Как и все фундаментальные науки, органическая химия исследует неизвестное. Поэтому не представляется возможным предсказать открытия в той или иной ее области (или их невозможность) и тем более практическую значимость будущих открытий. С уверенностью, однако, можно утверждать, что если остановить развитие органической химии вширь, то не будет открытий как новых областей исследования, так и новых возможностей применения получаемых веществ.

Химики, получившие более 100 лет назад бензоат холестерина -- типично рутинный (даже для того времени) синтез нового производного хорошо известного соединения, не могли подозревать, что открывают путь к созданию невероятного разнообразия устройств, в которых применяются жидкие кристаллы -- новое состояние вещества, которое неожиданно было открыто на примере бензоата холестерина. Вспомним также, что составившее эпоху в химиотерапии открытие сульфаниламидных препаратов явилось абсолютно непредсказуемым следствием широких исследований, направленных на синтез сотен и сотен ароматических производных, потенциально полезных для создания новых азокрасителей.

Типичным примером искусственного создания совершенно новой области для исследования может служить химия фторорганических соединений. Эта область возникла из чисто академического вопроса, сродни детскому любопытству: а как будут выглядеть органические соединения, если в них все большее число атомов водорода замещать на атомы фтора? В свое время (в 1920--30-х годах) это была довольно трудоемкая область исследования, и сложность синтеза перфторированных органических соединений, казалось бы, навсегда предопределяла их судьбу -- остаться в сфере интересов «чистой науки», без перспектив практического использования. Однако именно в этой области исследователей ожидали не только открытия в области теории, но и появление новых классов веществ с уникальными физико-химическими свойствами. Среди этих веществ следует упомянуть фторопласты [34], полимеры с исключительным набором полезных свойств, не заменимые в этом отношении никакими из известных природных или искусственных материалов; фреоны, на протяжении десятилетий служившие основой холодильной и аэрозольной техники; перфторированные производные типа перфтортетра- гидрофурана, неожиданно оказавшиеся великолепными растворителями -- переносчиками кислорода (на основе последних и были разработаны искусственные кровезаменители, знаменитая «голубая кровь»). Несколько позднее была открыта еще одна область возможного практического применения фторпроизводных, на этот раз в медицине. Было обнаружено, что фторсодержащие аналоги природных метаболитов, которые почти неотличимы от нефторированных соединений по своим базовым структурным характеристикам, являются хорошими антиметаболитами -- ингибиторами соответствующих ферментных систем, так что результатом их воздействия на клетку является блокирование определенных биохимических функций. Многие сотни такого рода соединений были синтезированы и использованы в биохимических и медицинских исследованиях. Один из наиболее известных представителей этого семейства, 5-фторурацил (фторированный аналог одного из нуклеиновых оснований, остатки которых входят в состав ДНК), нашел применение в качестве высокоактивного противоопухолевого препарата.

Кроме того необходимо сделать еще одно замечание, касающееся своеобразия органического синтеза. Присущий этой области науки созидательный характер проявляется еще и в том, что здесь любой грамотный результат, в том числе и неудачный с точки зрения первоначального замысла, представляет собой вклад в сокровищницу человеческих знаний. Действительно, синтез нового соединения, независимо от того, отвечают или нет его свойства ожиданиям экспериментатора, в любом случае остается синтезом нового, ранее неизвестного объекта природы, т. е. открытием.

Раздел II. Разработка стратегии и тактики синтеза

2.1 Планирование синтеза

Любой органический синтез представляет собой определенную последовательность отдельных реакций, приводящих к заданной молекулярной структуре. Составление схемы того или иного синтеза является обычно результатом логического химического мышления. Однако существует много весьма сложных синтезов, планирование которых требует не только знаний, но и больших навыков.

При синтезе соединения В из соединения А используют ряд отдельных, логически оправданных стадий. Часто, когда схема синтеза составлена знающим и опытным синтетиком, работа идет настолько легко и быстро, что кажется, будто автор писал интуитивно, не задумываясь над поставленной задачей. Но такое впечатление ошибочно: умение быстро логически мыслить является результатом приобретенного опыта.

Синтез -- это конструирование молекулы, имеющей определенное строение. Иногда это конструирование представляет собой довольно простую операцию, например, если нужно лишь заменить одну функциональную группу на другую или когда требуется провести перегруппировку углеродного скелета простой молекулы.

Однако одновременное изменение и углеродного скелета, и функциональных групп может потребовать значительно больших усилий при планировании. К счастью, обычно имеется не один путь синтеза соединения В из соединения А. Фактически часто приходится решать, какой из двух или трех равно возможных путей лучше выбрать. В таких случаях необходимо рассмотреть следующие вопросы:

1. Насколько доступны исходные вещества?

2. Какой путь дает наибольший суммарный выход?

3. Какой путь связан с наименьшим числом отдельных стадий?

4. Какова стоимость исходных веществ и реагентов?

5. Какой из путей требует наименьших затрат времени и труда?

6. Кроме того, необходимо учитывать легкость очистки продуктов реакций, их устойчивость, безопасность проведения тех или иных операций, токсичность используемых реагентов и т. д.

В разработке стратегии того или иного конкретного синтеза можно столкнуться с одним из двух предельных случаев:

1. задано исходное соединение -- необходимо найти пути перехода от него к целевому продукту;

2. выбор исходных соединений произволен и ограничен лишь их доступностью -- необходимо произвести анализ структуры целевого соединения с тем, чтобы найти пути его синтеза из доступных исходных.

Обычно в реальном синтезе можно обнаружить элементы и того, и другого подхода.

