Пути совершенствования таблетированных лекарственных препаратов

В производстве таблеток в качестве вспомогательных веществ широко используются различные высокомолекулярные соединения, как природные, так и синтетические. В последние годы наряду с ними начали применяться и новые[15].

Ряд зарубежных фирм производят в настоящее время новые полимерные материалы, которые позволяют прогнозировать определенные технологические и биофармацевтические параметры лекарственных препаратов.

В качестве материала для оболочек таблеток за рубежом применяются сополимеры акриловой и метакриловой кислот. Особое место среди них занимают субстанции. Они представляют собой органические растворы или водные дисперсии синтетических сополимеров метакриловой кислоты и ее сложных эфиров. В зависимости от соотношения карбоксильных и эфирных групп, эти полимеры растворяются при различных значениях рН. Наряду с чувствительностью к рН среды они могут различаться и скоростью растворения. Их используют для получения оболочек таблеток, позволяющих регулировать место выхода или скорость выхода действующего вещества из лекарственной формы, или одновременно -- место и скорость выхода. Широкий спектр модификаций сополимеров, выпускаемых фирмой, позволяет создавать оптимальные условия для реализации активности веществ различной химической структуры и направления действия.

Ряд синтетических полимеров, создающих условия контролируемого высвобождения действующих веществ из твердых дозируемых лекарственных форм, выпускаются также фирмой ВА8Р под общим названием "Колликоут". Среди них -- вещества для создания оболочек, устойчивых или растворимых в кислой среде желудочного сока, а также покрытий, обеспечивающих пролонгированное или, наоборот, моментальное высвобождение действующего вещества из лекарственной формы. Некоторые из полимеров (Колликоут УАС) могут быть использованы и для создания оболочки таблеток, и в качестве матрицы для контролируемого высвобождения действующего вещества.

На основе поливинилпирролидона (ПВО) создан ряд продуктов, нашедших применение в современной фармацевтической технологии. Фирма ВАЗР выпускает большой ассортимент модификаций ПВП различного назначения под общей маркой "Коллидон".

Важное место в технологии твердых дозированных лекарственных форм занимают различные модификации и производные целлюлозы. Они используются на разных стадиях технологического процесса и, в зависимости от особенностей структуры и способа применения, могут играть различную роль.

С 1962 года в производстве таблеток используется микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). Ее получают путем частичного гидролиза хлопковой целлюлозы кислотой хлористоводородной. Существующие марки МКЦ различаются по степени полимеризации; наиболее часто используются марки МКЦ "Авицел" и "Вивапур" с размером частиц 50 - 160 мкм. МКЦ описана в Британской, Европейской фармакопеях и в фармакопее США. Одним из достоинств МКЦ является невысокая стоимость. МКЦ не растворяется в воде, кислотах, органических растворителях. Кристаллиты МКЦ используют как сухое связывающее средство, как разбавитель, а также для улучшения распадаемости таблеток. Рядом авторов показана возможность использования кристаллитов и в качестве каркасообразующего вещества для растворимых и не растворимых в воде субстанций. МКЦ совместима с различными лекарственными веществами, особенно влагочувствительными. Как дезинтсгрант МКЦ эффективна в смеси с крахмалом и продуктами его модификации. Несмотря на относительную химическую инертность, МКЦ при определенных условиях может взаимодействовать с компонентами лекарственной формы.

Как известно, первичным механизмом высвобождения растворимых действующих веществ из таблетки является диффузия через слой геля, а нерастворимых - поверхностная эрозия (деструкция) таблетки. Универсальным материалом для производства растворимых матричных таблеток является инертный фармацевтический наполнитель гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), описанная во всех специализированных справочниках. Широкий диапазон молекулярных масс этого соединения позволяет легко обеспечить гелсобразование с заданным значением относительной вязкости[17].

В качестве каркасообразующих субстанций для получения инертных матриц используют различные, не растворимые в воде полимеры, наиболее широко -- этилцеллюлозу. Этот не растворимый в жидкостях желудочно-кишечного тракта полимер создает барьер, регулирующий диффузию действующих веществ таблеток; он может применяться и в качестве матрицы в скелетных таблетках, и в качестве оболочки таблеток, драже, пеллет, микрокапсул.

Набухающие в воде производные целлюлозы (гидроколлоиды), такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилпропилцеллюлоза, гидроксиэтил метил-целлюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, метилцеллю-лоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ, мето-цель марки "Премиум") могут играть различную роль. Их используют для получения гидрофильных матричных систем, в качестве связующих компонентов в грануляте и в качестве загустителей.

Для создания кишечнорастворимых лекарственных форм часто используют ацетилфталилцеллюлозу (АФЦ), представляющую собой смешанный эфир целлюлозы, уксусной и фталевой кислот. В зависимости от содержания фталильных и ацетильных групп, ряда других условий, она имеет разную скорость растворения. В фармацевтическом производстве наиболее часто используется АФЦ с содержанием фталильных групп 30-38%, ацетильных групп -- 18-23%.

В качестве покрытий, растворимых в желудке, используют полимеры, содержащие аминогруппы: диэтиламиноцеллюлозу, бензиламиноцеллюлозу и другие. Для нанесения водорастворимых покрытий на поверхность таблеток применяют растворы поли-винилпирролидона, метилцеллюлозы, натриевой и алюминиевой солей карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксида, шеллака и другие материалы[20].

Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Na СМС) используется в качестве эмульгирующего, гельобразующего и связывающего агента. Используемый в виде оболочки таблетки, этот полимер может играть также роль регулятора высвобождения действующего (лекарственного) вещества.

