Главная База знаний "Allbest" Медицина Фальсификация лекарственных препаратов в Украине

Фальсификация лекарственных препаратов в Украине

Проблема фальсификации лекарственных средств. Классификация фальсифицированных лекарств. Распространение контрафактной продукции в Украине. Трамадол и его свойства. Исследование лекарственного препарата методами БИК-спектроскопии и УФ-спектрофотометрии.

Рубрика Медицина
Вид курсовая работа
Язык русский
Дата добавления 10.11.2011
Размер файла 1,3 M

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

  • Список сокращений
  • Введение
  • 1. Проблема фальсификации лекарственных средств (литературный обзор)
    • 1.1 Классификация фальсифицированных лекарственных средств
    • 1.2 Распространение контрафактной продукции в Украине
    • 1.3 Трамадол и его свойства
    • 1.4 БИК-спектроскопия
  • 2. Экспериментальная часть
    • 2.1 Объект исследования
    • 2.2 Методы исследования
      • 2.2.1 Метод БИК-спектроскопии с Фурье преобразованием
      • 2.2.2 Метод спектрофотометрии ультрафиолетовой областИ
  • 3. Фальсификация лекарственных средств в Украине (обсуждение результатов)
  • Выводы
  • Список литературы

Список сокращений

GMP - «Good Manufacturing Practice» (Надлежащая производственная практика).

БИК-спектроскопия - ближняя инфракрасная спектроскопия.

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения.

ГУМВД - Государственное управление министерства внутренних дел Украины.

ЛС - лекарственные средства.

МАО - моноаминоксидаза.

НИИЭКЦ - научно-исследовательский экспертно-криминалистический центр.

УФ - ультрафиолетовый.

ФЛС - фальсифицированные лекарственные средства.

Введение

Вопрос о фальсифицированных лекарственных препаратах является глобальной проблемой в мире, касающейся как развитых стран, так и стран с развивающейся экономикой. Впервые на проблему фальсификации лекарственных средств медицинское сообщество в лице Всемирной организации здравоохранения обратило внимание в 1987 году. По данным Международной Федерации Ассоциаций Производителей Фармпрепаратов и Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) до 10% всех лекарственных средств в мире являются контрафактными [1, 2]. Производство таких препаратов значительно выросло в последние годы. В различных странах процент контрафакта от всех продаваемых лекарственных средств составляет от 1 до 40% [3]. По мнению экспертов, мировой оборот поддельных лекарств стоит на третьем месте после продажи наркотиков и оружия. Среди стран, в которых массово распространяются поддельные фармпрепараты, фигурирует и Украина. Об этом свидетельствуют данные ВОЗ, по которым 40% всех лекарственных средств в Украине являются фальсифицированными [2].

Всемирная организация здравоохранения считает, что «фальсифицированным (контрафактным) лекарственным средством является продукт, преднамеренно и противоправно снабженный этикеткой, неверно указывающей подлинность препарата и (или) изготовителя».

Применение таких препаратов может стать причиной серьезных негативных последствий для здоровья человека, так как фальсифицированная продукция не проходит предусмотренный для легальной продукции контроль при ее производстве и реализации.

В большинстве случаев эти лекарства неэквивалентны оригинальным препаратам по качеству, эффективности или побочным действиям. Но даже если они соответствуют по качеству и другим показателям оригинальным препаратам, их производство и распространение осуществляется без надзора соответствующих органов. Фальсификации подвергаются как оригинальные (бранд) препараты, так и воспроизведенные лекарственные средства (дженерики). Фальсифицированные продукты могут включать препараты, содержащие ингредиенты, соответствующие этикетке, не соответствующие этикетке, не содержащие активных ингредиентов, с недостаточным содержанием активного ингредиента или в фальсифицированной упаковке [4].

На сегодняшний день в Украине зарегистрировано много случаев фальсификации фармпрепаратов класса анальгетиков. Особенно актуальна проблема фальсификации лекарственного средства трамадол, который является опиоидным анальгетиком, а так же с 2008 г. внесен в список наркотических средств Украины.

Поэтому целью данной работы было изучение фальсификации фармацевтического препарата трамадол.

1 Проблема фальсификации лекарственных средств (литературный обзор)

1.1 Классификация фальсифицированных лекарственных средств

Согласно определению, приведенному в Законе Украины «О лекарственных средствах» (1996), качество лекарственного средства (ЛС) -- это совокупность свойств, которые придают ЛС способность удовлетворять потребителей в соответствии со своим предназначением и соответствуют требованиям, установленным законодательством [5].

Поддельные медикаменты, реализуемые на международном рынке, в зависимости от условий их производства разделяют на 4 группы.

Первая группа - это препараты, в которых отсутствуют все ингредиенты зарегистрированного, так называемые «плацебо» (муляжи), которые вообще не содержат действующих веществ. Производятся они самым простым способом: вместо активного действующего вещества берется совершенно нейтральный компонент - тальк, известь, сода, мел, а также натуральные красители (свекла, морковь и т.д.). Компоненты размешивают до достижения совпадения с цветовой гаммой оригинального препарата. Такие медикаменты достаточно редки и рассчитаны на совершенно не ориентирующегося на рынке покупателя. Этим способом подделываются таблетки, а также мази и гели.