2.2 Планирование «от исходных соединений»

Такое планирование оправдано в тех случаях, когда потенциальное исходное соединение является «бросовым» товаром (например, является отходом того или иного производства и желательна его рациональная утилизация, либо когда в целевой молекуле легко распознать структурные фрагменты, отвечающие доступным соединениям. Наиболее выразительным примером второй ситуации может служить синтез биополимеров (белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот). Все они построены из небольших мономерных блоков, соединенных через гетероатомы. Такими мономерами для полипептидов и белков являются аминокислоты, для полисахаридов -- моносахариды, а для нуклеиновых кислот -- нуклеотиды. В биополимерах эти мономеры соединены амидной, О-гликозидной и фосфодиэфирной связями соответственно. Такие связи легко расщепляются при химическом или ферментативном гидролизе. Обратное превращение -- сборка межмономерных связей -- представляет собой обычную трансформацию функциональных групп исходя из легко доступных мономеров. Таким образом, ретросинтетический анализ целевого биополимера сводится просто к выяснению вопроса о том, какие именно мономерные единицы необходимо соединить. Подобное почти автоматическое нахождение исходных соединений никоим образом не ведет к столь же «автоматической» стратегии и тактике сборки целевой молекулы.

2.3 Планирование «от целевой структуры»

На практике далеко не всегда удается воспользоваться теми преимуществами, которые сулит столь точный выбор исходных соединений, как в биомиметическом подходе. Гораздо чаще анализ сложной молекулы не позволяет в ее структуре усмотреть «подсказку», указывающую на подходящие исходные соединения и пути перехода от них к целевой структуре.

Общий и более надежный (хотя и значительно более длинный) путь к решению состоит в кропотливом логическом анализе, содержание которого -- последователъная разборка целевой структуры на все более и более простые предшественники, ведущая в конечном итоге к доступным исходным соединениям. Согласно Кори, «ретросинтетический анализ -- это метод решения задачи трансформации структуры целевой молекулы в последовательность прогрессивно упрощающихся структур по схеме, завершающейся простыми или продажными исходными соединениями, которые можно использовать для химического синтеза». Общая методология такого подхода и его приложения к решению конкретных синтетических задач суммированы в блестящей монографии Кори и Ченга.

Ретросинтетическое упрощение любой целевой молекулы состоит в последовательных разборках («disconnections», по оригинальной терминологии Кори) входящих в ее состав связей. В принципе такой анализ можно начать с любой связи и шаг за шагом довести его до простейших предшественников. Однако если такую последовательную разборку вести бессистемно, то это приведет к почти бесконечному числу вариантов, что сделает сам подход бесполезным с практической точки зрения. В то же время продуманный ретросинтетический анализ, управляемый химической логикой и подчиненный тщательно отобранным критериям выбора каждого шага, оказывается мощным инструментом для разработки эффективной стратегии синтеза. При таком использовании этого инструмента можно обнаружить несколько достаточно хорошо различимых этапов. Среди них наиболее труден и наиболее важен первый шаг в разборке целевой структуры.

Еще до первых попыток ретросинтетической разборки целевой молекулы бывает полезно проанализировать общий характер синтетической задачи с тем, чтобы выделить стратегические подзадачи, характерные для данной структуры, и определить оптимальную последовательность решения этих субзадач.

Еще до первых попыток ретросинтетической разборки целевой молекулы бывает полезно проанализировать общий характер синтетической задачи с тем, чтобы выделить стратегические подзадачи, характерные для данной структуры, и определить оптимальную последовательность решения этих субзадач. Так, например, в известном синтезе стероидов по Вудворду ключевой проблемой являлась сборка тетрациклической системы с функциональными группами при С-3 и С-17. Кетогруппа при С-3 была необходима для введения функциональных групп в циклы А и В, а функциональная группа при С-17 обеспечивала возможность введения в это положение заместителя. Как мы уже знаем, трансформация имеющихся функциональных групп обычно не составляет проблемы, так же как и введение алкильного заместителя к функционализированному центру. Таким образом, в первом приближении конкретная природа функциональных групп, введенных в определенное положение промежуточного продукта синтеза, не столь важна, поскольку такие группы могут быть далее модифицированы (или удалены) таким образом, чтобы получить имеющийся в целевом соединении структурный и функциональный ансамбль.

Вудвордовский синтез иллюстрирует общую идею начальных шагов ретросинтетического анализа: начинать с отщепления «привесков» (алкильных, арильных групп и т.п.), заменяя их функциональными группами в соответствующих положениях. Такие «отстригаемые» группы, по всей вероятности, легко смогут быть введены на место на заключительных стадиях синтеза (при условии, что синтез правильно спланирован и что не сработает «закон Мерфи»).

Сходным образом, если в составе структуры имеются гетероатомы, не включенные в гетероароматические циклы, имеет смысл начинать ретросинтетический анализ с разборки связей углерод -- гетероатом, поскольку обратные операции сборки таких связей обычно представляют собой в сущности достаточно тривиальные трансформации функциональных групп. Наличие в целевой молекуле малых циклов (таких, как циклопропановые или эпоксидные) почти автоматически диктует разборку этих фрагментов на первых стадиях ретросинтетического анализа, так как такие группировки можно ввести с помощью очень надежных общих методов.

Преимущества, достигаемые путем предварительного ретросинтетического упрощения целевой структуры, достаточно очевидны. Прежде всего, это позволяет отнести на заключительные стадии синтеза наиболее надежные, не вызывающие затруднений реакции, тогда как потенциально рискованные сдвигаюся на начальные этапы синтеза. Такая композиция схемы существенно снижает затраты времени и средств в случае (всегда возможной) неудачи. С другой стороны, и это очень важный аспект, стратегия предварительного упрощения целевой структуры устраняет трудности, связанные с «протаскиванием» высокореакционноспособных, лабильных функциональных групп через многостадийные последовательности других реакций и тем самым снимает многие проблемы обеспечения селективности последних.