Как известно, из двух существующих методов таблетирования экономически существенно более выгоден метод прямого прессования. Однако этот метод может быть использован лишь в том случае, если таблетируемый материал имеет определенные свойства: хорошую сыпучесть, прессуемость, хорошее адгезионное взаимодействие лекарственных и вспомогательных веществ и ряд других. Кроме того, этот метод не всегда может обеспечить однородность дозирования лекарственных веществ и необходимые качества таблеток. Лишь 10% лекарственных порошков, обладающих необходимыми свойствами, могут подвергаться прямому прессованию. В качестве вещее обеспечивающих возможность прямою прессования, применяются МКЦ, поливинилпирролидон в сочетании с лактозой, модифицированный поливинилнирролидон (пласдон 5630), модифицированный крахмал, аэросил, кальция дифосфат, декстроза и другие.

Основная масса лекарственных порошков требует специальной подготовки перед таблетированием. С этой целью используется метод получения таблеток, предусматривающий гранулирование порошка перед таблетированием. Задачей гранулирования является формирование частиц определенных размеров, формы, структуры и физических свойств. Гранулирование позволяет корректировать технологические свойства порошков, обеспечивает более равномерное распределение активного компонента, более точную массу таблетки и дозу действующего вещества, снижает влияние температуры и влажности на качество таблеток[7].

Связывающие компоненты, используемые при влажном гранулировании, неодинаково влияют на распадаемость таблеток. Многие из них ухудшают распадаемость. При сравнительном изучении установлены существенные различия но степени влияния на распадаемость таблеток между этилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, карбоксиметил целлюлозой, метилцеллюлозой и желатином. Не ухудшает, а, наоборот, улучшает распадаемость таблеток декстрин, который может одновременно играть роль наполнителя и связывающего средства. Исследование влияния на распадаемость таблеток различных модификаций СМС показало, что наилучшими свойствами в этом отношении обладает продукт с высокой степенью полимеризации и небольшим числом карбоксильных групп.

С целью ускорения дезинтеграции таблеток используются различные разрыхлители (перечислены выше, в начале статьи). Наряду с ними в последние годы все более широко применяются гак называемые "супердезинтегранты". Они представляют собой поперечно сшитые полимеры, получаемые на основе картофельного крахмала, карбоксиметил целлюлозы или поливипилпирролидона. Набухая в воде, но не растворяясь, они создают условия для ускоренного распада таблетки. По сравнению с обычными дезинтеграторами, они действуют значительно сильнее, используются в меньших количествах. Как показала практика, введение супердезинтеграторов существенно повышает распадаемость таблеток и высвобождение мало растворимых в воде лекарственных веществ, в частности, флавоноидов. Использование слишком большого количества супердезинтегранта, с целью повышения растворимости гидрофобных лекарственных веществ, может приводить к противоположному результату.

Супердезинтегранты различаются между собой по степени набухания в воде и выраженности капиллярного действия, т.е. по механизму действия. Так, натриевые соли поперечно сшитого частично модифицированного крахмала обладают высокой способностью к набуханию в воде и низким капиллярным (капиллярообразующим) действием; натриевая соль поперечносшитой каробксиметилцеллюлозы средней степенью набухания и высокой степенью капиллярного действия; поперечносшитый поливинилпирролидон (кросповидон) - низкой степенью набухания и выраженным капиллярным действием. Обычный крахмал обладает низкой степенью набухания и низким капиллярным действием. Поэтому, в зависимости от химической структуры, физико-химических свойств лекарственного вещества, используемых вспомогательных компонентов, более выраженным может быть эффект того или другого супердезинтегранта. Так, растворимость нифедипина в таблетках, содержащих гликолят крахмала или натрия кроскармелозу, была значительно выше, чем в таблетках, содержащих кросповидон[14].

Супердезинтегранты могут использоваться как самостоятельно, так и в различных комбинациях друг с другом или с обычными разрыхлителями, в зависимости от конкретных условий (степень гидрофобно-активного ингредиента, рН среды и др.).

Особую роль играют супердезинтегранты в тех случаях, когда есть необходимость использования в технологическом процессе любриканта -- антифрикционного вещества, добавляемого для предотвращения нагревания таблетной массы в прессовальной машине. В этих случаях добавление любриканта в достаточной дозе существенно снижает распадаемость таблетки, а применение обычных разрыхлителей в эффективных дозах может существенно снизить прочность (твердость) таблетки. Использование супердезинтегранта позволяет в десятки раз ускорить распадаемость и в то же время сохранить необходимую твердость таблетки.

При сравнительном изучении супердезинтегрантов установлено, что более стабильный эффект наблюдается у разных партий натрия гликолята (модифицированный поперечносшитый крахмал), по сравнению с разными партиями натрия кроскармелозы (поперчносшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза).

В России официально зарегистрированы супердезинтегранты, выпускаемые фирмой AVEBE (Нидерланды) -- натриевый гликолят крахмала (Примогель, НД 42--11282--00) (Нидерланды) и натрия кроскармелоза (Примелоза, НД 42-11281-00). Под общим названием "Primojel" фирма выпускает несколько модификаций натриевой соли поперечносшитого, частично окисленного О-карбоксиметилированного картофельного крахмала. В зависимости от содержания в молекуле ионов натрия (нормируется от 2 до 5 %), они подразделяются, согласно Фармакопее США [27], на 3 типа (А, В, С), различающиеся по степени вязкости образуемых ими гелей, рН и ряду других свойств. В отличие от обычного крахмала, Primojel в оптимальной дозе не уменьшает твердость таблетки.

Важным моментом является тот факт, что фирма AVEBE производит также ряд связывающих веществ, наполнителей и других вспомогательных материалов, хорошо совмещающихся с супердезинтегрантами. Так, хорошие результаты были получены по тестам "Распадаемость" и "Растворение" таблеток метронидазола и ацетаминофена, в состав которых были введены такие вспомогательные вещества, выпускаемые этой фирмой, как Prejel (Преджель крахмала -- наполнитель), картофельный крахмал нативный (разрыхлитель, зарегистрирован в РФ -- НД 42-10337-99, фирма AVEBE, Нидерланды), Primogel (натриевая соль модифицированного поперечно сшитого крахмала -- супердезинтегрант).