Вторая группа - препараты, содержащие ингредиенты, о которых ничего не сказано на упаковке. Это препараты-имитаторы. В них действующее вещество заменяется на более дешевое и менее эффективное. Чаще всего упаковку дешевого препарата заменяют на упаковку более дорогого. Например, на флакон с обычным физраствором наклеивается этикетка от серьезного обезболивающего или онкологического препарата. Эта группа подделок наиболее опасна из-за совершенно отличного от ожидаемого терапевтического эффекта.

Третья группа - лекарства, содержащие ингредиенты, происхождение которых отличается от обозначенного на упаковке. Они содержат то же самое действующее вещество, только в больших или меньших количествах.

При проверке начинка лекарства будет полностью соответствовать указанной. И все же препарат будет подделкой. Например, в коробочку от аспирина немецкого концерна Bayer вложен шипучий аспирин местного производителя. Большого вреда больному это не нанесет, но резко снизится терапевтический эффект от применения препарата. Иногда в упаковку местного производителя помещают всемирно известный препарат - для поднятия собственного авторитета. Эта схема достаточно дорога, но окупается в дальнейшем, когда в те же упаковки начинают раскладывать свой продукт.

Четвертая группа - это наиболее распространенная и самая качественная группа подделок, так называемые препараты-копии. В них содержится то же действующее вещество и в тех же количествах [6].

Последние два варианта подделок характерны для легальных фармацевтических производств, от небольших до крупных. В мировой практике, по различным оценкам, этим занимается 6-8% фармацевтических компаний. И чаще всего так поступают дочерние предприятия известных фирм в том или ином регионе. Это наиболее трудно определяемые группы подделок. Зачастую отличить такую подделку от оригинала можно только в специализированной химической лаборатории.

По оценкам экспертов, потенциально опасны для здоровья абсолютно все фальсификаты, поскольку они не подвергаются предусмотренному для легальной продукции контролю качества.

Для производства фальсификатов нужны помещения, персонал, оборудование, действующие и вспомогательные вещества, технология производства, а также отлаженная система доставки и сбыта. Все это требует значительных капиталовложений и определенной легализации, поэтому представляется маловероятным систематическое изготовление перечисленных выше сложных лекарственных форм в неприспособленных условиях (условно говоря, в подвалах). Экономически гораздо выгоднее изготавливать фальсифицированные лекарственные средства (ФЛС) на каких-то легальных или полулегальных предприятиях.

В зависимости от поставленной задачи используются разные способы фальсификации. Исходя из этого, ФЛС можно условно классифицировать на «черные» и «белые».

«Белые» фальсификаты -- качественный и количественный состав действующего вещества отвечает маркировке, фальсифицируется торговая марка производителя; может не выдерживаться количественный состав (могут быть другие вспомогательные вещества); действующие и вспомогательные вещества обычно не отвечают требованиям Фармакопеи (то есть низкого уровня). Чем выше уровень системы государственного контроля в стране, тем выше уровень качества «белых» ФЛС. На рынках развитых стран «белые» ФЛС могут вполне отвечать требованиям Фармакопеи, но при этом быть фальсификатами (ВОЗ подчеркивает, что проблема ФЛС -- это не всегда проблема качества). Прибыль фальсификаторы получают в основном за счет нарушения авторских прав, невыплат налогов и экономии средств на этапах регистрации и контроля качества.

«Черные» фальсификаты -- качественный и/или количественный состав препарата не отвечает маркировке: вместо заявленного количества действующего вещества содержится другое (обычно меньшее) количество, или другое, более дешевое вещество, или же оно вообще отсутствует. Простейший способ фальсификации -- переклейка этикеток более дорогого ЛС с более высокой дозировкой действующего вещества на флаконы с дешевыми антибиотиками в низких дозах.

«Черные» ФЛС дают наибольшую разовую прибыль (прибыль как у «белых» ФЛС, а так же прибыль за счет нарушения состава препарата). Но они достаточно легко выявляются потребителями и специалистами (самыми простыми аналитическими методами). Поэтому «черные» фальсификаты могут выпускаться на постоянной основе только в условиях малоразвитых стран с очень слабой системой государственного контроля качества лекарственных средств. Как разовые акции «черные» фальсификаты могут появляться на рынках и достаточно развитых стран [5].

Существует так же понятие «субстандартные лекарственные препараты», их определение дано в Приказе Министерства Здравоохранения Украины от 30.01.01 г. № 436: субстандартные ЛС -- это препараты, изготовленные легальным производителем с правильной маркировкой, но которые во время производства, транспортировки, хранения утратили соответствие требованиям утвержденной аналитической нормативной документации [4].