Таким образом, после отщепления боковых цепей («привесков») и удаления или надлежащей трансформации функциональных групп и других легко встраиваемых фрагментов, ретросинтетический анализ приводит к вычленению «стратегического кора» целевой молекулы, т.е. той ее структурной основы, построение которой и составляет истинную стратегическую задачу всего синтеза.

2.4 Базовые рекомендации по разработке стратегии

Итак, на ряде типичных примеров можно увидеть, как планируют и как осуществляют современные органические синтезы. Естественно напрашивается вопрос: «Нельзя ли сформулировать общие правила, следуя которым можно освоить это искусство и научиться строить оптимальные синтетические планы?» Скажем сразу, что такого набора жестких правил не существует -- творческая деятельность химика-синтетика справедливо называется творческой именно потому, что для нее нет готовых алгоритмов. Тем не менее, названные ниже несколько общих рекомендаций безусловно полезно принимать во внимание при планировании синтеза.

1. Произвести тщательное изучение целевой структуры, как единого целого. Назначение этой начальной стадии планирования состоит в том, чтобы уяснить себе общий характер задачи синтеза и его субзадач с тем, чтобы выделить среди них собственно стратегические.

Центральная (стратегическая) проблема синтеза полифункциональных ациклических соединений (например, многих феромонов) -- построение алифатической цепи, содержащей двойные связи нужной конфигурации в определенных положениях. Поэтому стратегия синтеза таких соединений может основываться либо на выявлении ненасыщенных синтонов с двойными связями требуемой конфигурации (как это было сделано в синтезе ювенильного гормона), либо на применении стереоселективных реакций для построения цепи, таких, как карбометаллирование алкинов.

В области синтеза простагландинов целостный анализ целевой структуры сразу же позволяет обнаружить генеральную стратегическую задачу: построить циклопентаноновую группировку с двумя боковыми цепями в требуемых положениях и с заданной стереохимией. Учет этих структурных особенностей приводит к разработке двух альтернативных подходов. В первом из них требуемая конфигурация создается путем выбора циклических предшественников со строго определенной ориентацией функционализированных заместителей (например, использование норборненового промежуточного продукта).

Наконец, рассмотрение целевой структуры как целостной молекулярной системы (а не как суммы соединенных фрагментов) позволяет иной раз обнаружить очень эффективные пути ее синтеза, такие, как кратчайшие схемы построения молекул эстрона, использованные Фольгардтом и Николау, или резистомицина в синтезе Келли.

2. Избрать стратегическую реакцию. Известен ряд примеров использования стратегических реакций или тандема из нескольких реакций для сборки основного кора целевой молекулы. В синтезе 9-изоцианопупукеанона это была реакция Дильса--Альдера, в синтезе гельминтоспораля -- альдольная конденсация, в синтезе эстрона по Торгову -- последовательность реакций, ведущих к сборке цикла С, в синтезе перипланона -- гидрокси-перегруппировка Коупа, в синтезе баскетана и кубана -- комбинация [4+2]- и [2+2]-циклоприсоединения, в синтезах эстрона по Фольгардгу и по Николау -- использование производных о-хинодиметана как диеновой компоненты реакции Дильса--Альдера.

Выбор стратегической реакции автоматически определяет как общую композицию схемы, так и последовательность стадий ретросинтетического анализа. Критерии выбора оптимальной стратегической реакции могут, вообще говоря, быть весьма разнообразными, но почти всегда приоритетным является требование обеспечения конвергентности общей схемы. Полезно также помнить, что при прочих равных условиях внутримолекулярные версии реакций почти неизменно оказываются гораздо эффективнее, чем их межмолекулярные аналоги, и потому особенно часто используются в современном синтезе.

3. Избрать стратегическую связь. Эта рекомендация действенна в тех многочисленных случаях, когда первоначальный анализ целевой структуры не позволяет найти эффективную стратегическую реакцию, а потому приходится прибегать к ступенчатой разборке молекулы, связь за связью. Выбор первой связи в такой последовательности (стратегической связи, SB) предопределяет последовательность дальнейших шагов ретросинтетического анализа. Этот подход был проиллюстрирован синтезами квадрона.

Для выбора SB не существует твердых правил. Более того, нельзя сформулировать общие и строгие критерии такого отбора, применимые для анализа любой целевой структуры, поскольку каждая из них представляет собой уникальный ансамбль атомов. Есть, однако, несколько критериев, применение которых существенно упрощают задачу в тех случаях, когда требуется производить ступенчатую разбору целевой молекулы.

Разумеется, целесообразно избрать на роль SB такую связь, разборка которой ведет к максимальному упрощению молекулы. Например, для полициклических систем таковой обычно оказывается связь, разборка которой генерирует структуры с минимальным числом «привесков», циклических фрагментов, перекрытых мостиками, и циклов среднего размера. Иначе говоря, кандидатов на роль SB следует искать среди связей в мостиковых циклах, и связей, примыкающих к атомам, общим для нескольких циклов.

К вопросу о выборе SB, можно добавить, что эта задача значительно упрощается в тех случаях, когда при анализе целевой структуры уже с первого взгляда можно обнаружить связи, явно не пригодные на роль стратегических. Это связи в составе гетероциклических и карбоциклических ароматических систем и связи, локализованные в составе других легко доступных фрагментов (таких, как остатки моносахаридов, природных аминокислот, природных жирных кислот и т.п.).

4. Произвести первичную ретросинтетическую обработку целевой структуры. Это очень важная стадия, существенная для всех названных выше процедур. Ее основная задача -- выяснить кратчайшие пути для ретросинтетического создания комбинации функциональных групп (ретрона), позволяющей применить избранный трансформ. В случае твистана, например, применение алкилирования енолята для построения связи а потребовало ретросинтетического введения карбонильной группы в целевую молекулу, что трансформировало последнюю в непосредственный предшественник, содержащий необходимый ретрон.

