Влияние эпифиза и его гормонов на функционирование организма
Гормоны. Периферические эндокринные железы. Управляющие эндокринные железы. Анатомия и физиология эпифиза. Влияние эпифиза на различные функции организма. Биологические ритмы организма. Связь эпифиза и психики человека. Влияние эпифиза на старение.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | научная работа |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 08.02.2007 |
| Размер файла | 286,5 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
И наконец, такой важный вопрос;. можем ли мы реально повлиять на старение человека?
Следует подчеркнуть, что термины, используемые для описания процесса старения, довольно неточны, как не существует и общепринятого определения самого старения. В англоязычной литературе на русский язык переводятся одним словом старение. Используя этот термин, мы будем все же иметь в виду, что под старением (aging) понимаются изменения, наблюдающиеся в течение жизни, не все из которых обязательно являются неблагоприятными (Finch, 1990). Термином "senescence" С. Е. Finch определяет те возрастные изменения в организме, которые неблагоприятно влияют на его жизненность и функции и вызваны течением биологического времени. Другими словами, этот термин определяет старение как дегенеративный процесс. Таким образом, термину aging в отечественной литературе обычно соответствует термин нормальное или физиологическое старение, тогда как senescence определяют обычно как патологическое старение.
1.2 Связь старения и канцерогенеза.
До настоящего времени предметом дискуссий является вопрос, можно ли разделить эти два процесса, то есть старение без болезней и старение, непосредственно связанное с такими заболеваниями, как рак, болезни сердца и сосудов, остеопороз, остеоартрит, сахарный диабет, и рядом нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др.). Наиболее существенной попыткой решить этот вопрос непосредственным наблюдением можно назвать продолжающийся уже более 40 лет Балтиморский лонгитудинальный проект по старению (Baltimore Longitudinal Study on Aging, BCLA) Национального института старения США, в рамках которого ведутся регулярные исследования множества параметров у отобранных здоровых индивидуумов {The Aging Factor.., 1999). Поскольку возрастная динамика показателей весьма варьирует от индивидуума к индивидууму, практически невозможно оценить "степень старения" отдельного человека, основываясь на измерении одного или нескольких биохимических, физиологических или физических показателей. Следствием этой вариабельности является отсутствие до настоящего времени универсального набора тестов для определения биологического возраста, который был бы более надежен, чем хронологический возраст. Другим важным наблюдением BCLA была констатация того факта, что большинство измеряемых показателей изменялось с возрастом постепенно, а не скачкообразно. Это наблюдение позволяет предполагать, что скачкообразные изменения более свойственны развитию ассоциированной с возрастом патологии. Различают по крайней мере два типа такой ассоциации: заболевания, связанные со старением (aging-dependent), и заболевания, связанные с возрастом (age-dependent) (Brody, Schneider, 1986). Так, некоторые генетически детерминированные заболевания (например, болезнь Хантингтона), являются возрастзависимыми, поскольку проявляются в предсказуемом возрасте и определенно не могут быть названы нормальным старением. Однако возрастные изменения, которые связаны с нормальным старением, могут играть существенную роль в развитии той или иной патологии.
Поэтому весьма важно различать возрастные изменения:
а) не являющиеся патологией (например, поседение волос),
б) изменения, которые могут способствовать развитию одного или нескольких патологических процессов (например, накопление оксидативных повреждений) и в) изменения, которые могут вызывать или быть показателем патологических процессов (например, образование амилоидных бляшек в мозге как фактор риска болезни Альцгеймера).
Разграничение этих процессов необходимо дли определения приоритетов при разработке мер предупреждения преждевременного старения и развития возрастной патологии (The Aging Factor, 1999).
Не случайно, что Программа ООН по исследовагшю старения в XXI веке, принятая на Валенсийском геронтологичском форуме (Испания) и утвержденная Всемирной ассамблеей ООН по старению (Мадрид) в апреле 2002 г., большое внимание уделяет биомедицинским приоритетам, направленным на лучшее понимание фундаментальных механизмов старения и факторов долголетия, которые имеют решающее значение для реализации потенциала здорового старения. При этом подчеркивается необходимость понимания механизмов, лежащих в основе старения как такового, а также заболеваний, связанных со старением, и заболеваний, которые им сопутствуют или являются вторичными. Именно на такой основе может быть выработана стратегия профилактики и эффективного лечения разных болезней, свойственных престарелым (в частности, старейшим из старых) (Andrews et al., 2001). По данным Группы оценки сравнительного риска (Ezzati et all., 2003) предупреждение некоторых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, инсульт, инфекция нижних дыхательных путей и пневмония, рак легкого, приведет к увеличению продолжительности жизни в целом на 9.3 года (на 4.4 года в развивающихся странах и 16.1 года - в наиболее экономически развитых странах).
1.3 Теории и гипотезы относительно «часов» старения.
Всю историю идей и концепций в биологии старения можно вкратце охарактеризовать как историю поисков "часов" старения (freeman, 1979; Дупленко, 1985; Анисимов, Соловьев, 1999; Анисимов, 2000а). Выбор "часов" определял в общей форме и подход к разработке мер воздействия на механизм этих часов с целью поддержания его эффективности и долговечности:
|
Предполагаемые «часы» старения |
Теория, гипотеза |
|
|
ДНК |
Теории «катастрофы ошибок», накопления спонтанных мутаций, маргинотомии |
|
|
Макромолекулы |
Теория «сшивок» |
|
|
Митохондрии |
Свободнорадикальная теория |
|
|
Клетка |
«Лимит Хейфлика» |
|
|
Половые железы |
Инволюция половой функции |
|
|
Надпочечники |
Снижение продуктивности депщроэпиандростерона |
|
|
Щитовидная железа |
«Гормон смерти» Денкла |
|
|
Иммунная система |
Иммуностарение |
|
|
Гипоталамус |
Нейроэндокринные теории |
|
|
Эпифиз |
Мелатонин как счетчик внутреннего времени в солнечных часах старения |
Естественны желание и необходимость время от времени подводить итоги известному этапу развития науки с тем, чтобы облегчить продвижение вперед путем создания общих концепций.
В течение бурного XX века в ряде работ отечественных ученых находили отражение те революционные изменения в развитии представлений о природе старения, которые были связаны с открытием ДНК, расшифровкой генетического кода, прогрессом молекулярной биологии, физиологии и медицины в целом. Происходящая в последнее десятилетие технологическая революция в молекулярной биологии, расшифровка генома дрожжей, бактерий, нематоды, плодовой мухи, мыши и человека открывают новые возможности для изучения генетических основ старения, что в конечном счете позволит разработать средства, улучшающие качество жизни пожилых людей.
Глава 2. Эпифиз и механизмы старения.
2.1 Эпифиз - солнечные часы организма.