1.2 Распространение контрафактной продукции в Украине

Проблема поддельных лекарств достаточно молода для Украины, которая еще 20 лет назад имела нормально отлаженную систему госконтроля за качеством медикаментов.

Подделываются практически все лекарственные препараты, имеющие рынок сбыта. Но наибольший процент подделок среди хорошо известных и часто используемых препаратов как, отечественных так и зарубежных фирм.

Анализ показал, что 67% фальсифицированных лекарств приходится на отечественные препараты, 31% - на зарубежные, 2% - на препараты производства стран СНГ.

На сегодняшний момент в Украине фальсифицируются лекарственные препараты почти всех фармакотерапевтических групп - гормональные, противогрибковые, анальгетики. Однако лидируют в структуре подделок антибиотики, на долю которых приходится почти половина всех выявленных за минувшее время фальсификаций.

Структура выявленных фальсифицированных препаратов:

Противобактериальные препараты - 47%

Гормональные препараты - 11%

Средства, влияющие на тканевой обмен - 7%

Противогрибковые препараты - 7%

Средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт - 7%

Анальгетики - 7%

Прочие средства - 15%

Расхождение по показателям качества средств фальсифицированных лекарственных:

Описание и маркировка - 52%

Подлинность - 40%

Количественное содержание - 6%

Другие показатели - 2%

Все случаи подделок были выявлены контрольно-аналитическими лабораториями, центрами сертификации лекарственных средств, а также самими производителями оригинальных препаратов [6].

В Украине существуют свои особенности рынка лекарственных средств:

1. Имеется достаточно развитая отечественная фармацевтическая промышленность, которая, однако, пока работает в основном не в условиях Надлежащей производственной практики («Good Manufacturing Practice» - GMP).

2. Существует довольно мощная научная база, позволяющая воспроизвести большинство дженериков, то есть копии тех оригинальных (патентованных) лекарственных средств, на которые истек срок патентной защиты.

3. Имеется неплохо развитая контрольно-разрешительная система, что связано с высоким уровнем образования, научным потенциалом и отечественными традициями.

4. Существует современная Государственная фармакопея Украины, которая, однако, не содержит пока монографий на готовые лекарственные средства. Это приводит к отсутствию единого стандарта качества для разных производителей. Одно и то же готовое лекарственное средство при анализе по аналитико-нормативной документации одного производителя может являться стандартным, то есть соответствующим требованиям своей спецификации (являющейся частью регистрационного досье). В то же время, при анализе по аналитико-нормативной документации другого производителя -- субстандартным, то есть не соответствующим требованиям своей спецификации [5].

С учетом этих особенностей в Украине:

1. Производство «черных» фальсификатов дженериков имеет разовый характер благодаря достаточно сильной контролирующей системе.

2. Отечественные дженерики, как правило, делят на два типа. Первый - это дженерики, произведенные не в условиях GMP, но соответствующие Государственной фармакопее Украины и национальным требованиям по производству; типичным примером таких препаратов-двойников (дженериков) на рынке Украины является большинство наших отечественных дженериков, а также дженерики производителей из стран СНГ. Второй тип -- это дженерики, не соответствующие требованиям Государственной фармакопеи Украины и национальным требованиям к производству, но которые, тем не менее, все равно выпускаются; типичный пример таких препаратов в Украине -- лекарственные средства (особенно инфузионные), производимые в аптеках.

3. Разработка и регистрация дженериков типов достаточно быстрая и дешевая, что делает невыгодным производство «белых» фальсификатов отечественных дженериков.

4. Производство «белых» фальсификатов под иностранные дженерики требует достаточно высокого уровня производства и поэтому экономически выгодно только на промышленных предприятиях; этому, в частности, способствует широкий ввоз в страну препаратов в форме in bulk (не упакованных).

5. Можно предположить, что значительная часть «белых» (а также и «черных») фальсификатов завозится из-за рубежа -- в основном из других стран СНГ [5].

К сожалению, в криминальном и административном кодексах Украины не предусмотрена ответственность за производство ФЛC. Производителя подделок можно привлечь к ответственности согласно законодательству, регламентирующему лицензионное производство препаратов, права субъектов (фармацевтических компаний) на собственность (торговые бренды), а также другим способом, что решает проблему лишь отчасти. В связи с этим в настоящее время готовится проект изменений к закону Украины о лекарственных средствах, где будет сформулирована терминология по фальсификациям, определены критерии ФЛС, на основе которых планируется внести впоследствии изменения в криминальный и административный кодексы Украины. Благодаря этим изменениям в Украине, как и в большинстве стран мира, появится криминальная ответственность за изготовление ФЛС и административная - за их распространение [7].

1.3 Трамадол и его свойства

Фармацевтический препарат трамадол - это опиоидный синтетический анальгетик. Действующее вещество данного препарата - трамадол гидрохлорид (или транс-(+-)-2-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил) циклогексанола гидрохлорид), структура которого представлена на рис. 1.3.1.

Рис. 1.3.1. Структурная формула трамадол гидрохлорида.