Нередко случается так, что первичная ретро синтетическая модификация целевой структуры сопряжена с введением нескольких дополнительных стадий, удлиняющих общую схему синтеза. Тем не менее, выигрыш, который достигается за счет обеспеченной такими модификациями возможности использовать эффективную стратегическую реакцию, обычно с избытком компенсирует эти потери.

Следует также иметь в виду, что при первичной ретросинтетической обработке целевой структуры не только имеющийся в ней набор и расположения функциональных групп, но и сама структура скелета не должны рассматриваться как жестко фиксированная данность. Напротив, анализ возможных скелетных перестроек (в том числе перегруппировочных трансформов) может привести к воистину впечатляющим решениям. Поучительным примером плодотворности такого подхода может служить найденный Мета путь синтеза трициклопентаноидов (схема 3.22). Как помнит читатель, в этом синтезе первая стадия ретросинтетического анализа состояла в замыкании четырехчленного цикла путем кросс-сочетания боковых граней циклопенте- новых циклов субцелевой молекулы, что открывало возможность для успешного применения хорошо разработанной последовательности реакций: [2 + 4]- и [2 + 2]-циклоприсоединения.

Наконец, важный аспект предварительного изучения целевой структуры состоит в ретросинтетическом удалении всех тех ее фрагментов и группировок, которые не являются принципиально значимыми для разработки стратегической концепции. Результатом таких операций является выявление стратегического кора молекулы. Для достижения этой цели могут быть использованы самые разнообразные ретросинтетические операции, как было показано выше на многочисленных примерах.

Порядок, в котором были перечислены общие рекомендации, никоим образом не следует рассматривать как предпочтительную последовательность шагов ретросинтетического анализа. Для практических целей все эти рекомендации целесообразно одновременно иметь в виду не только в начале анализа, но на всем протяжении «нисхождения» от целевой структуры к простым исходным соединениям.

Можно, наверное, не упоминать о том, что оптимальный путь должен включать наиболее эффективные синтетические методы, обеспечивающие максимальные выходы и селективность реакций на стадиях. К тому же разряду очевидных требований относится простота операций, необходимых для выделения и очистки продуктов реакций, а такие технические задачи могут, как уже упоминалось, оказаться ахиллесовой пятой самой блистательной во всех остальных отношениях синтетической схемы.

Несомненно, приведенные выше рекомендации вполне очевидны -- их мог бы сформулировать любой химик еще в 1920-х годах. Однако только достигнутые в последние десятилетие успехи в развитии новых синтетических методов позволили превратить их из умозрительных благих пожеланий в надежную систему мышления, опирающуюся на прочный методический фундамент.

Очевидно, что стратегический арсенал современного органического синтеза не есть застывшая, сформировавшаяся раз и навсегда система -- в нем отражается достигнутый на сегодня уровень искусства в области синтетических методов. Должно быть совершенно ясно, что эффективное использование обсуждавшихся рекомендаций возможно только на базе широкой химической эрудиции, независимо от того, идет ли речь о стратегических реакциях или трансформациях функциональных групп. Точно так же применение концепции синтонов требует глубоких познаний в основных тенденциях и достижениях соответствующей области органической химии. Все сказанное приводит к главной рекомендации, адресованной любому органику-синтетику: читать и анализировать текущую научную литературу.

2.5 Компьютер как гид и помощник в ретросинтетическом анализе

Необходимость собирать и анализировать большие объемы химической информации, растущие буквально ежедневно, приводит нас к следующим соображениям: Определенно было бы странно в наши дни, если бы не предпринимались поиски возможностей при составлении планов синтезов привлечь в помощники искусственный интеллект.

Методы современной органической химии позволяют «превратить что угодно во что угодно». Поэтому в принципе ретросинтетический анализ можно начинать с любой произвольно выбранной связи. Следовательно, если в памяти компьютера содержится исчерпывающая база данных по синтетическим методам плюс программа упрощения структуры путем последовательной разборки связей, то такой компьютер сможет генерировать множество ретросинтетических схем, ведущих в итоге к простым исходным соединениям. В действительности число таких формально правильных схем может оказаться столь велико, что выбрать среди них несколько достаточно осмысленных путей будет чрезвычайно трудно, а то и просто невозможно. Таким образом, практически полезная программа должна включать химическую логику, способную производить определенную селекцию вариантов, давая на выходе лишь те, которые имеют лучшие шансы на реализацию. Программа должна также распознавать и обрывать тупиковые, химически бессмысленные ветви. Кроме того, очевидно, что нецелесообразно выполнять поиск ретросинтетических путей в полностью автоматическом режиме, т. е. без активного вмешательства человеческого интеллекта. Было разработано несколько существенно различных концепций создания программ для разработки стратегий синтеза с помощью компьютера.

Первоначально идея применения компьютера в практике органического синтеза была выдвинута в публикации Влэдуца в 1963 г., однако истинное значение исследований в этой области было обосновано только в 1969 г. в работах Кори и Уипке. Ниже мы разберем некоторые аспекты методологии, разработанной этой группой.

