28. Н-з № 583 від 19.07.72р. Единственные правила оформлении лекарств изготовляемых в аптеках.

29. Н-з №626 від 15.12.2004 р. „Про затвердження правил виробництва (виготовлення) ЛЗ в умовах аптеки”.