Трамадол представляет собой рацемическую смесь 2-х энантиомеров -- правовращающих (+) и левовращающих (-), каждый из которых проявляет отличное от другого рецепторное сродство. (+)-Трамадол является селективным агонистом м-опиоидных рецепторов, а также избирательно тормозит обратный нейрональный захват серотонина. (-)-Трамадол тормозит обратный нейрональный захват норадреналина. Моно-О-дезметилтрамадол (М1 метаболит) также селективно стимулирует м-опиоидные рецепторы [8].

Синтез трамадола осуществляется по реакции Гриньяра. Для этого к стружке магния добавляют раствор м-броманизола и раствор диэтилового эфира, содержащий 1,2-дибромэтан. Указанный 1,2-дибромэтан берут в количестве 0,01 - 0,95 мольного количества м-броманизола. При этом поддерживают такаю температуру, чтобы эфир спокойно кипел. Таким образом кипятят 1 час, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 2-(диметиламинометил)циклогексанона. Перемешивают 0,5-1 час и добавляют насыщенный раствора гидрохлорида аммония. Слои делят, водный слой экстрагируют. Из объединенного экстракта отгоняют растворитель, остаток перегоняют в вакууме. Получают 85% выхода трамадола с температурой кипения 152 -155oC при 2 мм рт.ст. и температурой плавления гидрохлорида 177 -178oC. Метод, в котором вместо м-броманизола используется м-хлоранизол обеспечивает повышение выхода целевого продукта и удешевляет производство [9].

Трамадол обладает центральным действием и действием на спинной мозг. Он способствует открытию K+ и Ca2+-каналов, вызывает гиперполяризацию мембран и таким образом тормозит проведение болевых импульсов. Трамадол активирует опиоидные рецепторы (м-, Д-, к-) на пресинаптических и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и желудочно-кишечном тракте. Он замедляет разрушение катехоламинов, стабилизирует их концентрацию в центральной нервной системе.

Выраженность анальгезирующего действия у трамадола в 5-10 раз слабее морфина. В терапевтических дозах он не влияет значимым образом на гемодинамику и дыхание, не изменяет давления в легочной артерии, и лишь незначительно замедляет перистальтику кишечника, не вызывая при этом запоров. Оказывает некоторое противокашлевое и седативное действие. Угнетает дыхательный центр, возбуждает пусковую зону рвотного центра, ядра глазодвигательного нерва. При продолжительном применении препарата возможно развитие толерантности.

В медицинской практике трамадол применяется при болевом синдроме (сильной и средней интенсивности, в том числе воспалительного, травматического, сосудистого происхождения). Так же его используют в качестве обезболивающего средства при проведении болезненных диагностических или терапевтических мероприятий. Кроме того, трамадол может усиливать действие седативных лекарственных средств. Анальгезирующее действие трамадола развивается через 15-30 мин после приема внутрь и продолжается до 6 ч.

Противопоказано применение трамадола в случаях отравления алкоголем, гиперчувствительности, отравления снотворными лекарственными средствами, наркотическими анальгетиками и другими психоактивными лекарственными средствами. Так же он не выписывается беременным или в период лактации, в детском возрасте (до 1 года -- для парентерального введения; до 14 лет -- для приема внутрь), или при приеме ингибиторов моноаминоксидазы (МАО).

Однако, длительное употребление трамадола имеет и ряд побочных эффектов. Данный препарат вызывает повышенное потоотделение, головокружение, головную боль, слабость, повышенную утомляемость, тремор, спазмы мышц, эйфорию, эмоциональная лабильность, галлюцинации. Он способствует сонливости, спутанности сознания, нарушению координации движений, судорогам центрального генеза. Трамадол вызывает депрессию, амнезию, резкое снижение артериального давления, нарушение зрения, вкуса, затруднение дыхания. Со стороны пищеварительной системы наблюдаются следующие негативные эффекты: сухость во рту, тошнота, рвота, запоры или диарея. Так же трамадол вызывает нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (тахикардия, обморок), мочевыделительной системы (затруднение мочеиспускания), аллергические реакции.

При длительном применении трамадола появляется лекарственная зависимость. При резкой отмене его приема возникает синдром «отмены».

Возможны случаи передозировки трамадола. При этом возникают следующие симптомы: миоз, рвота, коллапс, кома, судороги, отсутствие дыхания. Для ее лечения необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей и поддерживать дыхания и деятельность сердечно-сосудистой системы. Опиатоподобные эффекты могут быть купированы налоксоном, судороги -- бензодиазепином [10].

Из-за имеющегося ярко выраженного наркотического опьянения, последующей соответствующей зависимости, и сопутствующих наркозависимости проблем, которые наступают даже при незначительном превышении рекомендуемых доз препарата, трамадол в Украине с 2008 года официально признан наркотиком.