Первым естественным шагом в развитии такого проекта было создание возможности вводить и получать химическую информацию на языке и в формате, привычных для химиков, с тем, чтобы они могли работать с компьютером в режиме диалога. Так называемая система LHASA («Logic and Heuristic Applied to Synthetic Analysis»), разработанная группой Кори, позволяет к тому же химику непосредственно вмешиваться в ее работу на любой стадии ретросинтетического анализа. В сущности, эта система помещает химика-пользователя за пульт управления, так что он (или она) имеет возможность с самого начала избрать направление ретросинтетического поиска, а затем отвергать тот или иной мало перспективный путь и направлять поиск в более многообещающую сторону («обрезать неплодоносные ветви» ретросинтетического древа). Благодаря такому взаимодействию химика с компьютером (точнее говоря, с системой) искусство каждого из них дополняет друг друга. Действительно, даже искушенный химик-синтетик может «зевнуть» тот или иной нетривиальный ретросинтетический путь, тогда как система специально нацелена на исчерпывающий перебор всех вариантов, удовлетворяющих определенному набору критериев. В то же время химик имеет возможность полностью использовать свой опыт, интуицию и профессиональное чутье для окончательного выбора наиболее многообещающего направления последовательного ретросинтетического анализа.

Гибкость и широкая область применения являются важнейшими особенностями системы LHASA. Она включает набор хорошо разработанных подпрограмм и процедур, обеспечивающих эффективные многоступенчатые трансформации целевой структуры. Как критерии выбора стратегической связи, так и природу избираемой стратегической реакции можно варьировать, не нарушая общую структуру системы. В результате система LHASA может успешно применяться как достаточно универсальный инструмент анализа самых разнообразных целевых соединений.

Рассмотренный выше подход Кори--Уипке состоит в поиске ретросинтетического пути с помощью компьютера в интерактивном режиме, где пользователь может направить поиск по наиболее многообещающему пути. При этом роль компьютера состоит в накоплении, хранении и переработке химической информации, поддающейся формализации, в то время как на долю химика-пользователя остается управление направлением поиска и принятие окончательных решений.

Иной принцип положен в основу системы SYNGET, разработанной в лаборатории Хендриксона. Эта система не интерактивная, «независимая от предвзятого мнения пользователя». Она направлена на генерацию оптимальных путей для конвергентной сборки целевой молекулы из доступных исходных материалов. На первом этапе работы системы структура подвергается анализу с целью обнаружения набора связей, особенно пригодных для двух последовательных разборок, ведущих к четырем (или меньше) предшественникам, скелет которых отвечает скелету соединений, содержащихся в каталоге (последний включает около 6000 соединений). После этого система генерирует изменения функциональности, требующиеся для образования каждой образуемой связи, иначе говоря, генерирует необходимый ретрон (используя терминологию Кори, хотя Хендриксон не использует этот термин), т. е. устанавливает необходимую картину функциональности исходных соединений. Если последние отсутствуют в каталоге, делаются попытки генерировать необходимые производные путем рефункционализации доступных соединений. Система эффективно функционирует без участия пользователя в случае не слишком сложных структур и открывает возможность исчерпывающего анализа всех допустимых простых путей, ведущих к синтезу целевого соединения из доступных исходных.

Как отмечали в своем обзоре Берсон и Эсак, «история применения компьютера в любой области отличается первоначальным сверхоптимизмом, обусловленным большими успехами применения компьютеров для решения простых модельных задач в своей области. Однако переход от них к задачам реальным и более сложным оказывается значительно труднее, чем предполагалось в начале». Действительно, общее отношение к эффективности применения компьютера в разработке планов синтезов в настоящее время гораздо более сдержанное, чем это было 30 лет назад, сразу же после этапных публикаций группы Кори. Тем не менее сохраняется огромный потенциал применения мощностей современных компьютеров для решения синтетических задач. Основная область применения этих инструментов была следующим образом очерчена в обзоре Хендриксона:

1. Сложные вычисления: молекулярные свойства, реакционная динамика, молекулярное моделирование.

2. Хранение и предоставление информации: очень большие массивы сохраняемых данных, возможность доступа к которым полностью зависит от эффективности системы поиска.

3. Искусственный интеллект для решения интеллектуальных задач: дизайн синтеза и анализ структур.

4. Автоматизация лабораторных экспериментов: роботизация серийных экспериментов, имеющих целью оптимизацию условий проведения реакций.

Неудивительно, что эти инструменты становятся рутинной составляющей арсенала средств, используемых человеческим интеллектом при обращении к задачам конструирования молекул разнообразной сложности. Нет разумных оснований ожидать, что компьютеры любой мощности когда-либо смогут обеспечить окончательное решение проблемы полного синтеза. Конечная цель «компьютерной химии» совершенно иная -- она состоит в том, чтобы освободить химика от необходимости тратить умственные усилия на решение рутинных задач органического синтеза и высвободить все силы для использования собственного воображения и интуиции -- этих наиболее значимых и уникальных особенностей творческой деятельности человека.

Работа с компьютером требует загрузки в его память огромного объема информации, касающейся структур и реакционной способности химических соединений, реакций и реагентов, а также разработки программ, способных обрабатывать эту информацию. Эти потребности служат мощным стимулом к тщательному анализу эмпирического материала, накопленного поколениями химиков-синтетиков. В результате становится возможным обобщить этот гигантский опыт в виде ряда ясно сформулированных концепций, таких, например, как методы ретросинтетического анализа Кори. В значительной мере благодаря этим усилиям органический синтез вырастает в самостоятельную научную дисциплину, обладающую своей методологией, развитыми подходами и инструментарием. Организация, систематизация и формализация накопленного опыта, достигнутые в настоящее время в этой дисциплине, делает ее гораздо более доступной для изучения и тем самым позволяет входящим в эту область овладеть мастерством, тем самым мастерством, которому можно и нужно научится в не меньшей степени, чем любому другому профессиональному уменью.

Раздел III. Стереохимический контроль реакций

3.1 Факторы, влияющие на ход реакции

На ход реакции оказывают влияние многочисленные факторы. В их число входят:

1. молекулярная геометрия реагирующих веществ;

2. энергия активации, требуемая для образования различных промежуточных продуктов реакции;

3. источник энергии (теплота, ИК-, УФ-излучение);

4. механизм реакции;

5. использованный растворитель;

6. общее изменение свободной энергии.

