Пути совершенствования таблетированных лекарственных препаратов

Размещено на http://www.allbest.ru/

пути совершенствования таблетированных лекарственных препаратов

Содержание

Введение

Глава 1. Таблетки и их разновидности

1.1 Классификация таблеток

1.1.1 Разновидности таблеток в зависимости от способа их получения

1.1.2 Разновидности таблеток в зависимости от пути их введения

1.1.3 Разновидности таблеток в зависимости от наличия оболочки

1.2 Разновидности таблеток с модифицированным высвобождением

1.3 Разновидности таблеток-полуфабрикатов

1.4 Разновидности таблеток с учетом других признаков

Глава 2. Таблетки с модифицированным высвобождением и действием

2.1 Лекарственные формы ретард

2.2 Лекарственные формы с периодическим высвобождением

2.3 Лекарственные формы с непрерывным высвобождением

2.4 Лекарственные формы с модифицированным действием

2.5 Другие виды модификации действия

2.6 Лекарственные формы иммобилизированные

Глава 3. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток

Глава 4. Гастроретентивные лекарственные формы с контролируемым высвобождением

4.1 Возможности применения ГРЛФ

4.1.1 Внутрнжелудочные флотационные системы

4.1.2 Системы высокой плотности

4.1.3 Системы, прикрепляющиеся к слизистой оболочке

4.1.4 Магнитные системы

4.1.5 Развёртывающиеся системы

4.1.6 Суперпористые биоразрушаемые гидрогелевые системы

4.1.7 Матричные системы

Глава 5. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов на примере изосорбида динитрата ацилпроизводных фенотиазина

5.1 Технологии пролонгирования

5.2 Пролонгированные формы ИСДН и ацилпроизводных фенотиазина

Заключение

Список литературы

Введение

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием, реже - формованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных компонентов. По внешнему виду обычно представляют собой круглые или четырехугольные (с закругленными углами) пластинки с плоской либо двояковыпуклой торцевой поверхностью, размером от 3 до 25 мм в диаметре, толщиной в пределах 30-40% от диаметра. Иногда они могут быть цилиндрической формы. Таблетки диаметром (длиной) более 9 мм имеют одну или две перпендикулярные друг другу риски (насечки), позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом изменять дозировку ЛВ. Поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной; на торцевые поверхности могут быть нанесены опознавательные надписи и условные обозначения (маркировка).

Таблетки могут быть предназначены для энтерального и парентерального введения (в т.ч. путем имплантации), а также для приготовления растворов или суспензий для приема внутрь, аппликаций и инъекций. Их достоинствами являются малый объем, возможность точного дозирования в условиях массового производства, возможность маскировки неприятных органолептических свойств ЛВ, локализация действия ЛВ, возможность предупреждения ошибок при приеме (маркировка), удобство хранения, транспортировки и т.д. К недостаткам можно отнести возможность цементирования или, напротив, механического разрушения (крошение) при хранении, затруднение при проглатывании у детей.

Целью своей работы мы поставили - провести классификацию таблеток по различным факторам, а так же рассмотреть различные способы и пути совершенствования таблеток.

Глава 1. Таблетки и их разновидности

1.1 Классификация таблеток

Таблетки классифицируют по самым разным признакам.

По способу получения: прессованные (собственно таблетки); тритурационные.

По пути введения: пероральные; оральные; вагинальные; ректальные.

По наличию оболочки: покрытые оболочкой; непокрытые оболочкой.

В зависимости от биофармацевтических и фармакокинетических свойств: обычные; с модифицированным высвобождением.

По признаку готовности к применению: готовые формы; полуфабрикаты для приготовления раствора или суспензии.

Номенклатура таблеток-полуфабрикатов включает таблетки измельчаемые, таблетки растворимые, таблетки шипучие. Часто указывается конечная форма, получаемая из полуфабриката (таблетки для приготовления капель, таблетки для приготовления микстуры, таблетки для приготовления пасты), или способ ее введения (таблетки для электрофореза - Апифор).

С учетом ряда других свойств различают также таблетки: гомеопатические, ветеринарные (брикеты ветеринарные), делимые, цветные и разноцветные (Антеовин, Дивина, Три-Регол), капсуловидные, маркированные, детские.

В фармацевтической литературе встречаются однословные номенклатурные наименования таблеток, образованные путем слияния двух слов, однако такие наименования не получили широкого распространения из-за нечеткой связи с термином "таблетки" (буккалеты, вагиналетты, имплантаблеты, инъектаблеты, каплеты, лонтабс, окулеты, ориблеты, резориблеты, репетабс, солюблеты, спейстабс, экстентабс)[18].

1.1.1 Разновидности таблеток в зависимости от способа их получения

Таблетки прессованные - таблетки, получаемые прессованием ЛВ, смеси ЛВ и вспомогательных веществ. Прессованными являются большинство таблеток, поэтому они обычно называются однословно "таблетки". Для их получения используют различные вспомогательные вещества: наполнители, разрыхлители, вещества связывающие и склеивающие, вещества скользящие и смазывающие, красители.