Наиболее существенным для живой природы явлением на Земле является смена дня и ночи, света и темноты. Вращение ее вокруг своей оси и одновременно вокруг Солнца отмеряет сутки, сезоны и годы нашей жизни. Все больше сведений накапливается и о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя функций организма. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и днем. При старении функция эпифиза снижается, что проявляется прежде всего нарушением ритма секреции мелатонина, и снижением уровня его секреции (Touitou, 2001; Reiter et al., 2002).
У людей в возрастной группе 60-74 года у большинства физиологических показателей наблюдается положительный фазовый сдвиг циркадного ритма (~1.5-2 часа) с его последующей десинхронизацией у лиц старше 75 лет (Gubin, Gubin, 2001). Если эпифиз уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. Пожалуй, более точно будет сравнить эпифиз с солнечными часами, в которых мелатонин играет роль тени от гномона - стержня, отбрасывающего тень от солнца. Днем солнце высоко, и тень коротка (уровень мелатонина минимален), в середине ночи - пик синтеза мелатонина эпифизом и секреции его в кровь. При этом важно то, что мелатонин имеет суточный ритм, то есть единицей его измерения является хронологический метроном - суточное вращение Земли вокруг своей оси.
Если эпифиз - солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и в конечном счете на скорости его старения. Циркадный ритм весьма важен не только для временной организации физиологических функций организма, но и для продолжительности его жизни. Установлено, что с возрастом нейронная активность супрахиазматического ядра снижается, при этом при содержании в условиях постоянного освещения эти нарушения развиваются быстрее (Watanabe et aL, 1995). Старые животные резистентны к действию клоргилина, стимулирующего биосинтез мелатонина в условиях круглосуточного освещения; таким же эффектом обладает разрушение супрахиазматического ядра гипоталамуса (Oxenkrug, Requintina, 1998). В ряде работ было показано, что нарушение фотопериодов может приводить к существенному уменьшению продолжительности жизни животных (Pittendrigh, Minis, 1972; Pittendrigh, Daan, 1974).
M. W. Hurd и М. R. Ralph (1998) исследовали роль циркадного ритма в старении организма на золотистых хомячках Mesocricetus auratus с мутацией ритмоводителя tau. Авторы получили 3 группы хомячков; имеющих дикий тип (+/+), гомозиготов tau-/tau- и гетерозиготов tau-/+, а затем их гибриды. Предварительные трехлетние наблюдения показали, что гетерозиготы tau-/+ имели на 20 % меньшую продолжительности жизни, чем гомозиготы. Продолжительность жизни мутантных гетерозиготов tau-/+, содержавшихся при режиме 14 часов - свет, 10 часов - темнота, была почти на 7 месяцев короче, чем в группах гомозиготов +/+ или tau-/tau- (p < 0.05), однако средняя продолжительность жизни обеих гомозиготных групп была практически одинаковой. При круглосуточном содержании хомячков в условиях постоянного слабого освещения (20- 40 люкс) с 10-недельного возраста средняя продолжительность жизни гетерозиготов и гомозиготов была одинаковой и колебалась от 15 до 18 месяцев. Для изучения причин влияния циркадного ритма на продолжительность жизни авторы имплантировали в головной мозг старых хомячков супрахиазматические ядра от плодов хомячков различного генотипа. Было установлено, что хомячки с прижившимися имплантатами жили в среднем на 4 месяца дольше, чем интактные или ложнооперированные контрольные животные. Авторы полагают, что результаты их экспериментов свидетельствуют о том, что нарушения циркадного ритма сокращают продолжительность жизни животных, тогда как их восстановление с помощью имплантации фетального супрахиазматического ядра (спонтанного осциллятора) увеличивает ее почти на 20%. Таким же эффектом, по мнению авторов, будут обладать любые воздействия, направленные на нормализацию циркадного ритма. Интересно, что разрушение осциллятора (супрахиазматического ядра) приводит к сокращению продолжительности жизни животных (DeCoursey et al., 2000).
2.2 Первые попытки повлилять на продолжительность жизни.
В 1959 г. впервые было установлено, что удаление эпифиза в молодом возрасте приводит к существенному уменьшению продолжительности жизни крыс по сравнению с контролем (Maim et a!., 1959). Эти данные были подтверждены и другими авторами (Reiter et al, 1999). В статье, опубликованной в 1973 г (Анисимов и др., 1973), сообщалось о том, что пептидный экстракт эпифиза (получивший позднее название эпиталамин), восстанавливает у старых самок крыс регулярные эстральные циклы и чувствительность их гипоталамических половых центров к эстрогенам - механизм, которому придается ведущая роль в возрастном выключении репродуктивной функции (Dilman, Anisimov, 1979). Тогда же нами были начаты исследования влияния этого препарата на продолжительность жизни самок крыс. Было обнаружено, что эпиталамин увеличивает длительность репродуктивного периода и на 25% - среднюю продолжительность жизни животных. Более того, он восстанавливает у части старых самок крыс способность к деторождению. Было показано также, что эпиталамин улучшает чувствительность тканей к инсулину, снижает порог чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами, замедляет возрастное снижение иммунных функций у животных и увеличивает продукцию вилочковой железой ее гормонов. Затем на мышах двух линий было отмечено увеличение почти на треть средней продолжительности их жизни. В этих опытах введение препарата начинали в возрасте расцвета организма, прежде всего его репродуктивной и иммунной функций - в 3-3.5-месячном возрасте, что соответствует примерно 25-30 годам человека. На мышах и крысах были проведены опыты, в которых препарат начинали вводить в возрасте, предшествующем выключению репродуктавной функции. Оказалось, что и в этом случае эпиталамин существенно увеличивал продолжительность жизни животных. Следует подчеркнуть, что во всех упомянутых наших опытах применение эпиталамина наряду с увеличением продолжительности жизни сопровождалось уменьшением частоты развития опухолей (Anisimov et al., 1994; Анисимов, 1998). Эпиталамин эффективно замедлял старение D. melanogaster (Anisimov et al., 1997).
Весьма перспективны результаты применения эпиталамина в клинической практике для профилактики преждевременного старения и развития возрастной патологии у человека (Хавинсон и соавт., 1998; Коркушко и др., 2002).
В 1987 г. Pierpaoli и Maestroni сообщили о том, что старые мыши, которым с питьевой водой на ночь давали мелатонин, жили на 20 % дольше контрольных и выглядели явно бодрее последних. Эти данные были воспроизведены на мышах различных линий и крысах, хотя геропротекторный эффект мелатонина не был одинаков и иногда отсутствовал (Анисимов, 1998; Anisimov et al., 2001). Более того, в ряде работ было установлено, что мелатонин при длительном его введении может увеличивать частоту развития новообразований (Романенко, 1983; Pierpaoli et al., 1991; Lipman et al., 1998; Anisimov et al., 2001).