Приход на отечественный ранок зарубежных фирм, производящих качественные традиционные вспомогательные вещества и вспомогательные вещества нового поколения, создает условия конкуренции различных производителей этой продукции и возможность у потребителя выбрать оптимальные варианты вспомогательных веществ, которые могут обеспечить необходимый уровень качества лекарственных препаратов и рентабельность их производства.

Глава 4. Гастроретентивные лекарственные формы с контролируемым высвобождением

Использование оральных лекарственных форм в большинстве случаев является предпочтительным путем медикаментозного лечения. Известно, что постоянная скорость высвобождения препарата способствует поддержанию терапевтического уровня и предотвращает колебания его концентрации в крови и тканях, связанные с приемом препарата пациентом. Гастроретентивные лекарственные формы пролонгированного действия способны облегчить лечебный процесс и повысить качество жизни пациента. Такие лекарственные формы (ЛФ) могут значительно повысить эффективность лечения препаратами, рассчитанными на длительный курс приема, в случаях хронических заболеваний, гормональной терапии, а также упростить лечебный процесс, сочетающий применение нескольких препаратов.

В процессе развития фармацевтической технологии было разработано множество технических решений для достижения гастроретентивного эффекта. Тем не менее только малая их часть дошла до клинических испытаний, увенчавшихся успехом, и их применение все еще наталкивается на существенные препятствия и вызывает большие сомнения. Одна из основных трудностей в разработке препаратов контролируемого высвобождения заключается в низкой воспроизводимости и предсказуемости составов для достижения оптимального уровня концентрации препарата в плазме крови.

Гастроретентивные лекарственные формы (ГРЛФ)

Многие лекарственные вещества эффективно сорбируются только в верхней части желудочно-кишечного тракта, а именно, в желудке и проксимальной области тонкого кишечника, тогда как в ободочной кишке сорбция либо незначительна, либо невозможна. Короткий период прохождения лекарственной формы из желудка в кишечник (обычно 1-2 ч) существенно ограничивает биологическую доступность препарата. Поскольку время пребывания препарата в области оптимальной сорбции значительно определяет его биологическую доступность, продление времени пребывания в верхней части желудочно-кишечного тракта является одной из важнейших задач[23].

Принципиальные функции желудка -- это ожижение пищи (пищеварение) и подача ожиженной массы в кишечник со скоростью, соответствующей скорости процессов кишечника (дозирование). Принято считать, что желудок делится на два основных отдела, обособленных по функциональному назначению. Проксимальный отдел желудка и верхнее тело желудка представляют собой депо, модулирующее сокращения мускульных стенок и уплотнение его содержимого. В противоположность этому дистальный отдел совершает перистальтические фазовые сокращения, измельчающие твердые частицы. Твердые частицы пережеванной пищи измельчаются до размеров (2 мм), позволяющих прохождение в двенадцатиперстную кишку. Двигательная активность дистального отдела желудка характеризуется перистальтическими волнообразными движениями от средней части к двенадцатиперстной кишке. Источник шаговых электрических импульсов, вызывающих перистальтическое движение, локализован в мускульной стенке проксимального отдела желудка и модулирует электрический сигнал с частотой 3 импульса в минуту, распространяющийся концентрическими волнами. Растяжение стенки пищей, или вследствие другой причины, приводит к изменению мускульной деятельности, выражающемуся в сокращении, противодействующем растяжению. Перистальтическая волна вызывает сужение просвета полости дистального отдела на участке шириною 2 см. Твердая пища задерживается здесь для дальнейшего измельчения. Миграционный комплекс (МК) -- это мощные перистальтические сокращения, иигпбируемые приемом пищи и стимулируемые голоданием, происходящие с периодичностью 60- 120 мин.

Продвижение ЛФ по желудочно-кишечному тракту в большой степени зависит от физиологических факторов, обуславливаемых наличием пищи в желудке или её отсутствием, а также физическими и химическими свойствами самой ЛФ, такими как геометрические размеры, гидрофильность и прочность. Не менее важным фактором является также рецепторная чувствительность слизистой оболочки тонкого кишечника к калорийным, осмотическим или кислотно-основным нагрузкам. В зависимости от этих факторов скорость процесса опорожнения колеблется от нескольких минут до нескольких часов и, следовательно, является основным лимитирующим условием.

Принято считать, что только частицы, имеющие размеры менее 2 мм, способны пройти через привратник и затем через закрытый сфинктер при достижении перистальтической волной преддверия привратника, а более крупные частицы останутся в желудке для дальнейшего измельчения. В то же время нет единого мнения по поводу геометрических размеров частицы, дающих ей возможность пребывания в желудке вне зависимости от МК. Многие авторы полагают, что ЛФ, способная задержаться в желудке в состоянии голодания, должна иметь размер не менее 15 мм. Сложность разработки ЛФ таких размеров повышается вследствие неопределенности времени действия МК.

4.1 Возможности применения ГРЛФ

Целью применения ГРЛФ является контролируемое внутрижелудочное высвобождение лекарственного препарата в течение относительно продолжительного временного периода.

Используемый препарат должен соответствовать следующим критериям:

1. Широкая терапевтическая амплитуда (отклонение от номинальной дозы, зависящее от профиля высвобождения из дозированной формы, не вызывающее значительного изменения самочувствия пациента).

2. Передозировка, не влекущая за собой опасность для пациента.

Лекарственные препараты большинства фармакологических групп соответствуют данным требованиям и являются потенциальными кандидатами для гастроретентивного применения. Среди них анальгетики, транквилизаторы, антидепрессанты, диуретики, витамины, антибиотики, антимигреневые, антацидные, седативные, противопаркинсонические, противоастматиче-ские профилактические препараты, слабительные, противовоспалительные, антигельминтные, антианги-нальные препараты, гормональные препараты и другие ЛС.