Эти факторы определяют пространственное строение продуктов реакции, соотношение изомеров, степень превращения, время достижения равновесия и т. д.

Выявление и учет этих факторов является необходимым условием для успешного планирования и выполнения синтеза; оно помогает решать многие практические вопросы, возникающие в процессе экспериментальной работы, например вопрос о том, стоит ли отдельную реакцию доводить до состояния равновесия или прерывать ее раньше, какой должна быть полярность растворителя, какое пространственное строение должны иметь исходные вещества.

3.2 Стереоселективность

Стереоселективной называется такая реакция, которая приводит к преимущественному образованию одного из нескольких возможных пространственных изомеров: Например, при взаимодействии брома с ацетилендикарбоновой кислотой соответствующий транс-дибромид получается в большем количестве, чем цис-изомер, т. е. транс- изомер образуется избирательно.

Естественно, что стереоселективность является следствием действия таких различных факторов, как структура, распределение электронной плотности, кинетика, термодинамика реакций и т. д. Структура молекулы в сочетании с механизмом реакции, в которой она участвует, могут быть причиной 100%-ной стереоселективности. Далее рассмотрим более подробно некоторые факторы, способствующие протеканию стереоселективных реакций.

3.3 Кинетический контроль

Кинетика реакции определяет, какой изомерный продукт реакции будет образовываться с наибольшей скоростью. Например, при сульфировании нафталина получаются две изомерные сульфокислоты.

До тех пор пока реакция не достигла равновесия (реакция проводится при 80°С), скорость образования ?-изомера намного больше, чем ?-изомера, т. е. k1>k2. Следовательно, основным продуктом реакции в условиях кинетического контроля является ?-изомер, так как данная температура реакции способствует наиболее быстрому его образованию. Интересно отметить, что ?-изомер не обладает достаточной устойчивостью, так как из-за наличия атома водорода в пери-(8-)положении к сульфогруппе последняя находится в пространственно затрудненном состоянии. Действительно, кинетически контролируемые процессы довольно часто приводят к образованию термодинамически менее стабильных изомеров, ?-Изомер пространственно не затруднен и потому более стабилен. При более высоких температурах (порядка 160°С) образуется почти исключительно ?-изомер. Температурный режим реакции имеет обычно существенное значение и может оказать определяющее влияние на течение реакции. Считается, что при повышении температуры на 10°С скорость реакции увеличивается примерно вдвое. Однако при изменении температуры на 10°С скорости различных реакций изменяются не совсем одинаково.

Различие в изменении скорости при изменении температуры может обусловливать значительное изменение соотношения изомеров, получаемых в некоторых реакциях. Рассмотрим случай, когда вещество А, взаимодействуя с реагентами, дает соединения В и С.

Предположим, что скорость реакции А > В увеличивается в два раза при повышении температуры на 10°С, а скорость реакции А > С возрастает при этом в три раза. Допустим, что при 30°С скорости этих двух реакций равны (2 моль/ч), т. е. образуется смесь равных количеств В и С. Если теперь повысить температуру реакции до 80° С (увеличить на 50°С), т. е. увеличить пять раз по 10°С, то скорость реакции А > В удвоится пять раз, т. е. возрастет в 25, или в 32 раза. Скорость же реакции А > С утроится пять раз и, следовательно, увеличится в 35, или в 243 раза. Скорости образования В и С станут соответственно равны: В / (2 моль/ч) * 32 =64 моль/ч, С / (2 моль/ч) * 243 = 486 моль/ч, что соответствует соотношению С : В = 7,6 : 1. Выходы В и С составят 12% и 88% соответсвенно.

При температуре 130°С выход В и С будет равен соответственно 2% и 98%. Если температуру понизить до --20° С (на 50°С), то соотношение В и С станет равным 7,6 : 1, т. е. будет обратным соотношению их при 80 ° С. Это приведет к тому, что продукты реакции будут содержать 88% В и 12% С.

3.5 Термодинамический контроль

Химическая термодинамика помогает понять роль соотношения энергий исходного и конечного состояний реагирующей системы. О степени образования изомеров А и В в той или иной реакции при отсутствии кинетических данных можно судить по уравнению зависимости свободной энергии от константы равновесия. С другой стороны, кинетическая информация дает сравнительные скорости образования двух изомеров. Следовательно, если реакцию останавливают до достижения равновесия, то соотношение полученных изомеров представляет собой результат кинетического контроля, а изомер, полученный в преобладающем количестве, не обязательно термодинамически наиболее стабилен. В условиях же равновесия основным продуктом реакции будет наиболее термодинамически устойчивый изомер.

Ранее говорилось о том, что основным продуктом сульфирования нафталина при 80°С является ?-изомер, а при 160° С реакция приводит главным образом к продукту ?-замещения. Причина этой кажущейся аномалии заключается не в том, что при 160° С скорость образования ?-изомера выше, а в том, что при 80°С реакция достигает положения равновесия очень медленно и останавливается прежде, чем соотношение изомеров, полученных в условиях кинетического контроля, достигает равновесного значения. Но при 160°С реакция быстро достигает положения равновесия, в условиях которого образуется термодинамически более стабильный ?-изомер; иначе говоря, действует термодинамический контроль.

Термодинамический контроль может быть с успехом применен в синтетической работе, если известны изменения свободной энергии для реакции, приводящей к образованию двух или более стереоизомерных продуктов (во многих случаях достаточно знать изменения энтальпии). Если же такие изменения не известны (что обычно и встречается), то определяют соотношение изомеров в условиях кинетического контроля и затем подвергают реакционную смесь дальнейшему нагреванию (с катализатором и без него). Если в результате нагревания при равновесии (условия термодинамического контроля) соотношение изомеров изменилось, эти данные учитывают и используют в дальнейшем для увеличения выхода изомера, имеющего необходимое пространственное строение. Состав смеси можно определять по спектрам поглощения (ИК-, УФ-, видимая область и т. д.), с помощью хроматографии (газовая, бумажная, колоночная, тонкослойная и т. п.), резонансной спектроскопии (ядерной или электронной), масс-спектроскопии и т. д.