Таблетки тритурационные (таблетки формованные, микротаблетки) - таблетки, получаемые формованием путем сдавливания пластичной влажной массы (увлажнение 60% этанолом) с последующим высушиванием. Такие таблетки являются смесью небольших доз измельченного ЛВ с лактозой, сахарозой или маннитолом (тритурация) и представляют собой маленькие цилиндрики массой до 0,05 г, диаметром 1-6 мм, менее твердые и прочные, чем обычные таблетки. Удельный вес тритурационных таблеток составляет 1-2% от всех таблетированных препаратов. Изготавливаются они в тех случаях, когда необходимо получить микротаблетки, производство которых на современных таблеточных машинах осуществить сложно или когда при прессовании может произойти изменение ЛВ. Тритурационный способ приготовления, а также полное отсутствие скользящих и других нерастворимых вспомогательных веществ обеспечивают образование легкорастворимого пористого тела, поэтому тритурационные таблетки перспективны для некоторых прописей глазных капель, инъекционных растворов, имплантации под кожу. В зарубежной литературе тритурационные таблетки для имплантации иногда называют пеллетами.

таблетка пероральный технология пролонгированный

1.1.2 Разновидности таблеток в зависимости от пути их введения

Таблетки пероральные (ориблеты) - таблетки для приема внутрь путем проглатывания. Высвобождают ЛВ в пищеварительном тракте немедленно либо через определенное время. Принимают целиком или после разделения, запивая водой, иногда после предварительного растворения в воде. Подразделяют по месту высвобождения ЛВ на растворимые в желудке (гастросолюбильные) и кишечнорастворимые (энтеросолюбильные).
Таблетки буферные - пероральные таблетки, содержащие ацетилсалициловую кислоту, кальция гидрокарбонат и глицин. Отличаются высокой нейтрализующей способностью и оказывают защитное действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Могут иметь кишечнорастворимое покрытие (Анопирин, Буфферин).

Таблетки кишечнорастворимые (таблетки желудочнорезистентные, таблетки гастрорезистентные; таблетки, растворимые в кишечном соке, таблетки энтеросолюбильные, энтеротаблетки) - таблетки, устойчивые в кислой среде и высвобождающие ЛВ в кишечном соке. Обеспечивают защиту ЛВ от разрушающего действия желудочного сока или защиту слизистой оболочки желудка от раздражающего действия ЛВ, а также модификацию биофармацевтических и фармакокинетических свойств (Бисакодил).

Таблетки оральные (таблетки для ротовой полости) - обычно непокрытые оболочкой таблетки, предназначенные для применения в полости рта. Чаще всего не распадаются, а медленно растворяются в слюне, высвобождая ЛВ, которое оказывает местное (слизистая оболочка рта, глотки, иногда - желудка) или резорбтивное действие. С учетом пути введения ЛВ в организм различают:

- таблетки буккальные (буккалеты, таблетки защечные) - медленно растворяющиеся таблетки, помещаемые между десной и внутренней поверхностью щеки и предназначенные для введения ЛВ через слизистую оболочку. (Сустабуккал);

- таблетки сублингвальные (таблетки подъязычные, резориблеты) - оральные таблетки для приема под язык. Содержат ЛВ, которые обычно распадаются в пищеварительном тракте, но хорошо всасываются через слизистую оболочку полости рта, обеспечивая общее действие (Биотредин, Валидол, Глицин, Нопан);

- таблетки для рассасывания (таблетки сосательные) - оральные таблетки, медленно растворяющиеся в слюнной жидкости. Часто содержат вкусовые добавки и ароматизаторы (Пектусепт, Фарингосепт, Имудон, Магалфил 800);

- таблетки жевательные - оральные таблетки для разжевывания перед глотанием, содержащие ЛВ, которые оказывают действие на слизистую оболочку рта или желудочно-кишечного тракта. Обычно содержат витамины, ЛВ антацидного действия, вкусовые добавки и ароматизаторы (Биофер, Видекс, Дисфлатил, Идеос);

- таблетки оромукозальные - оральные таблетки, в которых содержатся ЛВ, предназначенные для всасывания через слизистую оболочку полости рта. Должен указываться конкретный путь или способ введения;

Таблетки вагинальные (вагиналетты, суппозитории вагинальные прессованные, суппозитории таблетированные) - таблетки для введения во влагалище, получаемые прессованием гранулированного порошка, который представляет собой переработанную жировую суппозиторную массу. Содержат водорастворимые вспомогательные вещества. Для облегчения введения на них может быть нанесена тонкая жировая оболочка (Гиналгин, Фарматекс, Клотримазол).

- таблетки вагинальные лиофилизированные (шарики гинекологические сухие) - легкорастворимые таблетки правильной цилиндрической формы, получаемые методом лиофилизации. Перед введением во влагалище их необходимо смачивать.

Таблетки глазные (окулеты) - маленькие стерильные, в основном тритурационные таблетки с различной скоростью растворения, предназначенные для закладывания за нижнее веко. В качестве наполнителя используют молочный сахар. Могут использоваться для приготовления капель глазных. В настоящее время почти полностью заменены пленками глазными и системами глазными.

1.1.3 Разновидности таблеток в зависимости от наличия оболочки

Таблетки непокрытые - однослойные или многослойные таблетки, получаемые однократным или многократным прессованием.

Таблетки покрытые (таблетки с оболочкой, таблетки, покрытые оболочкой) - таблетки с оболочкой из одного или нескольких слоев вспомогательных веществ природного или синтетического происхождения. Иногда к веществам, образующим покрытие, добавляются лекарственные или поверхностно-активные вещества. Оболочка предназначена для локализации места действия ЛВ, коррекции вкуса или запаха, улучшения стабильности и внешнего вида таблеток и для контроля высвобождения ЛВ в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от состава и способа нанесения покрытия, различают таблетки с покрытием дражированным, пленочным, прессованным. С учетом среды, в которой должно раствориться покрытие, выделяют таблетки с покрытием кишечнорастворимым, с учетом кинетики высвобождения - таблетки с покрытием многофазным (Глутамевит, Когнитив, Регулон, Сомнол).