Подходы к достижению гастроретентивного эффекта

4.1.1 Внутрнжелудочные флотационные системы

Эти системы с гастроретентивным эффектом базируются на явлении флотации в содержимом желудка. Известны три технических решения для придания лекарственной форме плавучести.

1. Газосодержащие флотационные системы, обычно генерирующие углекислый газ посредством химической реакции между бикарбонатом натрия и соляной кислотой желудочного сока (или другой кислотой, находящейся в системе). Газ удерживается в системе, придавая ей плавучесть и, тем самым, продлевая её присутствие в желудке.

2. Системы, включающие ядро из материалов с низкой плотностью, неподверженных каким-либо химическим или физическим изменениям, что обеспечивает плавучесть системы. Ядро заключено в гелевую или другую полимерную оболочку, из которой осуществляется контролируемое высвобождение препарата.

3. Гидродинамически сбалансированные системы из гидрофильных гелеобразующих полимеров, заключённых в желатиновые оболочки, которые, растворяясь при контакте с желудочным соком, инициируют тем самым гелеобразование и постепенное высвобождение препарата. Их плавучесть обеспечивается сухой гидрофильной или гидрофобной сердцевиной с низкой плотностью.

Основным недостатком флотационных систем является их непродолжительное пребывание в желудке (менее нескольких часов). Эти системы улучшают сорбцию различных лекарственных веществ в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, но не обеспечивают продолжительной гастроретентивности. Кроме того, их действие зависит от количества пищи и жидкости в желудке, что является причиной нестабильного поведения таких систем[25].

4.1.2 Системы высокой плотности

Действие таких систем основано на погружении ЛФ на дно желудка. Эти системы часто выполняются из стали или других тяжёлых материалов. Изначально такое решение выглядело многообещающе, но при испытаниях во многих случаях эффект гастроретентивности не наблюдался. Основными его недостатками являются зависимость времени пребывания от состояния желудка и необходимость применения крупных и тяжёлых систем для получения желаемого эффекта.

Комбинация этого решения с системами, увеличивающимися в размерах, была предложена как компромисс, позволяющий увеличить геометрические размеры ГРЛФ с сохранением высокой плотности.

4.1.3 Системы, прикрепляющиеся к слизистой оболочке

Это биоадгезивные системы, принцип удерживания которых базируется на способности прилипать и оставаться на поверхности слизистой оболочки желудка.

Тем не менее, результаты испытаний не показали существенного гастроретентивного эффекта. Основным недостатком этих систем является тенденция прикрепляться к частицам содержимого желудка (пищи, слизи и т.д.). Другим препятствием является рН-зависимость биоадгезивных материалов. Пониженная кислотность желудочного сока может стать причиной значительного снижения адгезионных свойств системы и, следовательно, её эффективности.

Прогресс в обеспечении избирательной адгезивности материалов к поверхности стенки желудка может сделать подобные системы реально применимыми.

4.1.4 Магнитные системы

Это небольшие магнитсодержащие таблетки, включённые в гастроретентивную систему, предотвращающие вывод из желудка посредством взаимодействия с мощным магнитом, приложенным к поверхности тела в области желудка.

При множестве публикаций об успешности испытаний реальная возможность применения подобных систем вызывает сомнения, поскольку наложение внешнего магнита на поверхность тела, для достижения желаемого результата, должно быть особо точным. Новые, более удобные источники магнитного поля, смогут помочь усовершенствовать эту концепцию[24].

4.1.5 Развёртывающиеся системы

Развёртывающиеся системы являются механическими устройствами, которые увеличиваются в габарите относительно начальных малых размеров. Увеличение размеров предотвращает их прохождение через привратник желудка, что обеспечивает длительное пребывание в желудке. Лекарственное вещество может быть включено в полимерную композицию гастроретентивной системы или присоединено к ней как отдельный компонент. Было предложено несколько методов достижения такого эффекта.

- Гидрогели, набухающие при контакте с желудочным соком.

- Осмотические системы, содержащие осмонат, заключённые в полупроницаемую мембрану.

- Системы, содержащие низкокипящие жидкости, превращающиеся в газ при температуре тела, который придает системе желаемый объём с одновременным высвобождением препарата.

Несколько общих проблем объединяют эти системы, включая низкую скорость набухания некоторых из них (до нескольких часов), недостаточную для удерживания системы в желудке. Вдобавок необходимость сохранения способности к набуханию до желаемых размеров независимо от процесса разрушения ЛФ в желудке до сих пор ставит под сомнение осуществимость идеи создания набухающих систем. Системы, включающие низкокипящие жидкости, имеют чрезвычайную чувствительность к колебаниям температуры, выражающуюся в преждевременном раскрытии в пищеводе.

Хотя эксперимент, проведённый на собаках породы бигль, дал обнадёживающие результаты, в эксперименте на людях наблюдалось более быстрое, чем предполагалось, прохождение через ЖКТ. Другой проблемой подобных устройств являются условия хранения этих компактных форм, имеющих тенденцию утрачивать эластичность, что серьёзно лимитирует скорость их раскрытия в желудке. Дополнительные трудности возникают в связи с многокомпонентной природой этих устройств, сложной формой, необходимостью компактирования укладки и сохранения размера и формы при хранении.

Суперпористым гидрогелям также свойственны некоторые из этих проблем, но их создание сопровождается большей степенью успеха.

4.1.6 Суперпористые биоразрушаемые гидрогелевые системы

Этот подход к решению проблемы базируется на применении уникальных гидрогелевых систем. Суперпористые гидрогели были синтезированы посредством кроссполимеризации различных винилсодержащих мономеров при барботировании углекислого газа. Отличие этих систем от описанных ранее заключается в достижении более высокой степени набухания и скорости набухания (несколько минут вместо нескольких часов). Однако их недостатком является низкая механическая прочность и, как результат, короткий период удерживания в желудке. При добавлении усиливающих прочность компонентов система все-таки не достигала удовлетворительной прочности. Таким образом подобные системы требуют серьезной модернизации прежде чем получат клиническое применение[18].