Раздел IV. Молекулярный дизайн

4.1 Понятие и направления молекулярного дизайна

Можно сказать, что с самого своего возникновения органический синтез был основан на молекулярном дизайне. Действительно, классические синтетические достижения, такие, как синтез тропинона Робинсона или циклоок- татетраена Вильштеттера, имели столь четко поставленную цель, были столь тщательно спланированы и выполнены, что к ним вполне мог бы быть применен термин «молекулярный дизайн». Тем не менее, лишь в последнее время этот термин становится широко употребимым, причем отнюдь не как новомодное словечко, придуманное с целью привлечь к себе внимание. В этой главе мы стремимся рассмотреть некоторые важнейшие тенденции развития современного молекулярного дизайна, уделив основное внимание особенностям исследований в этой области.

Хотя пока нет строгого определения термина «молекулярный дизайн», можно для удобства выделить два направления, сложившиеся в этой области, которые мы назовем «структурно-ориентированным дизайном» и «функционально-ориентированным дизайном».

К структурно-ориентировавнному дизайну мы относим работы по созданию молекул с необычными структурными характеристиками, причем не обязательно в связи с какими-то полезными свойствами получающихся новых веществ. Такое направление немедленно ассоциируется с множеством классических исследований, таких, как обсуждавшиеся выше синтезы цик- лоокгатетраена, бензола Дьюара или астерана. Более свежие примеры -- синтезы додекаэдрана и производных теграэдрана. Цель исследований в этой области состоит в том, чтобы придумать и затем синтезировать некоторые нетривиальные молекулы, имеющие определенные уникальные особенности. Очень часто уникальность целевых структур состоит в общей форме молекул (таких, как додекаэдран или катенаны), которые во всех остальных отношениях построены в соответствии с классическими концепциями структурной теории. В то же время целый ряд беспрецедентных по структуре соединений появился недавно в результате исследований, направленных на выяснение пределов применимости классического описания структуры молекул органических соединений. Нередко такие работы требуют от исследователя напряжения всего доступного ему воображения и мастерства для наилучшего достижения узких эзотерических целей. Если бы это было единственной мотивацией, своего рода искусством для искусства или спортом, то такие усилия можно было бы считать всего лишь примером проявления тщеславия и эгоизма ученых при выборе предмета исследований. Нельзя, однако, упускать из виду того, что работы в области структурно-ориентированного дизайна в действительности проводятся вблизи границы, которая в органической химии отделяет известное от неизвестного. Таким образом, их непосредственным результатом является существенное расширение многообразия объектов, изучаемых этой наукой. Еще более важно, что проникновение в эту область новых соединений и новых структурных типов оказывается исключительно плодотворным, приносящим множество неожиданных открытий с важными последствиями как для академической, так и прикладной науки.

Функционально-ориентированный дизайн решает задачу синтеза соединений, которые должны обладать набором четко определенных, заранее заданных свойств. Здесь конечная цель состоит в оптимизации структуры целевого соединения с тем, чтобы добиться максимальной эффективности в выполнении им требуемой функции. Это могут быть такие важные физические свойства, как электропроводность (создание органических металлов) или способность образовывать жидкие кристаллы; химические свойства, как, например, каталитическая активность, подобная активности биологических катализаторов (ферментов), или просто определенная реакционная способность, отвечающая тем или иным нуждам синтеза; биологическая активность, в конечном счете направленная на лечение определенных болезней или на борьбу с насекомыми-вредителями. Здесь снова можно сказать, что все это -- наиболее обычные задачи, с которыми органическая химия имела дело уже в течение столетия, задолго до появления термина «молекулярный дизайн». Однако традиционный поиск полезных соединений ранее шел в основном методом проб и ошибок, а потому поглощал огромное количество труда и времени на синтез тысяч аналогов, необходимых для нахождения одного из них, отвечающего поставленной задаче. В настоящее время ясно обнаруживается тенденция двигаться в этой области гораздо более экономными путями. Достаточно часто еще в начале подобных проектов теперь применяют разнообразные методы молекулярного моделирования, позволяющее с разумной вероятностью установить тот набор структурных параметров, наличие которых должно обеспечить целевому соединению способность выполнять заданную функцию. Результаты первоначальных экспериментов используют далее для корректировки исходных планов и более точного фокусирования направлений исследования. При этом иной раз удается сузить область поиска целевой структуры до всего нескольких многообещающих кандидатов. При этом сплошь и рядом функционально-ориентированный дизайн получает плодотворные импульсы от своего структурно-ориентированного собрата в виде открытий новых классов структур с набором новых, потенциально полезных свойств (как это имело место, например, в случае жидких кристаллов или органических металлов).

Из сказанного выше очевидно, что нет формальных критериев, позволяющих однозначно отнести те или иные синтетические исследования к категории молекулярного дизайна. Тем не менее, мы озаглавили настоящую главу именно так и намерены рассмотреть в ней ряд примеров, иллюстрирующих как сложность и привлекательность целей, так и изящество подходов, применяемых для решения проблем молекулярного дизайна.