Таблетки с покрытием дражированным (таблетки с дражированной оболочкой) - таблетки с покрытием, нанесенным методом наращивания, включающего стадии грунтовки (обволакивания), тестовки (наслаивания), шлифовки (сглаживания) и глянцевания. Для получения дражированных покрытий используют вспомогательные вещества: мука, магния карбонат основной, сироп сахарный, какао, красители; для глянцевания - масса, полученная сплавлением растительного масла, воска и парафина, или паста из воска, спермацета, бутилацетата и спирта бутилового. Покрытия, защищающие от воды, состоят из таких веществ, как шеллак или ацетилцеллюлозы фталат. Недостатки сахарных покрытий (долгое время применявшихся для нанесения) привели к преимущественному использованию пленочных покрытий.

Таблетки с покрытием пленочным (таблетки с пленочной оболочкой) - таблетки, покрытые тонкой оболочкой из мембранообразующих полимеров. Толщина покрытия 0,05-0,2 мм. Пленочные покрытия получают нанесением на таблетки раствора пленкообразующего вещества в водном или неводном растворителе. После испарения растворителя остается тонкая пленка, прилипающая к таблетке и позволяющая сохранить ее первоначальную форму, включая риску и идентификационную маркировку.

В зависимости от характера растворимости различают:

- покрытия пленочные водорастворимые - получают из водно-этанольных или водных растворов природной и модифицированной целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина, гуммиарабика и других камедей;

- покрытия пленочные гастросолюбильные - предназначены для защиты таблеток от действия влаги, но не препятствуют быстрому разрушению их в желудке (в течение 10-30 мин);

- покрытия пленочные кишечнорастворимые - предназначены для защиты таблеток от действия влаги, локализации действия ЛВ в кишечнике с пролонгацией его эффекта;

- покрытия пленочные лаковые (лаки, покрытия лакированные, покрытия пленочные нерастворимые) - применяются в производстве таблеток с регулируемой скоростью высвобождения ЛВ;

- покрытия осмотические (таблетки, покрытые осмотической оболочкой) - таблетки с покрытием пленочным, предназначенным для обеспечения пролонгированного высвобождения ЛВ с использованием процесса осмоса (Глибенез-ретард, Глюкотрол ХЛ)[15].

Таблетки с покрытием прессованным - таблетки, на которые прессованием нанесены сухие покрытия. Являются разновидностью таблеток двуслойных. Прессованные покрытия позволяют при необходимости совместить в одной лекарственной форме химически реагирующие вещества (в ядро включается одно ЛВ, а в покрытие - другое). Достоинство - быстрота нанесения покрытия. Недостаток - значительная пористость покрытий, что может привести к набуханию ядра таблетки, образованию трещин в оболочке или даже ее отслаиванию.

1.2 Разновидности таблеток с модифицированным высвобождением

Таблетки с модифицированным высвобождением бывают покрытые или непокрытые, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, позволяющей программировать скорость или место высвобождения ЛВ.

С учетом этих обстоятельств различают таблетки с ускоренным высвобождением ЛВ (таблетки рапид); таблетки с отсроченным высвобождением (таблетки с покрытием кишечнорастворимым); таблетки с многофазным высвобождением (таблетки многофазные, таблетки рапид ретард); таблетки с контролируемым высвобождением (таблетки плавающие, таблетки с микрокапсулами) (Беталок Зок, Осмо-Адалат, Сальтос); таблетки пролонгированные (таблетки имплантируемые, или депо; таблетки ретард, таблетки каркасные, таблетки многослойные).

Таблетки с покрытием кишечнорастворимым. Номенклатура таблеток этого вида включает также таблетки буферные с покрытием кишечнорастворимым, с покрытием кишечнорастворимым дражированные, прессованные (из специально подобранных вспомогательных веществ), с пролонгированным высвобождением (экстентабс), детские и разновидности таблеток с модифицированным высвобождением (Депакин 300 энтерик, Индометацин, Пимафуцин, Релаксон, Салофальк).

Таблетки многофазные - таблетки пролонгированные, получаемые путем прессования смеси гранулятов, имеющих обычно различный цвет и разную скорость высвобождения одного и того же ЛВ.

Таблетки рапид ретард (таблетки двухфазные) - таблетки с двухфазным высвобождением, содержащие смесь микрогранул с быстрым и с пролонгированным высвобождением ЛВ. Обеспечивают быстрое наступление эффекта и длительное действие ЛВ (Адалат СЛ).

Таблетки двуслойные - таблетки, полученные из раздельно приготовленых гранулятов, образующих два отчетливо видных слоя (часто различного цвета), обычно с целью разделения несовместимых ЛВ. Разновидностью двуслойных таблеток являются таблетки с прессованным покрытием. Могут предназначаться для обеспечения двухфазного высвобождения ЛВ.

Таблетки плавающие (ГБ-таблетки, НВ-таблетки) - таблетки, образующие в организме гидродинамически стабилизированную систему. Таблетки "плавают" в содержимом желудка 2-3 ч, постепенно распадаясь и равномерно высвобождая ЛВ.

Таблетки с микрокапсулами - пероральные таблетки с контролируемым высвобождением ЛВ, представляющие собой прессованную многослойную таблетку, средний слой которой состоит из микрокапсул, содержащих ЛВ. Внешние слои состоят из гранул вспомогательного вещества, предохраняющего микрокапсулы от механического разрушения (удар, сжатие). (Нифелат 20, Нитронг, Сустак Мите, Сустак Форте)[1].