Пересадка в вилочковую железу или область эпифиза старых мышей эпифиза от молодых доноров также приводила к увеличению продолжительности жизни животных (Pierpaoli, Regeson, 1994; Lesnikov, Pierpaoli, 1994).
Механизмы геропротскторного действия мелатонина и эпиталамина полностью не известны. Существенную роль может играть способность этих веществ угнетать свободнорадикальные процессы в организме (Reiter, 1995; Анисимов, 1998; Хавинсон и др., 199R). Как мелатонин, так и эпиталамин стимулируют клетки иммунной системы организма и замедляют старение иммунной системы, они нормализуют ряд возрастных нарушений жироуглеводного обмена, продлевают циклическую деятельность яичников у самок мышей и крыс, восстанавливают репродуктивную функцию у старых животных, обладают отчетливым антиканцерогенным эффектом (Bartsch et al., 2001; Anisimov et al., 1994, 2001c; Khavinson, 2002).
2.3 Новые направления в изучении Эпифиза.
Синтез тетрапептида эпиталона (Ala-Glu-Asp-Gly) (Khavinson et al., 2000), регулирующего функцию эпифиза, открыл новые возможности в изучении роли этой железы в старении. В серии исследований изучено действие эпиталона на D. melanogaster. Пептид добавлялся в питательную среду личинок дрозофил. После этого взрослые особи, содержавшиеся без эпиталона, в течение всей жизни имели сниженный уровень продуктов перекисного окисления липидов. Удельная активность каталазы у дрозофил 14-дневного возраста была выше после воздействия на личинок эпиталоном (Khavinson, 2002). Возможно, что снижением интенсивности свободнорадикальных процессов в организме взрослых мушек, которые вывелись из получавших эпиталон личинок, отчасти объясняется увеличение их продолжительности жизни и снижение скорости старения, описанное в работах, выполненных в двух лабораториях (Anisimov et al., 1998; Khavinson et al., 2001). В то же время после воздействия мелатонином на личинок увеличение продолжительности жизни было нечетким, поскольку зависело от пола и в одной и той же линии наблюдалось в одних поколениях дрозофил, но не в других. То же относится и к ферментам антиоксидантной защиты дрозофил при действии мелатонина. Добавление мелатонина в корм взрослых дрозофил снижало показатели содержания продуктов перекисного окисления липидов и, главным образом, окислительной модификации белков. Известно, что у насекомых имеется ариламин-М-ацетилтрансфераза, необходимая для синтеза нейротрансмиттеров и меланина, который в свою очередь нужен для склеротизации кутикулы. В гомогенатах дрозофил может образовываться эндогенный мелатонин, а добавление экзогенного мелатонина в среду обитания самок дрозофил приводит к снижению копулятивной активности и отложению яиц, что теоретически должно вести к увеличению продолжительности жизни. Если предположить, что эпиталон на стадии личинок вызывает индукцию ариламин-N-ацетилтрансферазы, которая сохраняется на всю последующую жизнь, то можно объяснить и повышение устойчивости взрослых мушек к окислительному стрессу, и увеличение их продолжительности жизни, причем к этому эффекту может иметь отношение еще и склеротизация (Khavinson, 2002).
При ежедневном внутримышечном введении старым самкам макакам (20-26 лет) эпиталона в дозе 10 мкг на животное (около 0.2 мкг/кг) в течение 10 суток вечерний (21 ч) уровень мелатонина, сниженный по сравнению с имевшимся у молодых животных (6- 8 лет) в два раза, повышался в три раза, то есть оказывался выше, чем у молодых обезьян, на которых введение эпиталона в этом отношении не действовало. Кроме того, у старых обезьян наблюдалось снижение вечернего уровня кортизола и за счет этого приближение суточного профиля секреции кортизола к свойственному молодым животным (Khavinson et al., 2001). Авторы исследования предпочитают считать, что эпиталон восстанавливает возрастную чувствительность эпифиза к норадренергической стимуляции и что действие эпиталона на секрецию кортизола вторично по отношению к его эффектам на уровне эпифиза. Однако полученные ими результаты в не меньшей мере соответствуют действию эпиталона на центральные катехоламинергические функции ЦНС, коль скоро известно, что они снижаются при старении и от них зависит активация синтеза мелатонина и ингибирование секреции кортикостероидов (Анисимов, 1998). Прямых данных для выбора между двумя вышеуказанными возможностями нет. В пользу первой из возможностей свидетельствует исследование, в котором показано, что внутрибрюшинное введение эпиталона облученным крысам сопровождается появлением ультраструктурных признаков усиления секреторной активности пинеалоцитов, нарушенной из-за облучения (Khavinson, 2002).
В пользу действия эпиталона на уровне эпифиза свидетельствует исследование на самках мышей CBА, в котором эпиталон либо дипептид Lys-Glu (вилон) вводили в дозах 0.1 мкг на животное подкожно, ежедневно, курсами по 5 дней, начиная с возраста 6 мес. и вплоть до естественной смерти животных. Параллельно еще одной группе мышей давали с питьевой водой мелатонин. Эффекты эпиталона и мелатонина по направленности совпадали для всех исследованных показателей: в обеих группах в сравнении с контролем снижались двигательная активность, длительность эстральных циклов и температура тела, не менялись поглощение корма, физическая сила, выносливость и увеличивались масса тела, интегральная оценка эффективности антиоксидантной защиты, средняя и максимальная продолжительность жизни. Единственным отличием эпиталона от мелатонина было то, что при введении эпиталона не наблюдалось повышения частоты возникновения спонтанных опухолей, которое наблюдалось при введении мелатонина (Anisimov et al., 2000, 2001). Вилон, оказывая менее выраженное геропротекторное действие, существенно отличался по паттерну от всех наблюдаемых эффектов.
Логичным представляется предположение, что мелатонин оказывает свой эффект, действуя на активность генов. В этой связи существенно, что транскрипционные факторы относятся к числу наиболее консервативных в эволюционном отношении белков, и при этом на уровне отдельных трансфакторов (даже не их комбинаций) обнаруживается тканевая специфичность в пределах организма одного вида. В частности, у млекопитающих найдена последовательность ДНК ТААТС(Т), названная "пинеальный регуляторный элемент" -- "pineal regulatory element, PIRE", повторы которой уникальны для промоторов генов, специфически экспрессирующихся в эпифизе (ариламин-N-ацетилтрасфераза, гидроксииндол-О-метилтрансфераза и эпифизарная АТФаза, ген которой мутирован при болезни Вильсона) и в сетчатке (фоторецепторы). Трансфактор из семейства гомеобоксов, специфически связывающийся с PIRE, также имеется только в эпифизе и сетчатке. Поскольку зависимость экспрессии ариламин-N-ацетилтрансферазы от цАМФ характерна только для эпифиза и сетчатки, хотя этот фермент имеется и в других тканях, предполагается, что особенности его регуляции в эпифизе обусловлены участием уникального для эпифиза и сетчатки транскрипционного регуляторного механизма.