4.1.7 Матричные системы

Матричные системы могут быть отнесены к дисперсионным и пористым системам, в которых формирующий матрицу материал не подвержен изменению габарита при контакте с желудочным соком. Преимущество неразрушаемых матричных систем перед разрушаемыми заключается в независимости скорости выделения лекарственного вещества от внешних механических воздействий, поскольку единственным параметром, лимитирующим его высвобождение, является скорость диффузии. Недостатком обычных дисперсионных систем является нелинейная зависимость концентрации препарата от времени высвобождения вследствие длинной дистанции, которую должно преодолеть лекарственное вещество из глубоких слоев матрицы на пути к выходу из лекарственной формы. В процессе растворения лекарственного вещества и его диффузии пограничный слой продвигается вглубь матрицы при сохранении постоянной поверхности контакта.

Для преодоления нелинейного высвобождения и обеспечения профиля высвобождения нулевого порядка исследовались дисперсионные матрицы с повышенным содержанием препарата, что обеспечило частичное решение проблемы.

Процесс высвобождения лекарственных веществ из систем состоит в том, что жидкость, окружающая матричную систему, растворяет и вымывает его с поверхности ГРЛФ. Этот процесс продолжителен по времени, затем жидкость проникает вглубь мафпцы. и лекарственное вещество, растворяясь в ней. покидает матрицу посредством диффузии через поры, заполнение жидкостью и образованные постепенным её продвижением к центру матрицы. Следовательно, для ускорения процесса высвобождения, прежде чем поместить такую систему в жидкость, необходимо проделать несколько пор (отверстий) в матрице. Скорость высвобождения меняется также с изменением растворимости лекарственного вещества и его количества в лекарственной форме.

Основные трудности и возможные пути их решения

ГРЛФ, существующие в настоящее время, способны удерживаться в полости человеческого желудка только до тех пор, пока желудок не опорожняется от пищи и не вступает в действие МК. Очевидно, что значительный прогресс может быть достигнут в случае преодоления эффекта МК п. тем самым, продления периода удерживания в желудке.

Представляется несколько путей решения проблемы: - Активизация рецепторов тонкого кишечника, задерживающих опорожнение желудка. Жиры и некоторые аминокислоты, натуральные пищевые компоненты задерживают опорожнение желудка. Некоторые компоненты, такие как L-триптофан, могут быть введены отдельно или в составе той же ГРЛФ.

- Симуляция наполнения и задержка двигательной активности желудка как одна из функций суперпористых гидрогелей в комбинированных системах.

- Комбинированные системы, обладающие достоинствами нескольких систем.

Приведенные данные демонстрируют огромную важность гастроретентивных систем для фармацевтической индустрии. Поэтому нами проводятся исследования для разработки ГРЛФ, сочетающей достоинства различных подходов к решению проблемы.

Глава 5. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов на примере изосорбида динитрата ацилпроизводных фенотиазина

Среди основных проблем фармации ведущими являются расширение ассортимента лекарственных препаратов и улучшение биофармацевтических свойств существующих. При ряде заболеваний особенно важно поддержание строго определенной концентрации действующего вещества в крови на определенном уровне в течение длительного времени. Это требование фармакотерапии особенно важно соблюдать при приеме антиангинальных и антиаритмических препаратов, к каким относятся изосорбида динитрат, этмо-зин и этацизин. Для большинства лекарственных веществ, являющихся низкомолекулярными соединениями, фармакологический эффект однократно принятого препарата сохраняется в среднем в течение 3 -- 6 ч. Продление терапевтического эффекта препарата достигается увеличением дозы лекарственного вещества или кратности его введения, что, естественно, повышает вероятность развития побочных эффектов, вызванных колебаниями концентрации действующего вещества в крови. Одним из наиболее рациональных путей повышения терапевтической эффективности лекарственных препаратов является применение их в пролонгированных формах, имеющих ряд преимуществ перед обычными препаратами. Применение пролонгированных лекарственных форм приводит к достижению терапевтического эффекта при снижении кратности приемов, позволяет избежать колебаний концентрации действующего вещества в крови, уменьшает токсичность и вероятность возникновения побочных реакций. Кроме того, сокращение частоты приема препаратов улучшает выполнение больными режима лечения.

Цель настоящего обзора -- изучение существующих пероральных лекарственных форм изосорбида динитрата (ИСДН) и ацилпроизводных фенотиазина, а также современных технологических приемов, используемых для достижения желаемой длительности действия этих препаратов.

5.1 Технологии пролонгирования

Прежде чем перейти к изучению существующих пролонгированных форм ИСДН и ацилпроизводных фенотиазина для пе-рорального применения, рационально было бы рассмотреть возможные способы пролонгирования, применяемые в фармацевтической практике. В настоящее время в зависимости от принципов воздействия на фармакокинетику, биодоступность и метаболизм лекарственных средств принято выделять три основных подхода к созданию пролонгированных лекарственных препаратов: физиологический, химический и технологический.

Физиологические способы пролонгирования основаны на введении в лекарственную форму веществ, либо замедляющих всасывание, инактивацию и выведение биологически активного соединения из организма, либо сенсибилизирующих биологические структуры органов-мишеней. Однако эти способы пролонгирования не всегда применимы в медицинской практике из-за их активного вмешательства в физиологические процессы организма. Так, например, использование средств, угнетающих канальцевую секрецию, с целью замедления выведения активного компонента противопоказано у больных с почечными заболеваниями.