Таблетки пролонгированные (таблетки с пролонгированным высвобождением, таблетки с пролонгированным действием, таблетки пролонгированного действия) - таблетки, ЛВ из которых высвобождается несколькими порциями или медленно и равномерно. Позволяют обеспечивать терапевтически действующую концентрацию ЛВ в организме в течение длительного времени. Номенклатура таблеток пролонгированных включает таблетки имплантируемые, или депо; таблетки ретард, каркасные, многослойные, многофазные и др. (Депакин Хроно, Кардил, Нифекард ХЛ, Триттико, Сустонит).

- таблетки имплантируемые (имплантаблеты, таблетки депо, таблетки для имплантации) - стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных ЛВ для введения под кожу. Имеют форму очень маленького диска или цилиндра. Изготавливаются без наполнителей. Распространенная форма для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе для имплантационных таблеток используется также термин "пеллеты" (Дисульфирам, Долтард, Эспераль).

- таблетки ретард - пероральные таблетки с пролонгированным (в основном периодическим) высвобождением ЛВ. Обычно представляют собой микрогранулы ЛВ, окруженные биополимерной матрицей (основой); послойно растворяются, высвобождая очередную порцию ЛВ. Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения - отсроченным высвобождением, непрерывным и равномерно продленным высвобождением. Разновидностями таблеток ретард являются таблетки "дуплекс", таблетки структурные (Дальфаз СР, Диклонат претард 100, Калий-нормин, Кетонал, Кордафлекс, Трамал Претард).

- репетабс - таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие ЛВ. Состоят из наружного слоя с ЛВ, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, содержащего еще одну терапевтическую дозу ЛВ.

- таблетки каркасные (дурулы, таблетки дурулес, таблетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым каркасом) - таблетки с непрерывным, равномерно продленным высвобождением и поддерживающим действием ЛВ. Получают путем включения (инкорпорирования) ЛВ в сетчатую структуру (матрицу) из нерастворимых вспомогательных веществ либо в матрицу из веществ гидрофильных, но образующих гель высокой вязкости. Не распадаются в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. ЛВ высвобождается путем вымывания. Могут быть многослойными. Перспективной является технология получения каркасных таблеток с использованием твердых дисперсных систем (Кинидин дурулес).

- спейстабс - таблетки с ЛВ, включенным в твердую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности.

- лонтабс - таблетки с пролонгированным высвобождением ЛВ. Ядро таблеток представляет собой смесь ЛВ с высокомолекулярными восками; в желудочно-кишечном тракте не распадается, а медленно растворяется с поверхности[6].

Таблетки многослойные (таблетки слоистые) - позволяют сочетать в одной таблетке вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие ЛВ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Обычно каждый гранулят имеет определенный цвет для лучшего визуального контроля, граница каждого слоя должна быть четко выраженной, а боковая поверхность - блестящей.

1.3 Разновидности таблеток-полуфабрикатов

таблетка пероральный технология пролонгированный

Таблетки измельчаемые (таблетки диспергируемые) - таблетки для приготовления раствора или суспензии, требующие предварительного измельчения. Полученные конечные жидкие лекарственные формы предназначены в основном для перорального приема. (Ибуклин, Ловир).

Таблетки растворимые (таблетки для раствора, солюблеты) - таблетки-полуфабрикаты для приготовления растворов медицинского и фармацевтического назначения (для инъекций, полосканий, спринцеваний и др.) определенной концентрации без взвешивания компонентов. Таблетки шипучие в данную группу не входят. Разновидностью растворимых таблеток являются таблетки, предназначенные для быстрого приготовления растворов реактивов. Должен указываться конкретный путь введения (Видекс, Грюнамокс, Флемоксин Солютаб, Фурацилин).

Таблетки для раствора инъекционного (инъектаблеты) - полностью растворимые в воде стерильные таблетки-полуфабрикаты, предназначенные для приготовления ex tempore раствора для инъекции, обычно подкожной.

Таблетки шипучие - таблетки для приготовления раствора перорального или суспензии пероральной, которые при растворении или диспергировании в воде непосредственно перед приемом выделяют газ (углерода диоксид), ускоряющий распад таблетки и корригирующий вкус полученной жидкости. Наряду с ЛВ обычно содержат натрия гидрокарбонат и кислоту лимонную либо виннокаменную (Алька-прим, АЦЦ 100, Блемарен, Мексавит, Нурофен).

1.4 Разновидности таблеток с учетом других признаков

Таблетки гомеопатические - таблетки пероральные, получаемые прессованием тритураций гомеопатических, масса которых в одной таблетке составляет, как правило, от 0,1 до 0,25 г. В частной нормативной документации должен указываться состав в расчете на одну таблетку, включающий наименования гомеопатических лекарственных средств и вспомогательных веществ, а также среднюю массу таблетки (Агри, Бронхалис-Хель, Траумель С, Энгистол).

Таблетки делимые (таблетки с насечкой, таблетки с риской) - таблетки диаметром (длиной) более 9 мм, имеющие одну или две перпендикулярные друг другу риски (насечки), что позволяет разделить таблетку на две или четыре части и таким образом изменять дозировку ЛВ (Кордарон, Лидевин, Реглан, Прималан).