При изучении влияния мелатонина на экспрессию генов, представленных в сердце мыши с помощью микрочиповой технологии (Анисимов С. и др., 2002) были использованы та же линия мышей (СВА). те же дозы мелатонина и схема введения, что и в опытах по изучению его влияния на показатели биологического возраста и продолжительность жизни (Anisimov et aL, 2001). В ходе эксперимента была проведена трипликативная гибридизация микрочипов с 15247 клонами кДНК с образцами ткани мышей контрольной и подопытной групп. Под воздействием мелатонина изменялась экспрессия 38 клонов. Детальный анализ функциональных подкатегорий показал, что наиболее значимыми являются изменения доли генов, имеющих отношение к регуляции клеточного цикла, и сразу двух подкатегорий генов, имеющих отношение к защитным системам клетки и организма, а именно мембранного транспорта - транспортных белков и иммунной системы, и, что особенно важно, выявлено увеличение экспрессии ряда митохондриальных генов. что согласуется с данными о его влиянии на клеточную пролиферацию, апоптоз, адгезию и его антиоксидантными свойствами (Bartsch et al, 2001; Anisimov et al, 2000; Reiter et al, 2002). Представляется весьма важным, что мелатонин стимулировал экспрессию гена лейкоза MLLT3, поскольку при длительном его введении мышам СВА наблюдалось увеличение частоты развития злокачественных лимфом (Anisimov et al., 2001). Таким образом, впервые установлено специфическое влияние мелатонина на экспрессию генов.
В целом вся совокупность описанных эффектов мелатонина более всего соответствует возможности его действия на уровне транскрипционных факторов, специфичных для эпифиза, причем это действие выражается в нормализации функций этих органов, если они нарушены в результате генетических дефектов или старения. Если это так, то перспективы профилактики и нормализации возрастных нарушений эпифиза и зависимых от него функций выглядят обнадеживающими.
Глава 3. Влияние мелатонина на механизмы старения.
3.1 Опыты на мышах.
Впервые способность мелатонина увеличивать продолжительность жизни мышей была установлена W. Pierpaoli и G. J. M. Maestroni (Pierpaoli, Maestroni, 1987). В ноябре 1985 г. авторы начали ежедневные введения мелатонина с питьевой водой {10 мг/л) 10 самцам мышей линии C57BL/6J. 10 контрольных животных получали 0.01 %-ный раствор этанола, служивший растворителем для мелатонина. В начале опыта возраст мышей составлял 575 дней (около 19 месяцев), и все они были вполне здоровы. Мелатонин животные получали с 18.00 до 8.30 ч. Через 5 месяцев после начала опыта контрольные животные стали терять в весе, были малоактивны, облысели. Введение мелатонина предохраняло животных от возрастной потери веса и он сохранялся на уровне 18-месячных. Средняя продолжительность жизни мышей под влиянием мелатонина увеличилась на 20%, составив 931 ±80 дней против 752±81 в контрольной группе. По расчетам авторов различие достоверно (р<0.01 при вариантном анализе). Однако при расчете по критерию t Стьюдента различие оказывается незначимым {t = 1.57; р> 0.05).
В 1991 г. W. Pierpaoli и соавт. (1991) представили результаты трех серий опытов с хроническим введением мелатонина мышам различных линий. Во всех опытах мелатонин вводили только в ночное время с питьевой водой {10 мг/л). 15 самкам мышей линии СЗН/Не мелатонин начинали вводить с 12-месячного возраста. В контрольной группе было 14 мышей. Мелатонин не только не увеличил продолжительность жизни этих, мышей, но привел к увеличению частоты развития новообразований, преимущественно поражавших органы репродуктивной системы (лимфо- или ретикулосаркомы, карциномы яичников). Данные о средней продолжительности жизни и частоте новообразований в контрольной и подопытной группах не были приведены. Следует отметить, что самок мышей линии СЗН/Не характеризует высокая частота развития спонтанных опухолей молочной железы (Storer, 1966), однако авторы не сообщают каких-либо сведений об их обнаружении в контрольной или подопытной группах. Мыши, получавшие мелатонин, жили в среднем на 2 месяца меньше контрольных.
Во 2-й серии опытов мелатонин вводили в дневное или ночное время мышам-самкам линии NZB (New Zealand Black), характеризующихся высокой частотой развития аутоиммунной гемолитической анемии, нефросклероза и системных или локализованных ретикулоклеточных опухолей типа А или В. В каждой группе было по 10 животных, и мелатонин начинали вводить с четырехмесячного возраста. Введение мелатонина днем не оказывало влияния на выживаемость мышей, и все они погибли к 20-месячному возрасту {в контроле - к 19-му месяцу жизни). При введении мелатонина в ночные часы в возрасте 20 месяцев были живы 4 из 10 мышей этой группы, а до 22-месячного возраста дожили 2 мыши. Последняя мышь прожила 2 месяца, то есть на 4 месяца больше максимальной продолжительности жизни в контрольной группе. Авторы не наблюдали каких-либо различий в причинах смерти в контрольной и подопытных группах.
3-я серия опытов была повторением опыта с мышами-самцами линии C57BL/6. На этот раз в контрольной группе было 20, а в подопытной - 15 мышей в возрасте 19 месяцев. Средняя продолжительность жизни в контроле составила 743 ± 84 дня, а в группе, получавшей мелатонин, - 871 ±118 дней (р< 0.001 по данным авторов и t = 0.8; р>0.05 при расчете с использованием критерия t Стьюдента). Введение мелатонина не сказывалось существенно на весе тела мышей в ту или иную сторону при сравнении с контролем.
Позднее W. Pierpaoli и W. Regelson (1994) обобщили старые данные и представили результаты новых экспериментов по изучению влияния мелатонина на продолжительность жизни мышей разных линий. Мелатонин вводили с питьевой водой (10 мг/л) в ночные часы (с 18.00 до 8.30 ч.). Самкам мышей BALB/c гормон начинали вводить с 15-месячного возраста. Средняя продолжительность жизни 26 контрольных животных составила 715 дней, тогда как получавшие мелатонин 12 мышей жили в среднем 843 дня, то есть на 18 % дольше. Медиана составила соответственно 24.8 месяца в контроле и 28.1 месяца в подопытной группе, а максимальная продолжительность жизни - 27.2 и 29.4 месяца соответственно. Авторы не наблюдали каких-либо различий в весе тела между мышами обеих групп. В другом опыте мелатонин вводили также с питьевой водой в ночные часы в дозе 10 мг/л самцам мышей BALB/c начиная с 18-месячного возраста и убивали группами через 4, 7 и 8 месяцев после начала воздействия. Через 8 месяцев наблюдения вес тимуса, надпочечников и тестикул мышей, получавших мелатонин, существенно отличался от одновозрастного контроля. Аналогичным образом улучшались такие показатели, как число лимфоцитов в периферической крови, уровень цинка, тестостерона и тиреоидных гормонов. Авторы полагают, что циклическое введение мелатонина оказывает положительное влияние на мышей, поддерживая в них более молодое состояние эндокринных и тимико-лимфоидных органов. Следует отметить, что число старых мышей в группах было крайне невелико (5-6), а контрольная группа 3-месячных мышей включала только 3 животных.