1.4 БИК-спектроскопия

Одним из методов, получивших широкое распространение в мире для идентификации контрафакта, стал метод спектроскопии ближней инфракрасной области с Фурье преобразованием (БИК-спектроскопии). Его главными преимуществами являются: скорость анализа, отсутствие или минимальная пробоподготовка (возможность анализа без вскрытия упаковки), получение характеристик как физических, так и химических свойств препарата (идентификация компонентов, определение кристалличности, количественный анализ действующего вещества). Дополнительные различные методы исследования позволяют исследовать образцы разного физического состояния (методы на пропускание, диффузное отражение). Все эти преимущества дают возможность достоверно идентифицировать контрафакт, а так же идентифицировать его производителя. К тому же, БИК-анализаторы благодаря совей конструкции портативны и могут успешно использоваться в мобильных лабораториях.

Изначально БИК-спектрометры использовались для контроля производства лекарственных препаратов на всех уровнях его производства: контроль качества входного сырья, контроль всех производственных процессов (сушка, смешивание) и контроль качества выходной продукции (контроль качества и количественный анализ активных компонентов в готовой продукции). В дальнейшем данный метод получил свое распространение для идентификации контрафакта. С 2000 года были получены и опубликованы результаты проведения идентификации контрафактной продукции на примере лекарств различных производителей. В этих же работах рассматривались различные особенности, влияющие на точность анализа. Основываясь на полученном опыте международные организации по контролю над фальсифицированными препаратами стали внедрять этот метод для идентификации контрафакта как в отдельности, так и в комплексе с другими методами.

Существуют методики, в которых метод БИК используется для качественного и количественного анализа наркотических препаратов. Метод позволяет не только идентифицировать подозрительный образец как наркотик, но и количественно определить содержание действующего вещества.

Это указывает на предпочтение в использование метода Фурье-спектрометра ближней инфракрасной области, как одного из методов для качественного и количественного анализа наркотических препаратов. Для точной идентификации контрафакта, количественного определения активного компонента в препарате, а так же возможность отследить производителя фальсифицированных лекарственных средств либо наркотических препаратов [11].

На момент приобретения БИК-анализатора НИИЭКЦ при ГУ МВД Украины в Донецкой области, в стране стояла серьезная проблема с производством и распространением трамадола, поэтому первой задачей для БИК было построение методики для идентификации трамадола и его производителя, что позволило бы определить его источник. Впоследствии данный метод был дополнен методикой на решение еще одной задачи - идентификации фальсифицированных лекарственных средств.

Для разработки методов идентификации использовался спектрометр ближней инфракрасной области с Фурье преобразованием Antaris II производства компании Thermo Fisher Scientific. Внешний вид прибора изображен на рис. 1.4.1.

Рис. 1.4.1. БИК-спектрометр Antaris II.

Конструкция спектрометра позволяет укомплектовать один прибор различными приспособлениями для анализа различных типов образцов.

Спектрометр Antaris II оснащен:

· модулем на пропускания для анализа жидких образцов и пластинок;

· детектором на пропускание для анализа твердых образцов (таблеток, капсул, порошков);

· интегрирующей сферой;

· внешним оптоволоконным зондом.

Детектор для твердых образцов устанавливается над интегрирующей сферой, что позволяет одновременно проводить анализ образца как на пропускание, что дает характеристику всего образца в целом, так и на интегрирующей сфере методом диффузного отражения, что позволяет характеризовать поверхностную область образца. Внешний зонд используется для анализа методом диффузного отражения образцов в нестандартной упаковке, без вскрытия упаковки, а так же жидких образцов. Все вышеперечисленные методы не требуют пробоподготовки или требуют минимальной подготовки и позволяют получить результат в течение 3 минут, не требуют финансовых затрат на реактивы и расходные материалы, и, главное, являются неразрушающими, что позволяет сохранить образец для дальнейшего подтверждения результатов другим методами [12].

2 Экспериментальная часть

2.1 Объект исследования

Объектом исследования являлся фармацевтический препарат трамадол. Трамадол представляет собой лекарственное средство, а именно наркотический синтетический анальгетик, относящийся к группе агонистов опиоидных рецепторов. Структура трамадола приведена на рис. 2.1.1.

Рис. 2.1.1. Структурная формула трамадол гидрохлорида.

Данный препарат - белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде, хлороформе, этаноле. Он не имеет запаха и горький на вкус [8].

Для исследования использовался препарат Трамадол (Tramadolum) производителя ОАО «Фармак», Украина (Киев), предоставленный в размере двух партий физико-химическим отделом НИЭКЦ при ГУМВД Украины в Донецкой области. Исследуемый препарат изображен на рис. 2.1.2.

Рис. 2.1.2. Трамадол (Tramadolum) ОАО «Фармак»

Международное и химическое названия: Tramadol; (±)-транс-2-[(диметиламино)-метил]-1-(3-метоксифенил)-циклогексанола гидрохлорид.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с крышечкой и корпусом зеленого цвета; содержимое капсулы -- порошок белого цвета.

Состав: действующее вещество - трамадола гидрохлорид (0.05 г), вспомогательные вещества - сахар молочный, магния стеарат.

Форма выпуска: капсулы.