Таблетки капсуловидные (каплеты) - продолговатые таблетки, по внешнему виду напоминающие твердую желатиновую капсулу. Обычно это делимые таблетки (с риской) (Пенталгин-ICN, Тайленол, Тримекс).
Брикеты ветеринарные - большие (диаметром более 25 мм) таблетки для ветеринарных целей, применяемые внутрь или вагинально (брикет).

Глава 2. Таблетки с модифицированным высвобождением и действием

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением - группа лекарственных форм с измененными, по сравнению с обычной формой, механизмом и характером высвобождения лекарственных веществ (ЛВ).

С понятием лекарственных форм с модифицированным высвобождением тесно связано понятие системы доставки ЛВ.

Для модификации высвобождения применяют методы:

1) физические (использование веществ, замедляющих всасывание, метаболизм и выведение ЛВ);

2) химические (получение труднорастворимых солей, замена одних функциональных групп на другие; введение новых химических группировок в состав молекулы исходного вещества);

3) технологические (покрытие специальными оболочками, использование в единой лекарственной форме компонентов с разной скоростью высвобождения, инкорпорирование в матрицу и т.д.).

В зависимости от степени управления процессом высвобождения различают лекарственные формы с контролируемым высвобождением и лекарственные формы пролонгированные. Обе эти группы в зависимости от кинетики процесса могут подразделяться на лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением, с отсроченным высвобождением. Большинство современных лекарственных форм имеет разновидности с модифицированным высвобождением.

Лекарственные формы с контролируемым - группа лекарственных форм с модифицированным высвобождением, характеризуемых удлинением времени поступления ЛВ в биофазу и его высвобождением, соответствующем реальной потребности организма. Высвобождение называют контролируемым, если соблюдаются следующие три условия:

1) известен вид математической зависимости количества высвободившегося ЛВ от параметров, влияющих на процесс высвобождения (отличие от пролонгированных лекарственных форм);

2) ЛВ высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе;

3) на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (рН и ферментный состав желудочно-кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой системы и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью[2].

Если какое-либо из этих условий не выполняется, то лекарственную форму относят к пролонгированным формам. Современная номенклатура форм с контролируемым высвобождением включает системы терапевтические, капсулы с контролируемым высвобождением, спансулы, таблетки с контролируемым высвобождением.

Лекарственные формы пролонгированные - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия ЛВ путем замедления его высвобождения. Достоинства:

1) возможность уменьшения частоты приема;

2) возможность уменьшения курсовой дозы;

3) возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт;

4) возможность уменьшения частоты проявления побочных эффектов.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

1) концентрация ЛВ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определенного периода времени;

2) вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;

3) способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания ЛВ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы депо и лекарственные формы ретард. С учетом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным высвобождением, отсроченным высвобождением.

Лекарственные формы депо - парентеральные пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Их можно вводить с более продолжительными интервалами (иногда до недели), чем пероральные пролонгированные лекарственные формы. В лекарственных формах депо замедление всасывания обычно достигается применением труднорастворастворимых соединений ЛВ (соли, эфиры, комплексные соединения), химической модификацией (например, микрокристаллизация), помещением ЛВ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки (микросферы, микрокапсулы, липосомы). При этом механизмы замедления всасывания также различаются: например, медленное высвобождение ЛВ из масляной суспензии может быть результатом медленного разложения (гидролиз комплекса или эфира) или медленного растворения труднорастворимого соединения. Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:

1) инъекционные формы: раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций, микросферы для инъекций;

2) имплантационные формы: таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), пленки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные.

Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм с медленным высвобождением ЛВ используется термин "пролонгированный" или более общий - "с модифицированным высвобождением"[16].

2.1 Лекарственные формы ретард

Энтеральные пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Применяются преимущественно перорально; некоторые лекарственные формы ретард предназначены для ректального введения. Термином "ретард" ранее обозначали также пролонгированные инъекционные формы гепарина и трипсина. Для получения лекарственных форм ретард обычно используют физические и химические методы. К физическим относятся методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание ЛВ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др. Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов.

В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного. Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее ЛВ, и полимерную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образует конечную форму (пеллеты, микрокапсулы и др.). Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено ЛВ, и часто имеют вид обычной таблетки. К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двуслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард мите, ретард форте и ультраретард; таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием пленочным и др[8].

2.2 Лекарственные формы с периодическим высвобождением

Пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм ЛВ высвобождается порциями, что по существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приемом таблеток каждые 4 часа. Обеспечивают повторное действие лекарственного средства. В этих лекарственных формах одна доза ЛВ обычно отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза ЛВ может высвобождаться или через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, или же в определенное время в нужном отделе пищеварительного тракта. Так, при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть ЛВ может высвобождаться в желудке, а другая - в кишечнике. Период общего действия препарата при этом продлевается в зависимости от числа доз находящегося в нем ЛВ, т.е. от числа слоев таблетки или драже. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и драже двуслойные ("дуплекс"), таблетки многослойные.

2.3 Лекарственные формы с непрерывным высвобождением

Пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождается начальная доза ЛВ, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продленным высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они более эффективны, чем формы с периодическим высвобождением, т.к. обеспечивают постоянную концентрацию ЛВ на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями. К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др.

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение ЛВ начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Обеспечивают замедленное начало действия ЛВ. Примером лекарственных форм с отсроченным высвобождением могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином[3].