S. P. Lenz и соавт. (1995) вводили мелатонин самкам мышей NZB/W в инъекциях в разовой дозе 100 мкг на мышь (2-3.5 мг/кг) ежедневно в утренние часы (между 08.00 и 10.00 ч) или вечером {между 17.00 и 19.00 ч) начиная с восьмимесячного возраста и в течение 9 месяцев. В каждой группе было по 15 животных. Было установлено, что введение мелатонина в утренние часы существенно (р<0.001) увеличивает выживаемость мышей, тогда как вечерние инъекции таким эффектом не обладали. Так, если до 34-недельного возраста дожило только 20 % контрольных мышей, в "утренней" группе были живы 65% животных, причем 30% дожили до конца периода наблюдения (44 недели). В "вечерней" группе до 34-недельного возраста дожило практически столько же (60%) мышей, однако 37-недельный возраст пережили лишь 20% животных. Авторы отметили замедление возрастного нарастания протеинурии у мышей, которым мелатоннн вводили в утренние часы. К сожалению, наблюдение за животными было прекращено до естественной гибели животных во всех группах. Число мышей в группах было весьма невелико, полная аутопсия животных не производилась.
Е. Mocchegiani и соавт. (1998) вводили мелатонин с питьевой водой (10 г/л) в ночные часы 50 самцам мышей линии Balb/c начиная с 18-месячного возраста. 50 мышей другой группы получали воду с добавлением сульфата цинка (22 мг/л) и 50 служили интактным контролем. За мышами наблюдали до естественной гибели, их регулярно взвешивали и определяли потребление корма. Применение мелатонина и цинка существенно сдвигало вправо кривые выживаемости животных и увеличивало на 2 и 3 месяца соответственно максимальную продолжительность жизни животных по сравнению с интактным контролем. Ни мелатонин, ни цинк не влияли на потребление корма и динамику веса тела животных.
A. Conti и G. J. M. Maestroni (1998) изучали влияние мелатонина на продолжительность жизни самок мышей линии NOD (non-obese diabetic), характеризующихся высокой частотой развития инсулинзависимого диабета. Одной из групп мышей (n = 25) была произведена эпифизэктомия сразу после рождения, 2-я группа (n = 30) получала мелатонин подкожно в дозе 4 мг/кг в 16.30 ч 5 раз в неделю начиная с возраста 4 недели и до 38-й недели жизни. Мышам 3-й группы по такой же схеме вводили подкожно бычью сыворотку (PBS), и они служили контролем к группе 2. Мышам 4-й группы (n = 17) мелатонин вводили с питьевой водой (10 мг/л) в ночные часы 5 раз в неделю с 4-й по 38-ю неделю жизни; 5-ю группу составили 29 интактных животных. Эпифизэктомированные мыши начали погибать уже в возрасте 19 недель, аутоиммунный диабет у них быстро прогрессировал, и к 32-й неделе жизни 92 % всех животных этой группы погибли. В контроле мыши начали погибать с 18-й недели жизни, однако наклон кривой выживаемости был существенно меньшим и к 50-й неделе жизни вымерло 65.5 % контрольных животных. При хроническом подкожном введении мелатонина в течение 33 недель существенно замедлялась скорость развития болезни и снижалась смертность. До возраста 50 недель не дожило только 10% мышей, которым подкожно вводили мелатонин. Интересно, что инъекции бычьей сыворотки также замедляли развитие диабета, однако до возраста 50 недель дожило лишь 32 % мышей этой группы. Эффект введения мелатонина с питьевой водой был менее выражен, чем при его подкожном введении: до конца срока наблюдения дожило 58.8 % мышей этой группы против 34.5 % в контроле (р<0.0019). Таким образом, если эпифизэктомия ускоряла развитие диабета и укорачивала продолжительность жизни мышей линии NOD, то введение мелатонина замедляло развитие заболевания и увеличивало продолжительность жизни животных (Conti, Maestroni, 1998).
В другом большом исследовании мелатонин с кормом (11 ррm или 68 мкг/кг веса тела в день) давали самцам мышей линии C57BL/6 начиная с 18-месячного возраста (Lipman et al., 1998). Динамика веса тела и потребления корма под влиянием мелатонина существенно не отличалась от таковой у контрольных животных. Не наблюдалось также никаких различий в смертности в группе контрольных мышей и мышей, получавших с кормом мелатонин. Так, 50 %-ная смертность в контроле наступала в возрасте 26.5 месяцев, а при введении мелатонина - в 26.7 месяца. Кривые смертности, а также данные о максимальной продолжительности жизни животных в разных группах в работе не представлены. Более того, их убивали в возрасте 24 месяцев (когорта 1) либо в возрасте, когда умирала половина всех животных в группе (возраст 50%-ной смертности), то есть через 6 или 8.5 месяца после начала опыта {когорта 2). Последнюю, 3-ю когорту составили мыши, которые пали ранее двухлетнего возраста или до достижения возраста 50%-ной смертности. В первой когорте было по 20 контрольных и получавших мелатонин мышей, во второй соответственно 7 и 13 мышей, а в третьей соответственно 38 и 30 животных. В этих трех когортах раздельно оценивалась частота развившихся патологических процессов. Авторы не обнаружили каких-либо различий в общей частоте патологических процессов между мышами контрольной группы и получавшими мелатонин. Однако такой вывод, на наш взгляд, не вполне корректен и опровергается данными, представленными в статье. Так, авторы объединили под одной рубрикой все патологические процессы, включая дегенеративно-атрофические, лимфопролиферативные, и новообразования. Вместе с тем если частота лимфом среди мышей контрольной группы и группы, получавшей мелатонин (3-я когорта), была одинаковой (21.1 и 23.3 % соответственно), то среди доживших до срока 50 %-ной смертности она составила 28.6 и 77.9 % соответственно. Вызывает крайнее удивление отсутствие какого-либо упоминания о лимфомах у мышей в 1-й когорте, то есть умерщвленных в возрасте 24 месяца, что лишь на 2.5-3 месяца меньше, чем в когорте 2, притом что у павших до этого срока лимфомы выявлялись в 21-23% случаев. В статье полностью отсутствуют сведения о новообразованиях других локализаций у мышей различных групп. Приходится констатировать, что работа Lipman и соавт. (1998) содержит ряд серьезных методических ошибок, которые ставят под сомнение результаты всей работы и ее выводы.