Химические способы пролонгирования осуществляются посредством изменения химической структуры лекарственного вещества путем введения в его молекулу новых химических групп, комплексообразованием, полимеризацией, заменой радикалов, получением труднорастворимых солей, созданием неактивного пролекарства, биотрансформирующегося в организме до активного соединения, сочетанием с ионообменными смолами и др. Зачастую химическая модификация лекарственного вещества может привести к искажению фармакологического эффекта, что обосновывает необходимость тщательных предварительных испытаний[23].

Технологические способы пролонгирования осуществляются путем создания особых лекарственных форм, при получении которых используют специальные технологические приемы, направленные на замедление высвобождения действующего вещества, а также введением в состав таких лекарственных форм вспомогательных веществ, модифицирующих параметры высвобождения. Технологические приемы пролонгирования в наименьшей степени затрагивают физиологические процессы организма и практически не влияют на фармакологический спектр лекарственного средства, что является их несомненным преимуществом.

Наиболее распространенными пероральными лекарственными формами являются таблетки и желатиновые капсулы. Они удобны в применении, стабильны в современных видах упаковки, технологии их разработаны и автоматизированы. В настоящее время разработаны и используются различные способы модификации высвобождения, в том числе и пролонгирования, лекарственных средств из этих лекарственных форм.

Одним из таких способов является создание матричных таблеток, получивших свое название в связи с тем, что лекарственное вещество равномерно распределено в непрерывной сетчатой структуре (матрице), образованной вспомогательными веществами. При этом компоненты матрицы могут быть растворимы или нерастворимы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В последнем случае матрица выводится из организма неизменной в виде пористой губки. В обоих случаях матрица является барьером, ограничивающим контакт ЛВ с внутренней средой ЖКТ и контролирующим высвобождение активного компонента. Однако если в первом случае высвобождение действующего вещества осуществляется за счет медленного растворения, как лекарственного вещества, так и компонентов матрицы, то во втором случае - за счет диффузии через поры матрицы [25]. Пористость матрицы, зависящая от величины давления прессования, измельченности компонентов матрицы и наличия или отсутствия вспомогательных легкорастворимых веществ (порообразователей), оказывает значительное влияние на скорость высвобождения ЛВ.

По физико-химическим свойствам матрицы можно классифицировать на гидрофильные, гидрофобные и инертные. Для получения гидрофильных матриц используют набухающие полимеры: производные целлюлозы (гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу), альгиновую кислоту и ее натриевую соль, хитозан, агар-агар, полимеры акриловой кислоты (карбопол), винилпирролидон и др. [21]. Гидрофобные матрицы получают из натуральных восков, синтетических моно-, ди- и триглицеридов, гидрированных растительных масел, высших жирных спиртов. Поливинилхлорид, полиэтилен, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, сополимеры винилацетата, винилхлорида и др. образуют инертные матрицы, нерастворимые в ЖКТ. Помимо высокомолекулярных органических соединений при создании инертных матриц могут быть использованы также неорганические нетоксичные вещества, такие как двузамещенный фосфат кальция, сульфат кальция, аэросил, сульфат бария. Для регулирования времени высвобождения лекарственного вещества из таблеток, как правило, в матрицу включают смеси растворимых и нерастворимых полимеров. Так, в при разработке пролонгированных таблеток Дифетура было показано, что независимо от технологии производства (грануляция в псевдокипящем слое или прямое прессование), матрица, содержащая микрокристаллическую целлюлозу и Метоцель К100М (аналог гидроксипропилметилцеллюлозы) в определенном соотношении, обеспечивает постепенное высвобождение действующего вещества в течение более 8 ч.

Широкое распространение за рубежом в качестве основ для матриц получили сополимеры метакриловой и акриловой кислот. Среди них особое место занимает "Eudragit" (эудрагит) производства фирмы "Rohm Pharma", Германия. Эудрагит выпускается в различных модификациях, имеющих различные назначения. Так, на основе анионных сополимеров (эудрагита S и L) разработан способ получения пролонгированных таблеток, содержащих два вида гранулятов. Один из гранулятов, условно названный "удерживающим", состоит из вышеуказанных сополимеров, а другой, названный "основной" представляет собой физическую смесь карбопола и полиэтиленгликоля. Авторы патента показали, что при изменении соотношения "удерживающей" и "основной" фаз изменяется скорость высвобождения действующего вещества. Важной характеристикой эудрагита S и L является их способность оставаться нерастворимыми в кислой и медленно растворяться в нейтральной и слабощелочной средах, что позволяет использовать их также при создании кишечнорастворимых покрытий. Для пероральных форм с замедленным по времени и зависимым от рН высвобождением активных веществ применяются также эудрагит RL и RS, представляющие собой катионные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот с небольшим содержанием аммониевых групп. Данные сополимеры могут быть смешаны в любых соотношениях, что широко используется для достижения равномерного высвобождения лекарственного вещества при прохождении таблетки по ЖКТ.

Среди отечественных полимеров, используемых в качестве матрицеобразующих компонентов, особый интерес представляют интерполимерные комплексы (ИПК), являющиеся продуктами взаимодействия химически комплементарных макромолекул -- полианионов и поликатионов или доноров и акцепторов протонов [8]. В настоящее время на основе композиционного полимерного носителя (КПП-1), представляющего собой интерполимерный комплекс полиметак-риловой кислоты и полиэтиленгликоля, разработаны матричные таблетки пролонгированного действия: противоастматические препараты "Теопэк" и "Комбипэк", противовоспалительный препарат "Ортопэк", антиаритмический препарат "Хинипэк" и др. Были опубликованы работы, подтверждающие возможность использования ИПК в качестве полимерных покрытий на кишечно-растворимые таблетки. Как было показано, покрытие на основе КПН-1 эффективно тормозит транспорт лекарственных веществ в раствор в условиях, моделирующих желудок, и практически не препятствует высвобождению ЛВ в условиях, эквивалентных пребыванию в кишечнике. Такое покрытие может быть использовано при таблетировании веществ, обладающих раздражающим действием на ЖКТ, разрушающихся под действием агрессивной среды желудка или активное всасывание которых происходит преимущественно в кишечнике.