2.4 Лекарственные формы с модифицированным действием

Лекарственные формы, характеризующиеся измененными по сравнению с обычной формой временем наступления эффекта, продолжительностью и выраженностью действия лекарственных средств. Модификация времени наступления и выраженности действия обеспечивается, в первую очередь, за счет адекватных вспомогательных веществ, замедляющих или ускоряющих растворение и всасывание лекарственного вещества. Для этого применяются специальные технологии получения лекарственной формы, а также различные модификации структуры ЛВ, изменяющие его фармакокинетические свойства, и т.д. Так, например, ускорение всасывания ЛВ из места введения может достигаться 3 способами: путем создания растворимых солей ЛВ, повышения растворимости труднорастворимых веществ иммобилизацией их в виде твердых дисперсных систем или путем применения обычной лекарственной формы с параллельным введением гиалуронидазы (при подкожном и внутримышечном введении).

Модификация продолжительности действия, как правило, бывает обусловлена модификацией высвобождения ЛВ. К формам с модифицированным временем наступления эффекта относятся лекарственные формы рапид, максирапид, регуляр, а также формы с замедленным (отсроченным) действием; к формам с модифицированной выраженностью действия - лекарственные формы форте, семи, мите; к формам с модифицированной продолжительностью действия - лекарственные формы с продленным действием, с повторным действием, с поддерживающим действием. Для лекарственных форм инсулина модификация продолжительности действия обозначается терминами лонг, семилонг, ультралонг; сочетание модификации скорости наступления эффекта и продолжительности действия - ленте, семиленте, ультраленте[12].

Лекарственные формы рапид - лекарственные формы с модифицированным (ускоренным) наступлением действия лекарственного средства.

Лекарственные формы форте - лекарственные формы с модифицированным действием, характеризующиеся максимальной дозировкой ЛВ и максимально выраженным терапевтическим действием.

Лекарственные формы семи - лекарственные формы с модифицированным действием, характеризующиеся средней дозировкой ЛВ и средне выраженным терапевтическим действием.

Лекарственные формы мите - лекарственные формы с модифицированным действием, характеризующиеся минимальной дозировкой ЛВ и минимально выраженным терапевтическим действием.

2.5 Другие виды модификации действия

Лекарственные формы с продленным действием - лекарственные формы с модифицированной продолжительностью действия лекарственного средства, обусловленной пролонгированным высвобождением ЛВ. Продолжительность действия лекарственного средства - от 12 часов до нескольких суток, недель, месяцев. Современная номенклатура лекарственных форм с продленным действием включает как энтеральные (в основном пероральные), так и парентеральные (в основном инъекционные и имплантационные) формы.

Лекарственные формы с повторным действием - лекарственные формы с модифицированной продолжительностью действия лекарственного средства, обусловленной периодическим высвобождением ЛВ.

Лекарственные формы с поддерживающим действием - лекарственные формы с модифицированной продолжительностью действия лекарственного средства, обусловленной непрерывным и равномерно продленным высвобождением ЛВ.

2.6 Лекарственные формы иммобилизированные

Лекарственные формы, в которых ЛВ физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью стабилизации или пролонгирования действия ЛВ. Иммобилизация ЛВ на синтетических и природных матрицах позволяет уменьшить дозы и частоту введения лекарственного препарата, защищает ткани от его раздражающего воздействия. Препараты в иммобилизированных лекарственных формах способны благодаря наличию сополимерной матрицы адсорбировать токсические вещества. Сополимеры, используемые в качестве матриц при иммобилизации ЛВ, должны отвечать ряду требований:

1) строго определенная молекулярная масса;

2) отсутствие остаточных мономеров с высокой токсичностью;

3) узкое молекулярно-массовое распределение и высокая степень композиционной однородности, т.к. распределение функциональных групп, участвующих в образовании связей при иммобилизации, должно быть равномерным.

Физическая иммобилизация ЛВ приводит к созданию твердых дисперсных систем (ТДС); лекарственные формы с химически иммобилизированным ЛВ относят к системам терапевтическим химическим. В настоящее время в медицинской практике используют иммобилизированные формы некоторых ферментов, гормонов, аминокислот, поли- и моносахаридов, нуклеозидов, антибиотиков, стероидов[10].

Ферменты иммобилизированные - пролонгированные лекарственные формы, полученные путем химической иммобилизации ферментов на полимерных матрицах. Иммобилизированные ферменты сохраняют свою активность в десятки и сотни раз дольше, при этом их терапевтическая доза снижается в сотни раз. Могут применяться непосредственно или как полуфабрикат для получения конечной лекарственной формы. Например, для лечения гнойных ран применяются салфетки лечебные с трипсином, иммобилизированным на полимерном полотне салфеток, размером от 10х7,5 см до 30х30 см. Ферменты террилитин и стрептокиназа, иммобилизированные на водорастворимых полисахаридных матрицах, выпускаются в форме порошка для приготовления растворов аппликационных или инъекционных.

Системы твердые дисперсные (ТДС) - системы доставки, представляющие собой ЛВ, физически иммобилизированные путем сплавления или растворения в твердой матрице. В твердых дисперсных системах ЛВ является дисперсной фазой, а матрица - дисперсионной средой. ЛВ находится в этих системах в молекулярно-дисперсном состоянии, что способствует значительному увеличению скорости растворения плохо растворимых в воде веществ. Изменяя физико-химические свойства полимеров матриц (молекулярную массу, растворимость), можно регулировать поступление ЛВ в организм. Достоинства:

1) повышение биодоступности плохорастворимых ЛВ;

2) более быстрое начало терапевтического действия;

3) снижение доз ЛВ при сохранении интенсивности лечебного эффекта;

4) уменьшение возможности возникновения побочных явлений благодаря образованию солюбилизированных, быстро выводящихся из организма комплексов полимеров с ЛВ;

5) пролонгация действия легкорастворимых ЛВ за счет сочетания их с полимерами, ограниченно растворимыми в биологических жидкостях организма.