4.2 Структурно-ориентированный дизайн

Синтез новых соединений традиционно является одной из основных задач органической химии. Такие синтезы нередко мотивируются стремлением к созданию пленительных молекулярных конструкций, обладающих интригующими или беспрецедентными структурными особенностями. В свое время даже сама возможность существования таких молекул как стабильных или, по крайней мере наблюдаемых объектов a priori представлялась сомнительной. В этой сфере, вероятно, творческое воображение оказывается наиболее важным из всех инструментов, употребляемых как при формулировке цели синтеза, так и при разработке и выполнении его плана. Основные тенденции и достижения структурно-ориентированного дизайна можно проиллюстрировать множеством примеров, почерпнутых из почти любой области органической химии. Те немногие из них, которые обсуждаются ниже, были избраны как достаточно представительные для характеристики разнообразия мотиваций и идей, дававших первичный импульс для разработки таких синтетических проектов.

Трудно удержаться от восхищения воображением и искусством химиков, которые смогли спроектировать и получить огромное разнообразие молекул необычной формы. В дополнение к таким хорошо известным объектам, как нитевидные молекулы (линейные полимеры), сетки (сшитые полимеры), кольца (циклические структуры), треугольники (циклопропаны и эпоксиды), четырехугольники (циклобутаны, циклобутадиены), на свет недавно появился целый ряд новых типов структур: полиэдраны (каркасные системы), цепи (катенаны), пустотелые сферы, древовидные молекулы и т. д., и т. п. Углерод и углеродсодержащие фрагменты послужили строительными блоками для создания удивительных молекулярных конструкций, привлекательных как эстетически, так и с чисто научной точки зрения. Применяемый здесь строительный материал оказался податливым, как глина, позволяющим творчески мыслящим мастерам проявить всю мощь своей фантазии и способности управлять органическими реакциями для реализации наиболее дерзких идей. Может даже показаться, что все, что только возможно, уже создано. На самом деле, однако, нет никаких оснований сомневаться в том, что даже более экзотические молекулы еще будут придуманы и предложены в качестве целей синтеза как вызов мастерству химиков-органиков. Эта постоянно расширяющаяся область органической химии может служить наилучшей иллюстрацией справедливости суждения Бертло о творческой способности этой науки.

Исследования в области структурно-ориентированного молекулярного дизайна -- создание множества разнообразных новых и экзотических молекулярных конструкций -- помимо своей эстетической и «спортивной» привлекательности вносят значительный вклад в развитие теории органической химии. Одна из особенностей этой науки состоит в том, что в ней нет ни одного безусловного, безоговорочного обобщения. В самом деле, любой учебник органической химии изобилует утверждениями типа: «Все алканы (алкены, алкины, спирты и т. п.) реагируют (с тем-то и тем-то) так-то и так-то...» (слово «все» иногда опускают, но оно в таких случаях подразумевается). Между тем любой грамотный химик сможет припомнить примеры соединений, поведение которых опровергает подобные обобщения. В сущности, они столь же справедливы, сколь обычные представления о национальном характере русских, немцев или американцев применимы к конкретному Иванову, Мюллеру или Джонсу. В этом смысле структурно-ориентированный молекулярный дизайн поставляет богатейший фактический материал не для пересмотра наших общих представлений, а для осознанного, обоснованного скептицизма по отношению к чересчур жестким утверждениям и к смещению теории в сторону большей гибкости и «веротерпимости», к пониманию того, что свойства любого структурного элемента органической молекулы и любой ее функциональной группы определяются не только собственной природой, но и в не меньшей степени структурным контекстом, в который вписан этот фрагмент. Последняя мысль отнюдь не нова, но именно результаты работ по молекулярному дизайну придают ей новое, особенно глубокое звучание,

4.3 Функционально-ориентированный дизайн

В последнее время чаще проводятся исследования, направленные на создание молекул с заданным набором свойств, которые должны обеспечить практическую полезность проектируемого вещества. Если бы такие свойства могли быть поставлены во взаимно однозначную связь со структурой соединения, то химикам нетрудно было бы выполнить почти любое требование «заказчиков». К сожалению, в большинстве случаев не удается точно предсказать, что некоторая структура, уже известная или впервые проектируемая, обеспечит веществу способность выполнять определенную работу. Простая аналогия может служить более или менее надежным инструментом для проектирования молекул веществ, имеющего требуемый набор свойств (таких, как растворимость, температура кипения, параметры поглощения света и т.п.), инструментом, позволяющим ограничить область поиска серией близко родственных структур. Однако такой примитивный подход чреват ошибками, во всяком случае при обращении к более сложным по природе свойствам типа, например, биологической активности. Проиллюстрировать это положение можно множеством примеров, но мы здесь ограничимся лишь несколькими.

Этиловый спирт относится к тем немногим органическим соединениям, которые были хорошо известны в течение столетий. Представим себе, однако, что он до сих пор не известен: тогда даже весь огромный объем сведений о свойствах других низших спиртов не позволил бы кому-либо предсказать a priori его воздействие (полезное или разрушительное -- в зависимости от дозы!) на человеческий организм, не говоря уже о его роли в исторических событиях (таких, как, скажем, «пивной путч» в Мюнхене или революция 1917 г. в России). Нередко случается и так, что впервые полученные или даже хорошо известные соединения не привлекают внимания, пока, благодаря тому или иному случайному наблюдению, не становятся исключительно важными. Так, ни способность диэтилового эфира служить стабилизирующим растворителем для магнийорганических соединений, ни анестезирующие свойства хлороформа, ни образование жидких кристаллов бензоатом холестерина, ни уникальный набор физических и химических свойств политетрафторэтилена (тефлона) не могли быть в свое время предсказаны только на основе анализа их структур. Таким образом, остается невероятно трудной проблемой разработать общие принципы молекулярного дизайна новых структур, обеспечивающих веществу заданный набор свойств. Тем не менее для определенных классов задач предсказание свойств на основании знания структуры соединения все же возможно. Такой рациональный подход, основанный на идеологии молекулярного дизайна, доказал свою дееспособность, что мы и постараемся продемонстрировать приводимыми в этом разделе примерами.