В опытах Анисимова (Anisimov et al., 2001a) 50 подопытным самкам мышей линии СВА начиная с шестимесячного возраста курсами (5 дней подряд раз в месяц) вводили с питьевой водой мелатонин (20 мг/л). 50 интактных самок служили контролем. За животными наблюдали до их естественной гибели. Ежемесячно мышей взвешивали, определяли количество потребленного корма. Каждые три месяца исследовали эстральную функцию, мышечную силу, утомляемость, двигательную активность мышей, а также измеряли температуру тела. Всех животных вскрывали. Обнаруженные опухоли исследовали гистологически. Было установлено, что длительное введение мелатонина самкам мышей СВА замедляло у них возрастные изменения эстральной функции и не оказывало сколько-нибудь неблагоприятного влияния на их физическую активность. В ходе эксперимента было установлено, что у мышей контрольной группы температура тела не падала, а на 9-м месяце опыта была достоверно выше по сравнению с 6-м месяцем. У мышей, получавших мелатонин, напротив, температура тела в ходе всего эксперимента достоверно снижалась (р< 0.001). Сходная тенденция отмечена также при измерении средней температуры отдельных фаз эстрального цикла. Однако различий между значениями температуры отдельных фаз цикла практически не было. Только у мышей подопытной группы на 3-м месяце опыта температура во время эструса была достоверно выше, чем во время метаэструса и проэструса (р < 0.05).
По данным о влиянии мелатонина на продолжительность жизни мышей можно видеть, что динамика выживаемости не различалась в обеих группах до возраста 22 месяца, после чего наблюдалось отчетливое уменьшение смертности под влиянием мелатонина. Если к двухлетнему возрасту не осталось в живых ни одной контрольной мыши, то мышей, получавших мелатонин, было 9. Таким образом, кривая выживаемости мышей, получавших мелатонин, была смещена вправо по сравнению с кривой выживаемости контрольных мышей. Средняя продолжительность жизни мышей в обеих группах достоверно не различалась, тогда как максимальная продолжительность жизни под воздействием мелатонина увеличилась почти на 2.5 месяца.
Таким образом, применение мелатонина оказало определенное усиливающее спонтанный канцерогенез действие у самок мышей СВА. Число мышей со злокачественными опухолями в подопытной группе было достоверно (на 20 %) больше, чем в контрольной. Под влиянием мелатонина отмечено появление 4 лейкозов и 5 аденокарцином легких (р<0.01), отсутствовавших в контрольной группе. Показано наличие опухолей матки в подопытной группе мышей. Однако под влиянием мелатонина у мышей реже развивались аденомы легких (в 2.5 раза, р<0.001). Не наблюдалось существенного влияния мелатонина на развитие новообразований какой-либо иной локализации.
В опытах, на самках линии SHR мелатонин вводили также с питьевой водой в ночные часы в двух дозах (2 и 20 мг/л), 5 последовательных дней ежемесячно, начиная с возраста 3-го месяца (Anisimov et al., 2003). Применение мелатонина сопровождалось замедлением возрастного выключения эстральной функции, небольшим снижением веса тела (в малой дозе) и увеличением средней продолжительности жизни последних 10 % мышей. Мелатонин в дозе 2 мг/л существенно тормозил развитие опухолей у мышей этой линии (в 1.9 раза но сравнению с интактным контролем). При этом наиболее выраженный эффект проявился в отношении аденокарцином молочной железы, частота которых снизилась в 4.3 раза.
Таким образом, сведения о влиянии мелатонина на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у мышей различных линий довольно противоречивы.
Если не принимать во внимание опыты В. И. Романенко, в которых мелатонин вводили в очень большой дозе, то оказывается, что при введении мышам разных линий и вне зависимости от времени начала применения мелатонин увеличивал среднюю продолжительность жизни в 12 экспериментах из 20 и в 8 не оказал никакого эффекта. При разделении животных по полу оказалось, что мелатонин проявил геропротекторный эффект в 4 из 5 опытов, выполненных на самцах, тогда как у самок лишь в 8 опытах из 15 был получен положительный результат. В 8 из 14 опытов, в которых мелатонин начинали вводить в сравнительно молодом возрасте (до 6 месяцев), результат был позитивным и в 6 - эффект отсутствовал. Следует отметить, что большинство из описанных экспериментов было выполнено на небольшом числе животных, что, безусловно, снижает надежность полученных в таких опытах результатов. Следует отметить, что в 4 сериях опытов, в которых было достаточное количество животных (50 в каждой группе), три дали положительный результат, то есть мелатонин оказал геропротекторный эффект.
3.2 Опыты на крысах.
В опытах на самцах крыс линии CD мелатонин давали с питьевой водой (4 мг/л) без ограничения времени введения в течение 16 месяцев, начиная с 11-13-месячного возраста (Oakin-Bendahan et al., 1995). Дополнительные группы животных получали также с питьевой водой антагонист мелатонина М-(1,4-динитрофенил)-5-метокситриптамин (ML-23) в дозе 0.4 мг/л или их комбинацию в тех же дозах. До конца срока наблюдения, когда крысам было 26-29 месяцев, дожили 7 из 16 (44%) контрольных крыс, 13 из 15 (87 %) крыс, получавших мелатонин, 6 из 10 животных, которым вводили препарат ML-23, и 8 из 10 крыс, которым вводили одновременно мелатонин и его антагонист. У 5 из 7 крыс контрольной группы на вскрытии была выявлена пневмония, тогда как при введении мелатонина явных случаев пневмонии выявлено не было. Средний вес животных в конце эксперимента был одинаков во всех четырех группах. Интересно, что концентрация тестостерона в сыворотке крови крыс, получавших мелатонин, была в 2.8 раза выше, чем в контрольной группе. У крыс, которым вводили один ML-23 или антагонист в комбинации с мелатонином, уровень тестостерона был одинаков, не отличаясь статистически как от контрольного значения, так и от его уровня в группе, получавшей один мелатонин. Связывание 125I-мелатонина в стволе мозга и гипоталамусе крыс под влиянием экзогенного мелатонина существенно увеличивалось, тогда как длительное введение его антагониста также увеличивало этот показатель. Авторы полагают, что парадоксальный результат применения антагониста мелатонина обусловлен тем обстоятельством, что в условиях хронической блокады рецепторов мелатонина его антагонистом ML-23 развивается гиперчувствительность рецепторов. Оценивая в целом результаты этого опыта, следует отметить его два основных недостатка: малое число животных в группах и завершение наблюдения до естественной гибели животных.