В фармацевтической литературе характеристики и свойства твердых дисперсных систем отражены в терминах "процесс соосаждения", "процесс молекулярного захватывания", "процесс получения соединений-включений", "процесс матричной изоляции". Твердые дисперсные системы обычно используют для получения других лекарственных форм.
Системы терапевтические - класс лекарственных форм с контролируемым (пролонгированным) высвобождением ЛВ со скоростью, установленной заранее, через определенное время, в определенном месте, в соответствии с реальной потребностью организма. Терапевтические системы относятся к особому типу лекарственных форм, получаемых с применением не только технологических (физических, химических и пр.), но и технических (инженерных) методов. Как правило, основными элементами системы являются:

1) лекарственное вещество;

2) элемент, контролирующий высвобождение ЛВ;

3) платформа, на которой размещена система;

4) терапевтическая программа.

В зависимости от конструкции и механизма высвобождения различают системы терапевтические: физические (диффузионные, осмотические, гидростатические), химические (иммобилизированные, химически модифицированные), биоинженерные; в зависимости от места применения: гастроинтестинальные (пероральные), глазные, внутриматочные, накожные (трансдермальные)[19].

Пролекарство - химическая терапевтическая система, представляющая собой химически модифицированное ЛВ, которое проявляет фармакологическое действие только после биотрансформации в организме. Неэффективная форма ЛВ превращается в биологически активную форму под воздействием химических реакций, протекающих в организме, обеспечивая отсроченное действие лекарственного средства.

Глава 3. Современные вспомогательные вещества в производстве Таблеток

Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования таблеток и оптимизации технологического.

В современных условиях конкурентоспособность лекарственных препаратов определяется не только направлением их действия, актуальностью, но и уровнем качества, соотношением качество-цена. В создании условий для производства конкурентоспособных твердых дозированных лекарственных форм, в частности, таблеток, существенное значение имеет научно обоснованный подбор качественных вспомогательные веществ. В разработке и совершенствовании производства современных твердых дозированных лекарственных форм ведущую роль играют высокомолекулярные соединения, позволяющие создавать лекарственные препараты с прогнозируемыми биофармацевтичсскими и технологическими параметрами. В отечественном фармацевтическом производстве все более широко начинает внедряться новое поколение высокомолекулярных вспомогательных веществ, выпускаемых зарубежными фирмами. Широкий спектр новых синтетических полимеров, создающих условия для контролируемого высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы, позволяет создавать оптимальные условия для реализации активности лекарственных веществ различной химической структуры и направления действия. Внедрение в практику супердезинтеграторов дает возможность существенно улучшить биодоступность плохо растворимых лекарственных веществ и сохранить высокий уровень качества, твердости, прочности таблеток. Использование новых, универсальных высокомолекулярных вспомогательных веществ, сочетающих несколько функций, создаст предпосылки для оптимизации технологического процесса. Таким образом, расширение ассортимента вспомогательных средств за счет нового поколения высокомолекулярных соединений создает новые возможности для совершенствования процесса таблетирования и качества таблеток[2].

Отечественный фармацевтический рынок характеризуется в настоящее время высокой насыщенностью и большой долей аналогов, дженериков. В этих условиях конкурентоспособность лекарственного препарата определяется не только его актуальностью, востребованностью, но и уровнем качества, а также соотношением качества и цены.

Все параметры качества лекарственного средства в той или иной степени зависят от используемых вспомогательных веществ, поэтому их оптимальному подбору уделяется все большее внимание.

Состав используемых вспомогательных веществ существенно влияет также на условия проведения технологического процесса, структурно-механические показатели и потребительские свойства готового продукта, а следовательно, -- на его стоимость.

В настоящее время имеется большой ассортимент (около 6000 наименований) вспомогательных веществ, используемых в производстве твердых дозированных лекарственных форм, в частности, таблеток. В зависимости от физико-химических свойств действующих (лекарственных) веществ, метода их получения, рекомендуемых дозировок и целого ряда других факторов, применяют вспомогательные вещества, играющие различную роль: наполнителей (разбавители), разрыхлителей (дезинтегранты), антифрикционных (скользящие, смазывающие) средств, корректоров вкуса, регуляторов динамики высвобождения действующего вещества, красителей и ряд других. Однако четкого разделения вспомогательных веществ по их роли в лекарственной форме нет. Одно и то же вещество, в зависимости от способа его применения, может использоваться с разными целями.

В качестве наполнителей (применяют для получения таблеток с дозировкой действующего вещества до 10 мг) наиболее часто используют картофельный крахмал, вводимый внутрь гранулята, а также сахарозу, лактозу, глюкозу, магния карбонат, кальция карбонат, мочевину, маннит и другие.

Разрыхляющие субстанции вводятся в таблетки с целью улучшения их распадаемости в желудочно-кишечном тракте, что необходимо для высвобождения и последующего всасывания действующего вещества. В качестве разрыхлителей используются вещества различной химической природы: картофельный крахмал, применяемый на стадии опудривания таблетной массы, а также метилцеллюлоза, натрий карбоксимстил-целлюлоза, кислота альгиновая и ее натриевые соли, амилопектин (улучшает распадаемость за счет набухания), твины (улучшают смачиваемость частиц), смесь лимонной или винной кислоты с натрия гидрокарбонатом (разрушает таблетку в водной среде за счет газообразования). Дезинтегранты обычно подбираются индивидуально, так как одно и то же вещество способно улучшать растворимость одних лекарственных средств и затруднять -- других.