В зависимости от соотношения комплементарных звеньев ИПК делят на две группы -- стехиометричные интерполимерные комплексы (СИПК), в которых компоненты комплекса включены в эквимольном соотношении (1:1), и нестехиометричные интерполимерные комплексы (НИПК), содержащие избыток одного из компонентов. Стехиометрия выступает как одна из важнейших характеристик ИПК, определяющая заряд, структуру, растворимость и другие свойства, которые необходимо учитывать, применяя ИПК в технологии лекарственных форм. Таким образом, изменение стехиометрии комплексов можно рассматривать как один из способов регулирования скорости высвобождения лекарственных веществ из лекарственных форм.

Матричные таблетки получают либо прямым прессованием смеси лекарственных и вспомогательных веществ, либо таблетированием гранулята, приготовленного с использованием полимеров. В ряде работ таблетированию подвергают микрокапсулы или микрогранулы [22]. Таблетирование прямым прессованием имеет ряд преимуществ, к числу которых относятся высокая производительность труда, уменьшение производственной площади и энергозатрат. Однако ограничением широкого использования прямого прессования являются неудовлетворительные характеристики сыпучести и прессуемости таблетируемои массы. И если к началу 80-х годов приоритетным направлением в разработке технологий прямого прессования являлось внедрение в практику все более усовершенствованных устройств для принудительного заполнения матриц, при этом количество изобретений с применением прямого прессования было небольшим, то в последнее время основные усилия технологов направлены на разработку составов или полупродуктов, пригодных для прямого прессования. Так запатентовано вспомогательное средство для прямого таблетирования, которое представляет собой смесь целлюлозы и поливинилпирролидона (ПВП).

Для продления действия активного компонента или для предотвращения разложения препарата под действием агрессивной среды желудка как обычные, так и матричные таблетки могут быть покрыты растворимыми или нерастворимыми оболочками.

Еще одним из широко используемых подходов при получении пролонгированных лекарственных форм для перорального применения является микрокапсулирование и микрогранулирование. Помимо обеспечения пролонгирования, данный процесс используется также для маскировки вкуса и запаха лекарственных веществ, предохранения их от воздействия внешних факторов, увеличивая тем самым сроки хранения нестабильных веществ, предотвращения несовместимости и раздражающего действия на ЖКТ и др. [15]. Пролонгированный эффект микрокапсул достигается нанесением оболочек, которым в зависимости от назначения и физико-химических свойств капсулируемого вещества можно придать желаемые свойства, как например растворимость в определенном отделе ЖКТ и пр. В качестве материалов для оболочек используют натуральные и синтетические полимеры: желатин, гуммиарабик, крахмал, ПВП, КМЦ, спирт поливиниловый, силиконы, этилцеллюлозу, ацетатцеллюлозу, полиэтилен, полипропилен, полиметакрилат, полиамид, парафин, спермацет и др. Авторы работы показали возможность получения микрокапсул (микросфер) из силиконового каучука с добавлением вспомогательных веществ (лактоза, карбоксивиниловый полимер) и лекарственного вещества (дексаметазон). При этом дексаметазон и лактоза в виде кристаллов внедряются внутрь и в поверхность частиц силиконового полимера. Водорастворимая лактоза способствует лучшему увлажнению микросфер, увеличивает их пористость и, следовательно, изменяя ее содержание в носителе, можно варьировать скоростью высвобождения лекарственного вещества. При создании энтеросолюбильных оболочек наибольшее применение получили производные целлюлозы (ацетофталил-, ацетобутират-, метилфталилцеллюлоза). Для повышения эластичности оболочки к ацетилфталилцеллюлозе (АФЦ) добавляют в качестве пластификаторов диметилфталат, диэтилфталат, ди- и триацетин и дибутилтартрат. Японские исследователи использовали для создания кишечнорастворимых покрытий сополимер метакриловой кислоты, метакрилата и метилметакрилата с диальдегидкрахмалом. Изменяя толщину оболочки микрокапсул, получают препараты с замедленной скоростью высвобождения действующего агента. Микрокапсулы могут быть дозированы в твердые желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки [10]. При этом капсуле можно придать энтеросолюбильные свойства с помощью полимеров, обеспечивающих устойчивость к действию желудочного сока. Для этого полимеры наносят на готовые капсулы или вводят в желатиновую массу при их производстве. В работе показано, что таблетирование микрокапсул значительно замедляет скорость высвобождения теофиллина и эуфиллина в сравнении с отдельными микрокапсулами. Аналогичные результаты были получены в при таблетировании микрокапсул тримекаина, покрытых этилцеллюлозой.

Помимо вышеупомянутых лекарственных форм для достижения пролонгирования используют таблетки многослойные и драже. Особенностью многослойных таблеток и драже является возможность сочетать несовместимые по физико-химическим свойствам лекарственные вещества и пролонгировать их действие. Достоинством драже является возможность регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени[21].

Из приведенных данных видно, что наиболее часто пролонгирование пероральных лекарственных форм с использованием технологических приемов достигается:

- созданием матричных таблеток, имеющих ограниченную растворимость в ЖКТ;

- получением таблеток из микрокапсул и микрогранул;

- нанесением растворимых и нерастворимых покрытий на таблетки, гранулы, капсулы, микрокапсулы;

- созданием многослойных таблеток и драже;

- получением капсул, заполненных смесью лекарственных и вспомогательных веществ в виде порошка, гранул, микродраже и микрокапсул.