Фармакотерапевтическая групп: опиоидные анальгетики.

2.2 Методы исследования

Каждое лекарственное средство имеет свои отличительные черты, такие как химический состав вещества (качественная и количественная характеристика действующих веществ и наполнителя), физические характеристики (кристаллическая форма, размер частиц, морфология, термическая реакция) и визуальные характеристики (внешний вид, цвет, тип упаковки, ее отличительные особенности). Для идентификации контрафакта существует множество аналитических способов его выявления, которые используют одно ли несколько свойств препарата. К ним относятся: газовая, ионная, тонкослойная и жидкостная хроматографии; ИК-Фурье спектрометрия ближней, средней и дальней области; спектроскопия УФ видимой области, микроскопия, элементный анализ, калориметрия, масс-спектрометрия. Все эти методы имеют свои преимущества и недостатки, отличаются скоростью и точностью анализа, возможностью качественного или количественного анализа, финансовыми затратами и временем на проведение каждого анализа, возможностью характеристики физических или химических свойств препарата по одному или нескольким параметрам.

В данной работе исследование лекарственных средств производилось методами БИК-спектроскопии и УФ-спектрофотометрии.

2.2.1 Метод БИК-спектроскопии с Фурье преобразованием

Для выполнения анализа трамадола методом спектроскопии ближней инфракрасной области с Фурье преобразованием (БИК) первоначально было необходимо собрать базу данных по разным производителям, продукции из разных партий. Спектры были получены методом диффузного отражения, с разрешением 8 см-1, с усреднением по 32 спектрам, время анализа с учетом снятия фонового спектра занимало около 3 минут. В методе использовался необработанный спектр и весь спектральный диапазон 10000 - 4000 см-1. Для проведения анализа использовался спектрометр ближней инфракрасной области с Фурье преобразованием Antaris II (Thermo Fisher Scientific).

Для построения метода была создана библиотека, в которой сохранялись спектры каждой таблетки нескольких партий одного производителя и таблетки разных производителей. В результате этого, по препаратам была получена база, состоящая из 5 производителей трамадола, поступающего на рынок Украины. Для этого был использован 41 стандартный образец.

В качестве стандартных образцов, в базу занесены следующие препараты, представленные в табл. 2.2.1.1.

Талица 2.2.1.1

Стандартные образцы трамадола

№

Название препарата

Производитель препарата

1.

«Трамадол»

ОАО «Фармак», Украина (Киев)

2.

«Трамалгин»

Концерн «Стирол», Украина (Горловка)

3.

«Трамадол»

«KRKA», Словакия

4.

«Трамадол»

«ALFARM», Индия

5.

«Трамадол»

ОАО «Львовская фармацевтическая фабрика», Украина (Львов)

Ниже представлены спектры стандартных образцов, содержащиеся в базе производителей трамадола:

Рис. 2.2.1.1. Спектр стандартного образца трамадола ОАО «Фармак», Украина (Киев).

Рис. 2.2.1.2. Спектр стандартного образца трамадола концерн «Стирол», Украина (Горловка).

Рис. 2.2.1.3. Спектр стандартного образца трамадола «KRKA», Словакия.

Рис. 2.2.1.4. Спектр стандартного образца трамадола «ALFARM», Индия.

Рис. 2.2.1.5. Спектр стандартного образца трамадола ОАО «Львовская фармацевтическая фабрика», Украина (Львов).

Для анализа использовался метод дискриминантного анализа, который позволяет идентифицировать образец, используя математическую обработку полученного спектра каждого образца. Для построения калибровки использовался данный набор стандартов, по которым по каждому отдельному виду (классу) образцов вычисляется усредненный общий спектр, который учитывает все особенности этого класса образцов. В дальнейшем для каждого спектра математически рассчитывается расстояние от представительного (усредненного) спектра каждого класса до спектра исследуемого образца. Для того, чтобы исследуемый образец был идентифицирован, должны быть выполнены несколько условий: расстояние до представительного спектра должно быть минимально из всех рассчитанных расстояний до всех других классов, и расстояние до представительного спектра не должно превышать установленное оператором максимальное значение. Это значение рассчитывается в процессе калибровки. При выполнении этих двух условий образец относится к определенному классу. В случае, если минимальное значение превышает установленный критерий, то образец не относится ни к одному из классов, но при этом указывается к какому классу он ближе всего расположен.

Полученный метод позволяет точно идентифицировать образец как трамадол, а также его производителя в том случае, если предварительно в калибровку были внесены спектры образцов этого производителя.

Исходя из вышесказанного, единственное требование для реализации данного метода является наличие стандартных образцов каждого исследуемого образца. Эффективность работы спектрометра ближней инфракрасной области зависит от базы данных по различным препаратам разных производителей.

2.2.2 Метод спектрофотометрии ультрафиолетовой области

Исследование проводилось с целью установления количественного содержания трамадола гидрохлорида в исследуемых объектах. Точные навески исследуемых объектов массой по 0.007 г растворяли в 25 мл 0.1н соляной кислоты. Полученные растворы анализировали при 217 нм с помощью спектрофотометра ультрафиолетовой и видимой области Helios Gamma (Thermo Fisher Scientific, США).