В опытах S. Meredith и соавт. (1998) кормящим потомство крысам линии Holtzman давали с питьевой водой мелатонин (10 мл/г) либо в ночные часы, либо постоянно, начиная с 1 дня после родов. Контрольным животным давали просто воду. На 21-й день потомство отсаживали и продолжали давать ему мелатонин постоянно или только в ночное время в течение всей жизни. Вес тела крыс, получавших мелатонин круглосуточно, в возрасте 24 и 28 месяцев был меньшим, чем в двух других группах. При циклическом назначении мелатонина число крыс в возрасте от 180 до 380 дней, имевших эстральные циклы ненормальной длительности, было достоверно меньшим, чем в группах, получавших воду или мелатонин круглосуточно. Применение мелатонина не влияло на число примордиальных фолликулов в яичниках крыс. Авторы делают вывод о том, что введение мелатонина в ночное время замедляет старение репродуктивной системы крыс. К сожалению, данных о влиянии мелатонина на другие параметры репродуктивной функции в работе не приводится.
3.3 Опыты на Drosophila melanogaster.
Также было изучено влияние мелатонина на продолжительность жизни плодовых мушек (Anisimov et al., 1997). В работе использована линия ВЭС Drosophila melanogaster, селектированная на высокий уровень эмбриональной смертности из природной популяции Лерик и прошедшая около 300 поколений строгого инбридинга. Линию ВЭС также характеризует уникальная динамика эмбриональной смертности, заключающаяся в возрастании частоты ранних эмбриональных леталей от 65 % в 1-е сутки яйцекладки до 95 % на 4-е сутки. Одной из возможных причин такой динамики может быть быстрое старение самок, связь которого с процессами перекисного окисления липидов широко обсуждается в литературе. Мелатонин разводили в 0.01%-ном этаноле и добавляли в среду в концентрации 100 мкг/мл, воздействуя на личинок 2-3 возраста, что, по мнению Л. К. Обуховой и соавт. (Obukhova et al., 1979), наиболее эффективно сказывается на продолжительности жизни взрослых особей. Продукты перекисного окисления липидов определяли у мух в возрасте 11 сут. Как можно судить по данным, представленным в табл. 57, у контрольных мух средняя продолжительность жизни самцов была на 14.6 % меньше, чем у самок (р<0.05), тогда как медиана и скорость старения, рассчитанная как параметр а в уравнении Гомпертца, между полами достоверно не различались. В группе мух, которым вводили мелатонин, ни один из указанных параметров не отличался от контроля и не различался по полу. Однако показатели максимальной продолжительности жизни мух обоего пола под влиянием мелатонина несколько уменьшились но сравнению с контролем.
Изучение параметров перекисного окисления липидов у мух различных групп показало, что у контрольных особей имеет место существенный половой диморфизм, а именно у самцов содержание конъюгированных гидроперекисей и кетодиенов в тканях было существенно меньшим, чем у самок (на 40 и 49 % соответственно), что обратно коррелирует с большей продолжительностью жизни самцов. Применение мелатонина привело к достоверному уменьшению содержания продуктов перекисного окисления липидов у самок но сравнению с контролем и нивелировало половые различия в группе.
В опытах Д. М. Измайлова и Л. К. Обуховой (Izmaylov, Obukhova, 1999) исследовалось влияние мелатонина на продолжительность жизни плодовых мушек дикой линии Canton-S. Мелатонин давали только на стадии развития мушек в концентрации 0.08 % от массы питательной среды. Было проведено 5 серий опытов, в которых изменения средней продолжительности жизни самцов дрозофил варьировали от -10.0 до+18.5%, а у самок - от+2.3 до+12.1%.
3.4 Опыты на червях.
В. В. Бакаев и соавт. (Bakaev et al., 1997) исследовали воздействие мелатонина в разных дозах на продолжительность жизни нематод Caenorhahditis elegans. Трех 3-5-дневных взрослых нематод С. elegans (Bristol, N2) содержали в течение 4 часов в питательной среде, содержавшей Е. coli без добавления мелатонина, а затем новорожденные личинки пересаживали в лунки, содержавшие мелатонин в разных разведениях. Животных пересаживали ежедневно в свежий раствор и содержали по одному в лунке. Все исследование проводили при постоянной температуре +21 °С и в условиях темноты.
Как можно судить по данным, ни в одном из использованных разведений мелатонин не увеличивал продолжительность жизни нематод. Более того, в концентрациях от 1:106 до 1:1010 мелатонин достоверно уменьшал продолжительность жизни животных.
Другие результаты получены в опытах на плоских червях Раramecium tetraurelia (Thomas, Smith-Sonneborn, 1997). В этих опытах мелатонин добавляли в питательную среду в дозе 10 мг/л, инкубировали 23 часа в полной темноте и оценивали показатели продолжительности жизни планарий. Средняя продолжительность жизни 64 клеточных линий составила в контроле 45.6±1.22 дней, тогда как при добавлении мелатонина она увеличилась на 22.8 % и составила 56.0 ±1.63 дней (р<0.01). Максимальная продолжительность жизни отдельных планарий достигала 67 дней в контроле и 81 дня (+20.9 %) при введении мелатонина. Следует отметить, что при увеличении дозы мелатонина в питательней среде продолжительность жизни планарий уменьшалась пропорционально дозе мелатонина. Кроме того, продолжительность жизни колоний делящихся планарий под влиянием мелатонина увеличивалась всего на 6 % по сравнению с контролем (р>0.05). Авторы полагают, что увеличение продолжительности жизни аэробных одноклеточных планарий под влиянием мелатонина обусловлено его способностью связывать свободные радикалы в клетках.
3.5 Влияние мелатонина на развитие новообразований.
Известно, что мелатонин обладает антиканцерогенными и противоопухолевыми свойствами. Поэтому снижение его уровня в организме увеличивает риск возникновения рака (Bartsch et al., 2001). Применение мелатонина оказывает угнетающее влияние на развитие опухолей у животных высокораковых линий, или развитие которых вызвано введением онкогена или канцерогенных веществ.
Можно видеть, что мелатонин тормозит развитие не только новообразований молочной железы, вызываемых как вирусом рака молочной железы или онкогенами у трансгенных животных, но и индуцируемых ДМГ карцином толстой кишки (Anismov et al., 1997а; Anisimov, 2001b) или плоскоклеточных раков шейки матки и влагалища, индуцируемых ДМБА у мышей (Anisimov et al., 2000a). Было показано, что применение мелатонина тормозит также развитие спонтанных аденокарцином эндометрия у крыс линии BDII/Han (Deerberg et al, 1997).
3.6 Механизмы геропротекторного действия мелатонина.
Были просуммированы основные данные о физиологических свойствах мелатонина, которые могут быть вовлечены в реализацию его геропротекторного эффекта и способности предупреждать развитие некоторых типов опухолей.
Есть основания полагать, что основную роль в геропротекторном действии мелатонина играют его свойства антиоксиданта, влияние на апоптоз и пролиферативную активность тканей, а также иммуномодулирующий эффект. Подробно этот вопрос рассмотрен в ряде недавних работ (Reiter et al., 1999, 2002; Anisimov, 2001b).