5.2 Пролонгированные формы ИСДН и ацилпроизводных фенотиазина

ИСДН относят уже более 40 лет к препарату выбора для лечения и профилактики больных стенокардией и в последнее время для лечения сердечной недостаточности. При пероральном применении ИСДН дозировка главным образом зависит от стадии заболевания и индивидуальной потребности в препарате. По мнению большинства исследователей, после приема обычных таблеток ИСДН внутрь в дозе 5 -- 30 мг начало антиангинального эффекта наступает через 15-30 мин, а продолжительность эффекта сохраняется в течение 3 - 6 ч. Таким образом, для поддержания длительного эффекта их приходится назначать по 3 -- 6 раз в сутки, что, безусловно, создает определенные неудобства. Вышесказанное явилось веским основанием для разработки лекарственных форм ИСДН пролонгированного действия, с помощью которого стала действительно возможна эффективная профилактика приступов стенокардии и поддерживающая терапия при хронической ИБС и после перенесенного инфаркта миокарда.

Пролонгированные препараты представляют собой матричные таблетки либо твердые желатиновые капсулы, заполненные гранулами (микрогранулами), длительность действия которых обусловлена содержанием различных полимеров. Ретардные формы ИСДН в виде таблеток и капсул для приема внутрь существенно отличаются между собой по длительности действия. В рекламных проспектах фирм-производителей указывается, что им удалось создать пролонгированные формы ИСДН с длительностью действия до 12 - 24 ч. Однако специальные фармакодинамические исследования, проведенные рядом исследователей, дают основания полагать, что продолжительность антиангинального и антиишемического эффектов ряда препаратов колеблется от 5 до 8 ч, а гемодинамического эффекта до 12 ч.

Кроме того, говоря о пролонгированных препаратах ИСДН, более корректно употреблять термин "препараты с замедленным высвобождением", поскольку высвобождение действующего вещества в раствор начинается позже, чем при приеме обычных лекарственных форм и соответственно начало эффекта наступает позднее.

Анализ патентной литературы показал, что в последнее время усилия разработчиков направлены на создание такой пролонгированной формы ИСДН, которая способна высвобождать действующее вещество с момента приема препарата и в течение, по меньшей мере, 12 ч.

Так, запатентован препарат органического нитрата для перорального введения, представляющий собой сферические частицы с ядром из сахара, покрытые органическим нитратом. Ядро окружено пленкой из полимера в количестве, обеспечивающем высвобождение органического нитрата в течение 24 ч. В результате в течение, по меньшей мере, 16ч после введения препарат присутствует в крови в терапевтически эффективных концентрациях. Авторы патента считают, что за счет уменьшения частоты введения препарата не индуцируется толерантность к нитратам. Поскольку явление толерантности, зависящее от назначаемой дозы и продолжительности лечения, является основным фактором, ограничивающим длительность применения нитратов [12], разработка препаратов, не вызывающих развитие толерантности или хотя бы отдаляющих время ее наступления, является особенно актуальной.

Другим примером пролонгирования нитратов является комбинированный препарат для лечения ИБС, включающий лекарственные вещества с антиангинальным и антиагрегантным действием в виде капсулы, содержащей разовую дозу органического нитрата и ацетилсалициловую кислоту. Полимерное покрытие на органическом нитрате и/или ацетилсалициловой кислоте обеспечивает барьер между ними. Особенностью препарата является то, что часть органического нитрата в капсуле находится в форме способной к быстрому высвобождению, а часть -- к медленному. Таким образом, лекарственная форма обладает пролонгированным эффектом, при котором постепенное высвобождение действующего вещества начинается с момента приема препарата.

Предложены также фармацевтические композиции в форме матричных таблеток с пролонгированным высвобождением действующего вещества/веществ. В состав матрицы входят гранулы высокомолекулярных полисахаридов, лактоза и двузамещенный фосфат кальция. Скорость высвобождения действующего вещества из матрицы зависит от соотношения компонентов матрицы и ЛВ. В качестве действующего агента могут быть использованы вещества, относящиеся к различным фармакотерапевтическим группам, в том числе нитраты, производные фенотиазина и др. Запатентованы также пролонгированные лекарственные формы, в которые в качестве вспомогательных веществ входят этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, коллаген и другие природные и синтетические полимеры.

Ацилпроизводные фенотиазина - морацизина гидрохлорид (этмозин) и этацизин -- зарекомендовали себя как высокоэффективные лекарственные вещества, обладающие антиаритмическим действием. В настоящее время зарегистрированные лекарственные формы этмозина и этацизина для перорального применения представлены только таблетками, покрытыми оболочкой, выпускаемыми "Олайнским химико-фармацевтическим заводом" (Латвия). Покрытие оболочкой в данном случае повышает стабильность препаратов при хранении и снижает раздражающее действие на слизистую ЖКТ. Однако в традиционных лекарственных формах они создают определенные неудобства больным (частые приемы) и не исключают приступов аритмии при нарушении режима приема. Разработан метод микрокапсулирования данных препаратов в оболочку из этил- и ацетилцеллюлозы путем испарения летучего растворителя. Микрокапсулирование позволяет продлить действие препаратов без снижения их биодоступности и создать дополнительную защиту от факторов внешней среды. На базе этмозина и этацизина в НИИ Фармакологии РАМН разработан комбинированный препарат метацизин (этмокор) при соотношении вышеуказанных компонентов 6:1. Сравнительное исследование экспериментальной и клинической фармакокинетики метацизина, этмозина и этацизина показало, что уровни концентрации этмозина и этацизина в крови собак и больных при их совместном введении выше, чем для индивидуальных препаратов. Кроме того, французскими исследователями была рассмотрена возможность получения матричных таблеток производных фенотиазина на основе высокомолекулярных полисахаридов.

Заключение

Проведя обзор доступной литературы, предоставив данные о различных способах классификации таблеток можно сделать несколько выводов.

На данный момент таблетки являются очень перспективной и активно развивающейся лекарственной формой. Причем путей совершенствования довольно много, например, как совершенствование технологии производства, расширения спектра вспомогательных веществ и другие.