С целью улучшения текучести, повышения точности дозирования порошкообразного материала, обеспечения необходимых технологических свойств грану-лята и таблеток используются связывающие вещества, увлажнители: вода, этанол, сахарный сироп различной концентрации, 5-10% раствор крахмального клейстера, 5-20 % растворы поливинилпирролидона. 1-10% растворы желатина и гуммиарабика, 1 --2 % водные растворы метилцеллюлозы и оксипропилметилцеллюлозы, 4 - 8 % спиртовые растворы этилцеллюлозы, гели альгиновой кислоты, альгинаты и другие. Их состав и количественное соотношение подбираются индивидуально в каждом конкретном случае[13].

Антифрикционные (уменьшающие трение) вещества увеличивают сыпучесть гранулята, предотвращают прилипание таблетируемой массы к рабочим частям, облегчают выталкивание таблетки из матрицы. Их подразделяют на 3 подгруппы: 1 -- скользящие (крахмал, тальк, каолин, аэросил, обезжиренный молочный порошок, полиэтиленоксид-4000); II -- смазывающие (стеариновая кислота и ее соли, вазелиновое масло, твин, полиэтилсноксид-400, кремнийуглероды); 111 -- вещества, препятствующие прилипанию (тальк, крахмал, кислота стеариновая, ее кальциевая и натриевая соли).

Красители и пигменты в производстве твердых дозированных лекарственных форм, в том числе таблеток, используются с целью улучшения товарного вида готового продукта, а также в качестве маркеров, указывающих на особые свойства данного препарата: его принадлежность к определенной фармакотерапевтической группе (снотворные, наркотические средства); высокий уровень токсичности (ядовитые) и другие. Из отечественных фармацевтических красителей используются индигокармин (синий); тропеолин 0 (желтый); кислотный красный 2С (красный); диоксид титана (белый) и другие. В Харьковском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (ХНИХ-ФИ) созданы новые красящие материалы (церулезум, руберозум, флаварозум, оранжерозум), которые можно использовать в производстве дражированных таблеток. Исследуется возможность применения новых природных красителей, в частности, хлорофилла и каротиноидов. За рубежом для окрашивания твердых дозированных лекарственных форм используют красящие вещества, относимые к группе пигментов.

Важная роль вспомогательных веществ в реализации потенциальной активности действующего вещества лекарственной формы, а также в технологическом процессе обусловливают ряд предъявляемых к ним требований. Они должны обладать необходимой химической чистотой, стабильностью физических показателей, фармакологической индифферентностью. В совокупности они должны обеспечивать оптимальность технологического процесса, иметь достаточную производственную базу, доступную стоимость.

Значительное количество используемых в настоящее время отечественной фармацевтической промышленностью вспомогательных веществ включено в Государственный реестр лекарственных средств; на эти вещества оформлены фармакопейные статьи, регламентирующие их качество[9].

При разработке таблетированных лекарственных форм, подборе вспомогательных веществ, большое значение имеет использование накопленного опыта их применения и экспериментального изучения. Анализ данных, приведенных в публикациях последних лет, свидетельствует о том, что многие вещества, считавшиеся ранее индифферентными, не вполне соответствуют такой характеристике. Так, было установлено, что лактоза, считавшаяся долгое время одним из наиболее индифферентных разбавителей, может активно влиять на фармакокинетику и активность некоторых лекарственных веществ. В результате комплексообразования она снижает терапевтический эффект изониазида. В присутствии лактозы увеличивается скорость всасывания тестостерона, а также высвобождение фенобарбитала из твердых дозированных лекарственных форм. Лактоза, а также сахароза и глюкоза, существенно снижают всасывание кофеина из желудочно-кишечного тракта. Такие вещества основного характера, как карбонат магния, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы снижают устойчивость солей алкалоидов в таблетках.

Многие лекарственные вещества в присутствии определенных вспомогательных компонентов становятся неустойчивыми и претерпевают химические изменения. А. И. Тенцова установила, что резобция фторацизина из таблеток, содержащих лактозу и сахарозу, на 15 - 20 % ниже, чем из таблеток, содержащих кристаллическую целлюлозу и кальция фосфат двухзамещенный. Тальк в больших количествах может вызывать раздражение слизистой оболочки желудка и образование гранулем.

Таким образом, вспомогательные компоненты не являются пассивной составляющей лекарственной формы. Препараты, содержащие одну и ту же действующую субстанцию, но разный состав вспомогательных веществ, могут различаться по эффективности и другим характеристикам.

Особое значение имеет научно обоснованный подбор вспомогательных веществ для создания пероральных лекарственных форм препаратов, действие которых может осуществляться только в определенных, специально создаваемых с помощью вспомогательных веществ, условиях. Это, в частности, относится к препаратам, активная субстанция которых разрушается в кислой среде желудка, а также лекарственным формам пролонгированного действия, требующим определенного, строго дозированного выхода активного начала из лекарственной формы, и ряду других. В лекарственных формах такого рода вспомогательные вещества фактически являются неотъемлемой частью препарата.

Многообразие химической структуры, физико-химических свойств, направленности действия и фармакокинетического поведения лекарственных веществ, а также производственно-экономические и коммерческие задачи обусловливают необходимость постоянного поиска новых соединений для разработки и совершенствования лекарственных форм.