Глава 4. Пептидные регуляторы функции эпифиза.
4.1 Геропротекторный эффект пептидных биорегуляторов.
В серии исследований было установлено, что длительное введение пептидного препарата эпифиза эпиталамина увеличивает продолжительность жизни самок крыс {Dilman et al., 1979), двух линий мышей - СЗН/Sn и SHR (Anisimov et al., 1982, 1989), а также плодовых мух D. melanogaster (Anisimov et al., 1997). Крысам и мышам эпиталамин в дозе 0.5 мг вводили подкожно начиная с 3.5-месячного возраста, курсами по 5 раз в неделю до естественной смерти. Контрольные животные получали по такой же схеме физраствор. Дрозофил обрабатывали эпиталамином на стадии личинок, добавляя его в питательную среду в концентрации 0.01 %. Исследовали взрослых мушек, содержавшихся уже без эпиталамина.
Применение эпиталамина увеличивало среднюю продолжительность жизни всех исследованных животных. Время достижения 90%-ной смертности и максимальная продолжительность жизни возрастали у дрозофил, крыс и мышей СЗН/Sn, но не SHR. Скорость старения, рассчитываемая как параметр а уравнения Гомпертца, снижалась на 52% у дрозофил и крыс и на 27 % у мышей СЗН/Sn и не менялась у мышей SHR. Соответственно увеличивалось или не менялось время удвоения интенсивности смертности.
У мышей СЗН/Sn и SHR эпиталамин достоверно снижал частоту развития опухолей. Еще более выраженным было снижение общего числа опухолей и соответственно среднего числа в расчете на животное. Важно отметить, что продолжительность жизни животных без опухолей возрастала на 41 % у мышей СЗН/Sn и на 26 % у мышей SHR, что свидетельствует о непосредственно геропротекторном действии эпиталамина.
При введении эпиталамина с 15-месячного возраста, когда обычно начинаются возрастные нарушения репродуктивной функции, наблюдалось снижение частоты развития новообразований (с 43 до 28 %) и некоторое увеличение (на II %) средней продолжительности жизни. Максимальная продолжительность жизни животных увеличилась почти на 3 месяца. Заслуживает внимания тот факт, что 23 % крыс, которым вводили эпиталамин, жили дольше, чем прожившая максимальный срок крыса из контрольной группы (Анисимов, Хавинсон, 1991),
Влияние сконсгруированного на основании анализа аминокислотного анализа эпиталамина пептида эпиталона (Ala-Glu-Asp-Gly) на скорость старения и продолжительность жизни плодовых мушек D. melanogaster исследовалось на дикой линии Canton S и инбредной линии ВЭС, селектированной на высокий уровень эмбриональной смертности, а также на серии высокоинбредных линий, селектируемых на низкую половую активность самцов. Тетрапептид добавляли в питательную среду для личинок в концентрации 0.00001 %. Эта доза в 1000 раз меньше по сравнению с использованной дозой эпиталамина. Даже в такой концентрации эпиталон увеличивал среднюю продолжительность жизни на 25-40 % в зависимости от линии и пола. Сравнение этих данных с результатами, полученными при использовании эпиталамина, позволяет предполагать, что эпиталон является более эффективным геропротектором. Так, увеличение СПЖ у самок линии ВЭС составляет соответственно 26 % для тетрапептида и 17 % для эпиталамина, а изменение времени удвоения смертности 70 и 32 % соответственно. При этом следует учитывать, что использованная доза тетрапептида была в 1000 раз меньше дозы эпиталамина (Khavinson, 2002).
Подобные документы
Влияние гормонов эпифиза на выработку альдостерона в клубочковой зоне надпочечника. Изучение действия щитовидной железы на функцию почек, изменение диуреза под влиянием тиреоидных гормонов. Паратгормон и его действие на канальцевый транспорт электролитов.
реферат [22,9 K], добавлен 09.06.2010Функции щитовидной железы. Основные группы гормонов. Гипоталамус и эндокринная система. Периферические эндокринные железы. Регуляция секреции гонадотропинов. Гормоны эпифиза, нейрогипофиза, аденогипофиза, гонадотропные гормоны (гонадотропины).
презентация [2,0 M], добавлен 05.06.2012Функции эпифиза, вырабатывающего гормоны мелатонин, серотонин, норадреналин, пептидные гормоны. Патогенез опухоли эпифиза. Способствование эпифиза в молодом возрасте улучшению памяти и способности к обучению. Важность достаточного ночного сна для детей.
презентация [709,6 K], добавлен 11.05.2016Расположение и строение эпифиза. Эпифиз как железа внутренней секреции. Признаки эпифизарной недостаточности. Эпифиз как регулятор циркадианных ритмов. Гормоны эпифиза: серотонин и мелатонин. Образование олигопептидных гормонов совместно с нейроаминами.
реферат [19,3 K], добавлен 26.02.2010Классификация и химическая природа гормонов щитовидной железы. Участие гормонов щитовидной железы в обменных процессах организма. Влияние тиреоидных гормонов на метаболические процессы организма. Проявление дефицита и избытка гормонов щитовидной железы.
реферат [163,5 K], добавлен 03.11.2017Функции, классификация эндокринной системы человека. Схема желез внутренней секреции. Гормоны: виды, механизмы действия. Гормональные функции, патологии, диагностика, лечение эпифиза (шишковидной железы). Серотонин и мелатонин. Опухоли шишковидной железы.
презентация [2,4 M], добавлен 18.11.2015Эндокринные функции поджелудочной железы, клеточный состав островков Лангерганса. Контроль секреции инсулина, физиологический эффекты глюкагона. Эндокринные функции половых желез, описание мужских половых гормонов. Метаболические эффекты тестостерона.
презентация [3,4 M], добавлен 13.09.2019Характеристика желез внутренней секреции и их физиология. Механизм действия гормонов и их свойства. Роль обратной связи в механизме регуляции в функционировании гипоталамуса, гипофиза, эпифиза и щитовидной железы. Сравнительная характеристика гормонов.
реферат [19,3 K], добавлен 17.03.2011Понятия гормоноподобные и биологически активные вещества, гормоны местного действия. Гормональные рецепторы, классификация и взаимодействие гормонов. Регуляция функций желез внутренней секреции. Регулирующее влияние ЦНС на деятельность эндокринных желез.
лекция [12,5 M], добавлен 28.04.2012Железы, не имеющие выводных протоков. Эндокринные железы и свойства гормонов. Секреторные ядра гипоталамуса, гипофиз, шишковидная, околощитовидные и надпочечные железы. Эндокринные части поджелудочной и половых желез. Схема желез внутренней секреции.
практическая работа [1,2 M], добавлен 08.07.2009