фальсификация лекарство трамадол

3. Фальсификация лекарственных средств в Украине (обсуждение результатов)

Проблема фальсификации лекарственных препаратов в мире занимает одно из лидирующих мест, особенно актуальна она на сегодняшний день в Украине. Применение некачественных лекарственных средств может стать причиной серьезных негативных последствий для здоровья людей, поэтому производство и распространение фальсифицированных фармпрепаратов преследуется законом. Отслеживанием и выявлением подделок в Украине занимаются специальные государственные компетентные органы.

В Донецкой области проблемой идентификации фальсифицированных лекарственных средств занимается научно-исследовательский экспертно-криминалистический центр при ГУМВД Украины, где проводится большое количество различных исследований. С 2008 г. перед Донецким НИИЭКЦ особенно остро стоит проблема идентификации фальсификации фармакологического препарата трамадола, который внесен в реестр наркотических средств.

Трамадол представляет собой синтетический анальгетик, действующим веществом которого является трамадол гидрохлорид (или транс-(+-)-2-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил) циклогексанола гидрохлорид). Данный препарат относится к классу агонистов опиоидных рецепторов и используется в медицине в качестве обезболивающего средства при болевом шоке и проведении болезненных диагностических или терапевтических мероприятий.

Целью данной работы был анализ на фальсификацию препарата трамадола и определение характера фальсификации путем установления количества действующего вещества. Исследования проводились методами БИК-спектроскопии с Фурье преобразованием и УФ-спектрофотометрии.

Объектом данного исследования являлся препарат «Трамадол» (Tramadolum) производителя ОАО «Фармак», Украина (Киев), предоставленный физико-химическим отделом НИЭКЦ при ГУМВД Украины в Донецкой области. Препарат представлял собой зеленые желатиновые капсулы, наполненные белым порошком, масса которого составляла 0.1 г. На исследование были предоставлены две капсулы препарата из разных партий, которым присвоили номера №1 и №2. Согласно правилу отбора проб, из обеих капсул извлекалось порошкообразное вещество. Пробу каждого предоставленного порошкообразного вещества тщательно растирали в агатовой ступке до получения однородной массы. Дальнейшие исследования проводились с полученными порошкообразными веществами.

Для исследования данных образцов трамадола методом БИК-спектроскопии с Фурье преобразованием использовался прибор Antaris II (Thermo Fisher Scientific). В методе использовался необработанный спектр и весь спектральный диапазон 10000 - 4000 см-1. Время анализа с учетом снятия фонового спектра занимало около 3 минут. При выполнении данного анализа использовалась библиотека стандартных образцов, которой обладает Донецкий НИИЭКЦ. Она состояла из 5 видов препарата трамадола разных производителей, которые приведены в табл. 3.1:

Таблица 3.1

Стандартные образцы трамадола.

№

Название препарата

Производитель препарата

1.

«Трамадол»

ОАО «Фармак», Украина (Киев)

2.

«Трамалгин»

Концерн «Стирол», Украина (Горловка)

3.

«Трамадол»

«KRKA», Словакия

4.

«Трамадол»

«ALFARM», Индия

5.

«Трамадол»

ОАО «Львовская фармацевтическая фабрика», Украина (Львов)

Для каждого препарата был снят и усреднен характерный вид БИК-спектра, на котором видны характеристические для трамадола пики. На рис. 3.1 приведены 5 спектров стандартных образцов трамадола. Красным выделены области локализации пиков, являющихся характеристическими для трамадола гидрохлорида.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 3.1. Спектры стандартных образцов трамадола разных производителей (1 - ОАО «Фармак», Украина; 2 - «KRKA», Словакия; 3 - концерн «Стирол», Украина; 4 - «ALFARM», Индия; 5 - ОАО «Львовская фармацевтическая фабрика», Украина)

Для анализа исследуемых образцов трамадола №1 и №2 были сняты их БИК-спектры, которые снимались при тех же условиях, что и спектры, занесенные в библиотеку стандартов. Далее с помощью компьютерной программы, используемой для работы с прибором и обработки спектров, производилось сравнение полученного спектра со спектрами, находящимися в библиотеке стандартных образцов. Программа автоматически идентифицировала к какому из веществ, находящихся в базе данных, ближе всего данный спектр. При этом было установлено, что оба исследуемых образца скорее всего являются препаратом «Трамадол» производителя ОАО «Фармак». Для того чтобы судить о достоверности данного результата, спектр исследуемого образца и предположительно соответствующий ему спектр стандарта подвергаются статистической обработке, а именно вычислению расстояния Махаланобиса. С помощью расстояния Махаланобиса можно определить сходство неизвестной и известной выборки. При данном анализе, спектр исследуемого образца считается отнесенным к группе стандартов, если расстояние Махаланобиса не превышает 2.

При статистической обработке исследуемых образцов трамадола №1 и №2, было получены результаты, приведенные в табл. 3.2.

Таблица 3.2

Результаты анализа трамадола методом БИК-спектроскопии.

№ исследуемого образца

Расстояние Махаланобиса

Является/ не является препаратом «Трамадол»,

ОАО «Фармак»

1

1.22

Является

2

5.92

Не является

Из таблицы видно, что образец трамадола №1 действительно является сертифицированным фармпрепаратом и соответствует требуемым нормам состава для препарата «Трамадола» АОА «Фармак». А образец №2 является фальсифицированным лекарственным средством.

Для того, чтобы установить концентрацию действующего вещества, был проведен анализ исследуемых образцов УФ-спектрофотометрическим методом. Анализ проводился с помощью спектрофотометра ультрафиолетовой и видимой области Helios Gamma (Thermo Fisher Scientific, США) при длине волны равной 217 нм.

Для проведения данного анализа была построена калибровочная прямая раствора трамадол гидрохлорида в 0.1н соляной кислоте, которая приведена на рис. 3.2.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 3.2. Калибровочная прямая раствора трамадол гидрохлорида в соляной кислоте

Навески исследуемых объектов №1 и №2 массой по 0.007 г растворяли в 25 мл 0,1н соляной кислоты. В качестве сравнения использовалась 0,1н соляная кислота.

Оптическая плотность каждого из растворов исследуемых образцов измерялась трижды, а затем производился подсчет среднего арифметического. Результаты измерений приведены в табл. 3.3.

Таблица 3.3

Результаты анализа трамадола методом УФ-спектрофотометрии.

№ исследуемого образца

Оптическая плотность (среднее значение)

Концентрация трамадол гидрохлорида, мг/мл

1

0.8057

0.1414

2

0.6087

0.1069

Исходя из полученных результатов, было рассчитано процентное содержание трамадола гидрохлорида (действующего вещества) относительно общей массы содержимого капсулы препарата. Установлено, что образец №1 содержит 50.5% действующего вещества, что считается нормой. А образец №2 - 38.2%, то есть наблюдается недостаток трамадол гидрохлорида, а это является фальсификацией.

Выводы

1. Рассмотрена проблема фальсификации лекарственных средств, как в мировом масштабе, так и на территории Украины. Представлена классификация контрафактных лекарственных препаратов.

2. Исследовано две партии фармакологического препарата «Трамадол» (ОАО «Фармак») методом БИК-спектроскопии.

3. Обнаружено, что партия №1 является сертифицированным препаратом, а партия №2 является фальсификатом.

4. Методом УФ-спектрофотометрии выявлено, что фармакологический препарат партии №1 содержит 50.5% действующего вещества, что соответствует норме, а фармпрепарат партии №2 - 38.2%, а это является фальсификацией.

Список литературы

1. WHO Drug Information - Режим доступа : http://www.who.int/medicines/publications/druginformation/en/

2. Deisingh A.K. Pharmaceutical Counterfeiting / A.K. Deisingh // Analyst. - 2005. - №130. - Р. 271-279.

3. Шараева М.Л. Проблемы контроля за безопастностью лекарственных средств в Украине / М.Л. Шараева // Провизор. - 2004. - №21. - С. 15-17.

4. Мнушко З.Н., Бондарева Л.В., Пестун И.В. Фальсифицированные лекарственные средства: классификация, причины распространения, меры борьбы / З.Н. Мнушко, Л.В. Бондарева, И.В. Пестун // Провизор. - 2003. - №17. - С. 24-30.

5. Гризодуб А.И. Проблемы качества и фальсификации лекарственных средств / А.И. Гризодуб // Еженедельник Аптека. - 2007. - №20. - С. 20-23.

6. Яцевич Н.И. Не все таблетки одинаково полезны / Н.И. Яцевич // Аргументы и факты. - 2006. - №46. - С. 35-36.

7. Старенькая И. С. Проблема фальсификации лекарственных препаратов в Украине / И.С. Старенькая // Здоровье Украины. - 2005. - №120 - С. 25-27.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т./ - М.: Новая волна, 2002. - Т. 1. - С.157.

9. Патент на синтез трамадола. / П.В. Казаков, В.М. Русанов, Ю.И. Баранов и др. Гос. НИИ орг. химии и тех. - М., 2001. - 4с. - Рус. - Деп. в Гос. НИИ орг. химии и тех. 27.04.2001, №2165922.

10. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств: пособ. для студ. и врач. / Г.Л. Вышковский. -12 изд., - М.: ООО РЛС, 2004. - С. 867-871.

11. Скафи С. Определение фальсифицированных наркотических препаратов методом инфракрасной спектроскопии ближнего действия, / С. Скафи, Ц. Паскьюни, // Аналитик. - 2001.- №126. - С. 2218-2224.

12. Antaris II User's Guide: 269-191500 - USA : Thermo Electron Corporation. - 2007. - 276 p.

Размещено на Allbest.ru


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены