Лікування неатипової гіперплазії ендометрія у жінок з метаболічним синдромом в пременопаузі

Актуальність теми. Популяційна частота гіперплазії ендометрія (ГЕ) за останні 10 років зросла з 2,1 до 3,8% (Г.М. Савельєва та співавт., 2005), вона збільшується з 1,88% у репродуктивному періоді до 7,03% у клімактеричному (G. L. Mutter, 2002). На ГЕ страждає 16-46% жінок пізнього репродуктивного та пременопаузального віку (М.А. Лизін та співавт., 2003; S. Wang et al., 2003). Відомо, що до 48% випадків раку ендометрія в пременопаузі виникає внаслідок малігнізації неатипової гіперплазії ендометрія (НГЕ) (В.Н. Сєров та співавт., 2004; E. Ricci et al., 2002). Відзначено, що частота малігнізації при різних типах НГЕ варіює в межах від 0,25 до 50% і залежить від ступеня виразності проліферативної активності в ендометрії, морфологічних особливостей захворювання, тривалості, кратності рецидивування та віку пацієнтки (В.К. Чайка, Т.І. Холодняк, 2003).

Нерідко ГЕ розвивається на тлі метаболічного синдрому (МС), проявами якого є інсулінорезистентність (ІР), абдомінальне ожиріння (АО), артеріальна гіпертензія, дисліпідемія та порушення вуглеводного обміну (В.І. Пирогова та співавт., 2002; Z. T. Bloomgarden et al., 2002). Однак відсутні кількісні характеристики порушень вуглеводного обміну при ГЕ та дані про структуру патології ендометрія при порушенні метаболізму вуглеводів. Проблема АО та розладів метаболізму у гінекологічних хворих висвітлена вкрай недостатньо (В.Н. Кустаров та співавт., 2003; S. Chaudhry et al., 2003) і присвячена здебільшого лікуванню рецидивів ГЕ в репродуктивному та постменопаузальному періодах (Т. Ф Татарчук та співавт., 2003; A. Lethaby et al., 2006). У літературі відсутні дані про вплив надлишку маси тіла й АО на характер перебігу НГЕ в пременопаузі (J. Uchikawa et al., 2003), тільки в окремих роботах вивчалася ІР у жінок цієї категорії (М.І. Швед та співавт., 2002; C. E. Matthews et al., 2005). Разом із тим, практично немає даних про вплив препаратів, що регулюють обмін інсуліну та глюкози, на патологію ендометрія в пременопаузі. Відсутні описи клінічного алгоритму лікування ГЕ у жінок у пременопаузі з урахуванням її метаболічних особливостей. Незважаючи на проведену гормональну терапію, частота рецидивування НГЕ в пременопаузі складає від 24 до 32%, у постменопаузі - від 17 до 42% (B. S. Ducatman et al., 2005). Недостатньо висвітлені питання комплексної діагностики, методів лікування, варіантів персоніфікації терапії з урахуванням метаболічного статусу, морфологічної структури ендометрія, типу розподілу жирової тканини у хворих на ГЕ та МС у пременопаузі (С.І. Жук та співавт., 2003; M. Hickey et al., 2006). Доведено, що гормонотерапія погіршує перебіг МС, однак відсутні дані, на які саме ланки патогенезу вона впливає негативно (M. Costello et al., 2006). Усе викладене визначає актуальність і практичну необхідність розробки нових підходів до діагностики та лікування ГЕ на тлі МС у пременопаузі.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Донецького національного медичного університету ім. М. Горького і Науково-дослідного інституту медичних проблем сім'ї в межах НДР “Розробка та впровадження діагностичних лікувально-профілактичних заходів у жінок з нейроендокринними, метаболічними розладами та ферментопатіями” (№ держреєстрації 0101U007984). Дисертант є співвиконавцем НДР. Обрана тема дисертації відповідає одному з основних напрямів Національної Програми “Репродуктивне здоров'я 2001-2005” (Указ Президента України № 203/2001 від 26.03. 2001).

Мета дослідження: знизити частоту неатипової гіперплазії ендометрія у жінок з метаболічним синдромом у пременопаузі шляхом розробки науково обґрунтованого способу лікування.

Завдання дослідження:

На підставі ретроспективного аналізу встановити поширеність метаболічного синдрому й неатипової гіперплазії ендометрія у жінок у пременопаузі.

Вивчити клінічні й конституціональні особливості жінок з неатиповою гіперплазією ендометрія і метаболічним синдромом у пременопаузі.

Вивчити особливості вуглеводного, ліпідного обмінів і гормонального фону у жінок з неатиповою гіперплазією ендометрія та метаболічним синдромом у пременопаузі.

Вивчити особливості морфологічних і функціональних змін ендометрія при неатиповій гіперплазії ендометрія у жінок з метаболічним синдромом у пременопаузі.

Здійснити багатофакторний кореляційний аналіз і виявити найбільш значимі фактори, які призводять до рецидиву неатипової гіперплазії ендометрія у жінок з метаболічним синдромом у пременопаузі.

Науково обґрунтувати, розробити і впровадити комплексну схему лікування неатипової гіперплазії ендометрія у жінок з метаболічним синдромом у пременопаузі.

Об'єкт дослідження: неатипова гіперплазія ендометрія у жінок з метаболічним синдромом у пременопаузі.

Предмет дослідження: стан вуглеводного та ліпідного обмінів, гормонального гомеостазу, питома вага жирової тканини в абдомінальній і глютеофеморальній ділянках; ехоструктура, морфологічні зміни ендометрія; експресія рецепторів до статевих гормонів, рівень маркерів проліферації при неатиповій гіперплазії ендометрія у жінок з метаболічним синдромом у пременопаузі.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, інструментальні, біохімічні, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертації запропоновані нові підходи до вирішення актуального завдання сучасної гінекології - лікування НГЕ у жінок із МС у пременопаузі.

Підтверджено, що МС є чинником ризику розвитку НГЕ в пременопаузі.

Вперше встановлено, що НГЕ у жінок із МС у пременопаузі супроводжується: абдомінальним типом відкладення жирової тканини на тлі порушень ліпідного обміну (підвищення рівня тригліцеридів (ТГ) і зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ)), гормональними порушеннями (підвищення рівня естрадіолу, пролактину, тестостерону, інсуліну), порушеннями вуглеводного обміну (збільшення інсулінорезистентності, гіперінсулінемії).

Визначено, що НГЕ у жінок із МС у пременопаузі характеризується зміною морфометричних показників (збільшенням залозисто-стромального індексу), зміною експресії рецепторів (зниженням експресії рецепторів до естрогенів у стромі та залозах, підвищенням експресії рецепторів до прогестерону в залозах і зниженням її в стромі, збільшенням експресії рецепторів до андрогенів і в стромі, і в залозах), збільшенням концентрації маркера проліферації Ki_67 у стромі та залозах.

Вперше встановлено, що корекція ІР на тлі терапії агоністами гонадотропного релізинг гормону (ГнРГ) і прогестагенами у жінок у пременопаузі з МС супроводжується змінами клінічної та гістологічної картини, вуглеводного та ліпідного обмінів, експресії стероїдних гормонів, маркера проліферації Ki_67, вмісту жирової тканини в абдомінальній ділянці.

Вперше доведено, що розроблений метод лікування НГЕ у жінок із МС у пременопаузі, який включає корекцію ІР, дозволяє знизити частоту рецидивування ГЕ та зменшити вплив метаболічних порушень на проліферацію ендометрія.

Практичне значення одержаних результатів. Для лікарів акушерів-гінекологів запропоновані додаткові діагностичні підходи в оцінці порушень вуглеводного й ліпідного обмінів, стану ендометрія у жінок у пременопаузі з МС. Упроваджений науково обґрунтований метод лікування НГЕ у жінок із МС у пременопаузі, що дозволив зменшити частоту її рецидивування. Результати дослідження впроваджені та використовуються в клінічній практиці гінекологічних відділень Донецького регіонального центру охорони материнства та дитинства, Дорожньої клінічної лікарні на станції Донецьк, клінічних лікарнях м. Донецька № 3 і № 6, залізничних лікарнях Донецької і Луганської областей. Результати наукових і практичних досліджень за матеріалами дисертаційної роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології ФІПО Донецького національного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведений аналіз літературних даних, розроблений план й обрані методи дослідження. Виконаний відбір пацієнток, здійснений забір біологічного матеріалу - сироватки периферичної крові та зразків тканини ендометрія. Описані й проаналізовані результати дослідження, проведена математична та статистична обробка даних, їх науковий аналіз й інтерпретація; сформульовані основні положення та висновки дисертації; самостійно запропоноване патогенетичне обґрунтування та розроблений комплекс заходів, спрямованих на лікування НГЕ у жінок із МС у пременопаузі, оцінена їх ефективність.

Апробація результатів дисертації. Матеріали за темою дисертації представлено на: І Євро-Азіатському конгресі акушерів-гінекологів (Санкт-Петербург, 2004), ХІІ з'їзді акушерів-гінекологів України з міжнародною участю "Репродуктивне здоров'я у ХХI столітті" (Донецьк, 2006), науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України "Сучасні лікувально-діагностичні технології в акушерській, перинатальній та гінекологічній практиці. Перинатальні інфекції" (Одеса, 2007), обласних конференціях акушерів-гінекологів (Донецьк, 2005-2007) та об'єднаному засіданні вченої ради НДІ медичних проблем сім'ї і кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФІПО ДонНМУ (Донецьк, 2007).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 праць, з яких 8 - у фахових журналах і збірниках, затверджених ВАК України, 2 - у наукових виданнях, 1 - теза доповіді, 1 - методичні рекомендації. Отримано деклараційний патент на винахід № 21019 МПК (2007) А61В 17/42.

Обсяг і структура дисертації. Повний обсяг дисертації становить 162 сторінки, обсяг основного тексту - 144 сторінки. Робота складається зі вступу, 5 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який уключає 171 найменування (96 українською та російською мовами, 75 - іноземними), ілюстрована 33 рисунками та 42 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. З огляду на визначені завдання для досягнення поставленої мети на першому етапі дослідження було проведене вивчення частоти НГЕ та МС у жінок у пременопаузі за даними ретроспективного аналізу карт стаціонарних хворих. На цьому етапі при аналізі результатів гістологічних досліджень ми використовували класифікацію гіперплазії ендометрія згідно з МКХ-10.

На другому етапі здійснено вивчення соматичного, акушерсько-гінекологічного анамнезу, клінічне й гінекологічне обстеження 154 жінок пременопаузального віку, з них: 43 пацієнтки - з МС і ГЕ, 37 - із МС без ГЕ, 42 - із ГЕ без МС і 32 жінки без соматичної та гінекологічної патології. Гістологічні препарати оцінювали за класифікацію гіперпроліферативних процесів ендометрія Міжнародного товариства гінекологів-патологів ВООЗ від 1994 року.

На третьому етапі відібрано 106 жінок із НГЕ та МС у пременопаузі з високим ризиком рецидиву, з яких сформовані основна група (52 пацієнтки) і група порівняння (54 пацієнтки), які порівнювалися за клінічною картиною, результатами лабораторного й інструментального дослідження. До контрольної групи ввійшли 32 жінки без соматичної та гінекологічної патології. В основній групі проведене лікування за розробленою схемою, пацієнтки групи порівняння одержували традиційну терапію.

На четвертому етапі проводили порівняльну оцінку ефективності комплексного лікування жінок із НГЕ, які одержували традиційну й розроблену нами схеми, через 3 і 6 місяців терапії та через 6 місяців після її закінчення.

Оцінку антропометричних показників здійснювали шляхом розрахунку індексу маси тіла (ІМТ) і співвідношення кола талії до кола стегон (КТ/КС) та співвідношення жирової тканини в абдомінальній і глютеофеморальній ділянці (А/Г) при проведенні біенергетичної рентгенівської абсорбціометрії. Збільшення кола талії більше ніж 88 см, співвідношення КТ/КС більше ніж 0,85, співвідношення А/Г більше ніж 1 вважали критерієм АО (С.А. Бутрова та співавт., 2001). Реєстрацію надлишкового оволосіння проводили за шкалою Феррімана-Галвея (1961).

Ультразвукове дослідження органів малого таза проводили за стандартною методикою. За результатами дослідження обчислювали ендометріально-матковий коефіцієнт (наказ МОЗ України № 676 від 31.12. 2004 р).

Визначення питомої ваги жирової тканини в абдомінальній і глютеофеморальній ділянках тіла проведене за методом біенергетичної рентгенівської абсорбціометрії з використанням пакету прикладних програм для апарата Prodigy LUNAR 8548 13x-1L (General Electric Medical System, США). При дослідженні використовували перемінні імпульси джерела рентгенівських променів з напругою 70 і 140 кВ. Обчислення співвідношення А/Г проведені за допомогою програми оцінки результатів абсорбціометричних досліджень ЕН CORE 2004 (v.8.60.006) for Windows XP.

Визначення концентрації глюкози проведене за колориметричним глюкозоксидазним методом (без депротеїнізації) на апараті HUMALAYZER-auto-900Plus (HUMAN). Визначення концентрації інсуліну виконували за методом твердофазного двостороннього ензимного імуноаналізу набором DRG ELISA на апараті HUMAREADER-autoPlus (HUMAN). Використовуючи отримані дані, розраховували індекс ІР за методом Homeostasis Model Assessment (НОМА) за формулою: НОМА = рівень глюкози (ммоль/л) х рівень інсуліну (мкОД/мл) /22,5. За граничну величину приймали значення індексу НОМА 2,77 у. о.

Дослідження ліпідного обміну проводили за ферментативним колориметричним методом (реактиви HUMAN, Німеччина) на фотоелектроколориметрі КФК-2 УХЛ-4,2. Визначали концентрації ТГ, ЛПВЩ і розраховували співвідношення ТГ/ЛПВЩ.

Дослідження гормонального фона (вміст лютеотропного, фолікулостимулюючого гормонів, пролактину, естрадіолу, вільного тестостерону, прогестерону, ДГА-сульфату) здійснювали за імуноферментним методом з використанням стандартних наборів фірми UBI MAGIWEL і Clone Systems (США) за стандартною методикою на 3-5 і 21-23 день менструального циклу.

Наявність МС у пацієнток виявляли за критеріями експертів ВООЗ (1998).

Гістологічне дослідження проводили за стандартною методикою. Матеріал фіксували в розчині нейтрального формаліну та заливали в очищений парафін з полімерними додатками (Richard-Allan Scientific, США) при температурі до 60°С, та на ротаційному мікротомі Microm HM325 з системою переносу зрізів STS (Carl Zeiss, Німеччина) робили зрізи товщиною 5±1 мкм. Мікроскопічне дослідження проводили з використанням методики серійних зрізів. Для подальшого імуногістохімічного дослідження частину зрізів розташовували на вкриті адгезивом скла Super Frost Plus (Menzel, Німеччина) та проводили депарафінізацію та регідратацію. Використовували мишині моноклональні антитіла до рецепторів естрогенів (РЕ) (клон 1D5, DAKO), прогестерону (РП) (клон 16&SAN27, Novocastra), андрогенів (РА) (клон AR441, DAKO) та маркера проліферації Ki_67 (клон MIB-1, DAKO). Візуалізацію первинних антитіл проводили за допомогою полімерної системи детекції DAKO EnVision+. Для візуалізації гістологічної структури зрізів іммуногістохімічні препарати дофарбовували гематоксиліном Майера та вміщували в канадський бальзам.

Дослідження препаратів проводили на мікроскопі Olympus AX70 з цифровою відеокамерою Olympus DP50. Мікрофотографування та морфометричне дослідження виконано з використанням комп'ютерної програми аналізу морфологічного зображення AnalySIS Pro 3.2. (Soft Imaging, Німеччина). Вивчали препарати ГЕ без атипії, у кожному випадку в 10 полях зору проводили вимірювання питомого об'єму залоз, просвіту залоз, робили розрахунок питомого об'єму залозистого епітелію, строми та стереометричних індексів: залозисто-стромального, епітеліально-стромального і відношення товщини епітелію до просвіту залоз з використання основних принципів, викладених Г.Г. Автандиловим (2002). При оцінці іммуноферментного фарбування враховували тільки кольорові реакції в проекції ядер клітин. Для дослідження експресії РЕ та РП в ендометрії розраховували індекс імунореактивності за формулою IRS = SI Ч PP, де IRS - індекс імунореактивності, SI - оптична інтенсивність фарбування, PP - відсоток позитивно пофарбованих ядер. Рівень експресії РА у залозах, стромі оцінювали за допомогою напівкількісного індексу: HSCORE = У Pi (i+1), де HSCORE - індекс імунореактивності, i - оптична інтенсивність фарбування, Pi - відсоток позитивно пофарбованих ядер з відповідною інтенсивністю фарбування. Вміст маркера Ki_67 визначали за кількістю клітин окремо для залоз і строми, які змінили забарвлення при фарбуванні в процентах до загальної кількості клітин (А.Я. Гончарова та співавт., 2005; K. B. C. Apparao et al., 2002; I. Mylonas et al., 2004).

Математична обробка даних проведена за допомогою методів варіаційного, кореляційного аналізу з використанням стандартного пакету прикладних програм Excel 5,0 для Windows XP.

Результати власних досліджень та їх обговорення. При проведенні ретроспективного дослідження 1843 історій хвороб жінок у пременопаузі встановлено, що ознаки МС виявлені у 36,6% жінок, що відповідає літературним даним (Н.В. Артимук та співавт., 2003). ГЕ виявлена у 28,6% пацієнток, що трохи перевищує популяційну частоту цього стану (Г.Т. Сухих та співавт., 2005). Визначено, що у жінок, які страждають на ГЕ, в пременопаузі МС мав місце у 54,5%, тоді як ГЕ виявлена у 41,1% пацієнток із МС. ГЕ у жінок без МС було діагностовано в 21,1% випадків. Отримані результати вперше показали особливості епідеміології ГЕ і МС у пременопаузі та дозволили критично переглянути дані зарубіжних авторів (B. Balkau et al., 2002, G. E. Hale et al., 2002), які вивчали ізольовану поширеність ГЕ і МС. Привертає увагу, що при ГЕ на тлі МС вища частота гіперменореї (53,0%) та поліменореї (61,9%) (р<0,05), що значно перевищувало дані досліджень, здійснених без урахування метаболічних особливостей (V. Nayha et al., 2005). В структурі патології ендометрія в анамнезі у жінок із МС переважали залозисто-кістозна ГЕ (64,4%), що майже на третину перевищувало аналогічні показники у жінок без МС (р<0,05). Рецидиви ГЕ в анамнезі у жінок з ГЕ та МС відзначені в 1,7 рази частіше, ніж у жінок з ГЕ без МС, що цілком узгоджується з результатами інших авторів (C. Yazbeck et al., 2004 Г.Е. Чернуха та співавт., 2002). На тлі МС залозисто-кістозна ГЕ (41,7%) рецидивувала частіше, ніж у жінок без МС на 19,1%, а залозиста ГЕ - на 25,1% (р<0,05). Виявлено, що наявність МС у пацієнток з ГЕ в пременопаузі збільшує частоту рецидивів після застосування різних медикаментозних схем лікування до 59,5%, що на 40% більше, ніж у пацієнток без МС (р<0,05). Таким чином, результати ретроспективного аналізу дозволили нам розглядати наявність у пацієнтки в пременопаузі МС як фактор ризику виникнення та рецидивування ГЕ. Ці дані наочно продемонстрували, що вивчення частоти ГЕ в пременопаузі без оцінки метаболічного статусу в роботах ряду авторів (J. R. Medverd et al., 2004; A. S. Sit et al., 2004) приховує реальний стан проблеми та замасковує встановлений нами вплив МС на проліферацію ендометрія.

Для виявлення факторів ризику рецидивування ГЕ на тлі МС у пременопаузі проведене проспективне дослідження 154 жінок (43 пацієнтки з МС і ГЕ, 37 - із МС без ГЕ, 42 - з ГЕ без МС і 32 умовно здорові без МС і ГЕ). Встановлено, що кількість хворих з обтяженою спадковістю, з ожирінням та гіпертонічною хворобою при МС більше ніж удвічі перевищує аналогічний показник серед хворих з ГЕ без МС, що дозволяє аргументувати думку про спільність патогенезу накопичення маси тіла й розвитку ГЕ. Дисонансом до загальноприйнятої думки (R. A. Ambros et al., 2003) стала відсутність взаємозв'язку між наявністю МС і частотою внутрішньоматкових утручань, тоді як операції на придатках у жінок із МС зустрічалися в 1,4 рази частіше, ніж у групі жінок із ГЕ без МС. Аналіз контрацептивної поведінки виявив, що пацієнтки з ГЕ на тлі і без МС частіше використовували ВМК (р>0,05), тоді як серед пацієнток із МС без ГЕ вищою була частота використання гормональної контрацепції (р<0,05). Це стало для нас підтвердженням ролі високодозованих оральних контрацептивів у профілактиці виникнення ГЕ у цих жінок. У групі з МС жінки частіше мали вагітність, але на 14,5% рідше народжували (74,4%), у них в 2,1 рази частіше виявлялося первинне безпліддя (46,5%), що збігається з даними літератури (G. Garuti et al., 2005), і в 3,4 рази частіше - вторинне (34,8%) (р<0,05), що суперечить даним інших дослідників (І.І. Дідова, Г.А. Мельниченко, 2004; S. Chaudhry et al., 2003), які вважають, що перша вагітність чинить нормалізуючий вплив на репродуктивну систему у жінок з метаболічними порушеннями.

Гірсутизм був виявлений у 27,5%, жінок з МС, що у 1,3 рази частіше, ніж з ГЕ без МС, при цьому гірсутне число, що дорівнює 14,5±1,7 у. о., у цих жінок на 31,3% перевищувало показники групи без МС (р<0,05). Негроїдний акантоз як непряма ознака ІР виявлявся у жінок без МС (2,5%) у 2,9 рази рідше (р<0,05), ніж у групі з МС, тоді як зарубіжні дослідники відзначали його значення на порядок вищим (J. L. Hecht et al., 2005).

ІМТ у пацієнток із МС коливався від 25,7 до 28,9 кг/м2 і був в 1,2 рази вищим, ніж у групі без МС. Величина відношення КТ/КС у групі з МС перевищувала таку у жінок групи без МС на 24,3% (p<0,05).

Вміст жирової тканини в абдомінальній ділянці у жінок із МС складав від 45,8 до 52,0% регіональної маси і був удвічі вищим, ніж у групі без МС (p<0,05), однак вміст жирової тканини в глютеофеморальній ділянці не мав достовірної різниці між обстеженими групами (р>0,05). Пацієнтки з ГЕ на тлі МС відрізнялися від жінок з ізольованою ГЕ вираженим АО на тлі збільшення маси тіла та співвідношення А/Г в групах із МС дорівнювало 1,38±0,26 і було на 44,2% вищим за значення жінок без МС (р<0,05). Цими даними ми доповнили й уточнили результати досліджень зарубіжних авторів (M. Sowers et al., 2003, R. Kaaks et al., 2002), які надали важливішого значення визначенню локалізації жирової тканини, а ніж її кількісній оцінці в складі тіла.

Аналіз гістологічних досліджень ендометрія показав, що в групах з ГЕ на тлі та без МС була однаковою частота простої НГЕ (ПНГЕ) у 62,5% випадків, а також частота комплексної НГЕ (КНГЕ), котра мала місце в 29,4% випадків (р>0,05), що не суперечить даним європейських авторів (S. Biesterfeld et al., 2001). Дослідження характеру експресії РЕ та РП показало, що всі випадки ГЕ були рецепторнопозитивними, а РЕ і РП були виявлені в ядрах клітин. Установлено, що ГЕ на тлі МС у пременопаузі розвилася на тлі помірного ступеня зниження експресії РЕ в залозах (33,5% від норми для простої та 28,9% для комплексної ГЕ), тяжкого ступеня - в стромі (6,0% від норми для ПНГЕ й 5,9% КНГЕ) (р<0,05). Значення IRS РЕ при ПНГЕ та КНГЕ на тлі МС у залозистому епітелії та клітинах строми був майже в 1,5 рази нижчій, ніж без МС (р<0,05). Це супроводжувалося підвищенням експресії РП у залозах (утричі від норми для ПНГЕ й у 3,5 рази - КНГЕ), зниженням легкого ступеня - у стромі (77,8% від норми для ПНГЕ та 74,4% при КНГЕ) (р<0,05). Експресія РП при ГЕ значно більша за показники здорових жінок (р<0,05), а достовірного розходження залежно від наявності у пацієнток МС не виявлено (р>0,05). Експресія РА при ПНГЕ та КНГЕ не залежала від наявності у пацієнтки супутнього МС (р>0,05), але була вищою за показники контрольної групи: у залозах у 2,5 рази при ПНГЕ та КНГЕ, та в стромі - у 1,5 рази для ПНГЕ й у 2,3 рази при КНГЕ (р<0,05).

Відомо, що, крім естрогенів, проліферативну активність регулює фактор проліферації Ki_67, необхідний для реплікації геномної ДНК (T. A. Shatseva, 2004). Внутрішньозалозиста та стромальна експресія Ki_67 була виявлена у всіх випадках ГЕ, хоча й відзначені розходження її величини між залозами та стромою. У жінок з ГЕ на тлі МС індекс Ki_67 у залозах (9,8±1,2% при ПНГЕ, та 12,7±2,2% при КНГЕ) при ПНГЕ був на 25,3% вищим за значення в групі жінок без МС, а при КНГЕ - на 56,3% вищим і перевищував показники групи контролю (3,1±0,3%) (р<0,05), тоді як його експресія в стромі (11,9±1,5% при ПНГЕ, та 12,2±2,3% при КНГЕ) не залежала від наявності МС і відмінності між групами не мала (р>0,05). Це дозволило нам порушити сформоване уявлення про однорідність проліферативного потенціалу ендометрія (S. Ozuysal et al., 2004) та припустити, що при різних типах ГЕ наявні популяції клітин з неоднаковими біологічними властивостями, що мають різні проліферативні потенціали, і здебільшого це стосується клітин залозистого епітелію. При УЗД розміри матки в групах не відрізнялися та не перевищували показники контрольної групи (р>0,05). Товщина ендометрія на 5-7 день менструального циклу у групах з ГЕ на тлі та без МС складала 8,1±1,1 та 8,2±1,2 мм, (у 1,6 рази більше, ніж у контрольній групі), на 20-22 день - коливалася в межах 17,2±2,1 то 18,0±1,9 мм відповідно (у 1,9 рази більше контрольної групи) (р<0,05). ЕМК на 5-7 і 20-22 день менструального циклу у групах не відрізнявся (р>0,05) та був у 1,2 рази вищим за значення в контрольній групі (р<0,05).

У жінок з ГЕ відзначене підвищення вмісту гормонів гіпофіза, імовірно, вторинне відносно до вікових змін, коли рівень ФСГ, ЛГ, пролактину та коефіцієнт ЛГ/ФСГ залежно від наявності МС не відрізнявся (р>0,05). Вміст прогестерону (8,8±0,3 нг/мл), естрадіолу (88,9±8,2 пг/мл) у групах із НГЕ не залежала від наявності МС (р>0,05), а вільного тестостерону (5,5±0,5 пг/мл) була на 34,1% вищи при його наявності (р<0,05). Однак рівень прогестерону був у 2,6 рази нижчим, а естрадіолу та вільного тестостерону - на третину вищим від показників контрольної групи (р<0,05). Розходжень у концентрації ДГЕА-С в обстежених групах не виявлено. У пацієнток із ГЕ і МС відзначався виражений ступінь зниження вмісту ГЗСС (31,7±4,5 нмоль/л), рівень якого був удвічі нижчим за показник групи без МС і втричі нижчим від контрольної групи. Однак зниження ГЗСС у пацієнток із МС важко пояснити тільки впливом гіперандрогенії, і ми припустили, що на цей процес впливає збільшення рівня інсуліну й ІР, описане в роботах із вивчення жінок без ГЕ (А.А. Пищулін, Е.А. Карпова, 2001). Рівень інсуліну при ГЕ на тлі МС (31,2±7,6 мкОД/мл) перевищував показник у групі з ГЕ без МС і в контрольній групі - в 1,9 рази (р<0,05). Індекс ІР НОМА в групах із МС з ГЕ та без неї не відрізнявся, варіював від 4,1 до 7,8 од., тоді як у контрольній групі був майже в 2,6 рази меншим (р<0,05). При оцінці дисліпідемії - одного з основних компонентів МС - виявлена гіпертригліцеридемія, що супроводжувалася зниженням рівня ЛПВЩ. Рівень ТГ у пацієнток груп із МС (2,7±0,5 ммоль/л) був у 1,5 рази вищим, а рівень ЛПВЩ (1,06±0,07 ммоль/л) - у 1,4 рази нижчим, ніж у жінок без МС (р<0,05). При розрахунку співвідношення ТГ/ЛПВЩ визначено, що його величина в групах із МС (2,54±0,65 у. о) майже вдвічі більша, ніж у групі жінок без МС та контрольній групі (р<0,05).

Пацієнткам була проведена традиційна терапія агоністом ГнРГ і прогестагеном. На момент закінчення терапії у групі з ГЕ на тлі МС було майже втричі більше рецидивів ГЕ (13,1%), ніж у пацієнток без МС (4,6%), а через 6 місяців спостереження після лікування в групі з ГЕ та МС загальна кількість рецидивів складала 53,4%, що було на 28,1% більше, ніж у групі жінок з ГЕ без МС (38,0%) (р<0,05).

Під час розрахунку величини показника відносного ризику рецидиву (RR) визначено, що найвищий ризик спостерігався у жінок із ІМТ>27,5 кг/м2, із часткою жирової тканини в абдомінальній ділянці >45%, індексом НОМА >2,9 у. о., IRS Ki_67 у залозах >5%, із А/Г>1,15 у. о., рівнем прогестерону <9 нг/мл, рівнем інсуліну >25,0 мкОд/мл. Ці дані підтвердилися виявленою позитивною кореляційною залежністю виникнення рецидиву з величиною питомої ваги жирової тканини в абдомінальній ділянці, індексом НОМА, ІМТ, рівнем інсуліну, та негативною - з рівнем прогестерону, тривалістю циклу, рівнем ГЗСС.

Літературні дані останніх років свідчать, що у виникненні ІР значну роль відіграє генетичний дефект рецепторів до інсуліну (R. Ross et al., 2002), а аналіз отриманих нами результатів дав змогу уявити патогенетичну схему розвитку ГЕ у жінок у пременопаузі на тлі МС наступним чином (рис.1). Основними ланками патогенезу розвитку НГЕ у жінок із МС у пременопаузі є: реалізація генетичного дефекту рецепторів інсуліну, розвиток тканинної гіперінсулінемії (ГІ) та ІР, порушення інсулінозалежної гонадотропної регуляції овуляції, посилення під впливом ІР синтезу андрогенів у яєчнику, а також посилення позагонадного синтезу естрогенів у жировій тканині та тканині ендометрія, підвищення проліферативної активності функціонального шару ендометрія під впливом гіперестрогенії.

Рис.1. Основні ланки патогенезу ГЕ на тлі МС у пременопаузі

З використанням найбільш значущих факторів ризику рецидивування ГЕ в пременопаузі на фоні МС були сформовані групи для проведення диференційованого лікування ГЕ. Керуючись наведеними в схемі патогенезу ланками розвитку ГЕ на тлі МС у пременопаузі, ми вирішили для модифікації стандартної терапії використовувати корекцію ІР. Для підвищення чутливості тканин до інсуліну був обраний препарат останнього покоління з групи глітазонів, який є синтетичним лігандом g-рецепторів інсуліну, які розташовуються в ядрах клітин жирової тканини та м'язах. Глітазони приводять до активації транспорту глюкози через стінку судин в тканину, тобто, усунувши ІР, посилюють фізіологічну дію ендогенного інсуліну та знижують його концентрацію в крові В присутності (Z. T. Bloomgarden, 2005). Глітазон призначали в дозі 15 мг один раз на добу протягом 6 місяців на фоні традиційної терапії.

Основні скарги у пацієнток з'являлися на 2-3 місяці лікування та були пов'язані з гіпоестрогенією, яка настала. Менструалоподібна реакція в основній групі відзначена на 9,3% рідше (у 89,5%), ніж у групі порівняння (р<0,05). Побічні реакції внаслідок прийому агоніста ГнРГ були нівельовані прийомом тамоксифену по 10 мг двічі на день протягом 5 днів.

На момент завершення лікування в основній групі відбулося зниження ІМТ на 10,1% (до 24,3±1,9 кг/м2) (р<0,05), тоді як у групі порівняння, яка не одержувала корекції ІР, спостерігалося його збільшення до 28,7±2,3 кг/м2 (р<0,05). Через шість місяців після лікування групи не відрізнялися за величиною ІМТ від вихідних значень (р>0,05).

В основній групі маса жирової тканини в абдомінальній ділянці на третьому місяці терапії зменшилася на 15,6% від вихідної (до 41,7±3,1% від регіональної маси) (р<0,05), після лікування - на 34,3% від вихідної (р<0,05), тоді як у групі порівняння вона збільшилася на 20,9% від вихідних значень (з 49,1±4,1 до 59,6±4,4% регіональної маси) (р<0,05). Через 6 місяців після лікування в основній групі кількість жирової тканини в абдомінальній ділянці залишилася на рівні показників після лікування (р>0,05), тоді як у групі порівняння вона була вищою на 34,3% (р<0,05). Варто підкреслити, що в ході терапії маса жирової тканини в глютеофеморальній ділянці в групах не змінювалася (р>0,05). Корекція ІР привела до зниження коефіцієнта А/Г в основній групі на тлі лікування на 24,6% від вихідної величини (до 1,05±0,04 у. о) (р<0,05), тоді як показники групи порівняння (1,47±0,11 у. о) (р<0,05) були вищі та в процесі лікування не змінювалися.

У групах з ГЕ на тлі МС і без нього при проведенні терапії, вміст ЛГ і ФСГ вірогідно знизився (р<0,05). Разом із тим, у обстежених жінок не відзначені зміни концентрації пролактину (р>0,05). Рівень естрадіолу в основній групі при проведенні терапії знизився в 3,2 рази (р<0,05), тоді як у групі порівняння, жінки якої не одержували корекції ІР (і, вочевидь, відбулося посилення позагонадного синтезу естрогенів), рівень естрадіолу знизився тільки в 2,7 рази. У ході лікування концентрація прогестерону знизилася в основній групі на 28,9%, у групі порівняння - на 30,1% (р<0,05), а через 6 місяців після закінчення лікування повернулася до вихідних значень до лікування. Через 6 місяців терапії рівень вільного тестостерону в групі порівняння вірогідно не змінився (р>0,05), а в основній групі знизився на 15,4% (р<0,05), що знову підтвердило наше припущення про вплив ГІ й ІР на рівень андрогенів. Через 6 місяців після терапії рівень вільного тестостерону в основній групі повернувся до вихідних значень (р>0,05), а в групі порівняння залишився вищим за вихідні показники на 15,2% (р<0,05). Проведення терапії ГЕ сумісно із препаратами, що усувають ІР, привело до значного підвищення концентрації ГЗСС в основній групі, при цьому спостерігалося збільшення концентрації ГЗСС через 6 місяців після терапії вдвічі (до 64,2±4,4 мкг/мл) (р<0,05), тоді як показники групи порівняння за цей час не змінилися (р>0,05).

Прогнозованим результатом корекції ІР стало зниження в основній групі індексу ІР НОМА, який за період лікування в основній групі знизився в 2,3 рази (р<0,05), а через 6 місяців після завершення лікування був на 34,5% нижчим за вихідні величини (р<0,05), тоді як у групі порівняння він практично не змінювався (р>0,05). Інтегральний показник інсулінозалежної дисліпідемії - співвідношення ТГ/ЛПВЩ - в основній групі на тлі лікування знизився на 23,6% (р<0,05), тоді як у групі порівняння він збільшився вдвічі (р<0,05). Через 6 місяців після завершення терапії це співвідношення та його складові в основній і групі порівняння повернулися до вихідних значень до лікування (р>0,05).

Обчислення ЕМК і в основній, і в групі порівняння свідчили про атрофічні зміни ендометрія вже через 3 місяці терапії, які збереглися й до моменту завершення терапії.

При аналізі динаміки експресії РЕ в залозах було виявлено, що в основній групі їхня концентрація до 3-го місяця терапії знизилася на 27,2% від вихідної величини, а на 6-му місяці - ще на 45,6% від вихідного рівня. (р<0,05) Зниження концентрації РЕ в залозах за період терапії у групі порівняння було виражене вірогідно менше та склало 22,9%. (р<0,05). У стромі ми спостерігали аналогічну динаміку концентрації РЕ: в основній групі її зниження на 17,2% (р<0,05) було більше за групу порівняння, де вона знизилася на 11,2% (р<0,05). Після закінчення 6-місячного періоду спостереження в групі порівняння експресія РЕ в залозах відновилася до рівня IRS 8,2±0,9 у. о., тоді як в основній групі ця величина була на 15,6% нижчою (р<0,05), а в стромі розходжень у величині IRS не виявлено (р>0,05), і вона в 4,6 рази перевищувала показники до лікування (р>0,05). Паралельно відбулося зниження експресії РП в основній групі, у якій після лікування в залозах їхній вміст був на 40,4% меншим, ніж у групі порівняння (р<0,05), а в стромі не відрізнявся від значень групи порівняння (р>0,05). Через 6 місяців спостереження експресія РП у залозах була на 25,7% вищою, ніж в основній групі, у стромі - на 23,4% більшою (р<0,05).

Проведення терапії супроводжувалося зниженням концентрації РА в стромі та залозах, причому в основній групі у стромі це зниження склало 21,4% від вихідного до HSCORE 0,86±0,11 у. о. (р<0,05), а в групі порівняння - 34,7% від вихідної у залозах до HSCORE 0,51±0,08 у. о. (р<0,05). За період спостереження після лікування в основній групі експресія РА в залозах порівняно з показником наприкінці терапії не змінилася (р>0,05), а в групі порівняння повернулася до рівня до лікування. У стромі концентрація РА за цей час збільшилася до показника здорових жінок (HSCORE 1,46±0,13 у. о) (р<0,05).

Аналіз динаміки концентрації маркера проліферації Ki_67 показав, що корекція ІР привела до більшого пригнічення проліферативної активності та зниження концентрації Ki_67 після лікування в основній групі в залозах у 3,7 рази до IRS Ki_67 3,1±0,8% (р<0,05), тоді як у групі порівняння експресія Ki_67 знизилася тільки в 1,9 рази до IRS Ki_67 5,6±1,1% (р<0,05). У стромі зміни експресії Ki_67 в основній і групі порівняння не виявлено. Через 6 місяців після лікування проліферативна активність залоз ендометрія (IRS Ki_67 6,4±0,9%) в основній групі була вдвічі нижчою, ніж у групі порівняння (IRS Ki_67 12,4±2,1%) (р<0,05) й вихідних показниках (р<0,05), а в стромі - не змінилася (р>0,05).

Критеріями клінічного одужання були: настання аменореї або відновлення нормального менструального циклу. Стійка аменорея протягом перших трьох місяців терапії розвилася у 88,4% пацієнток основної групи та 88,8% групи порівняння (р>0,05). В основній групі аменорея була зафіксована у 51,8% пацієнток (на 29,6% більше, ніж у групі порівняння) (р<0,05). Частота гіперполіменореї в основній групі після лікування дорівнювала показникам групи порівняння, а після шести місяців спостереження була більш ніж утричі меншою (5,7%) (р<0,05). Відновлення нормального менструального циклу через шість місяців після лікування зафіксоване у 16,6% жінок групи порівняння, тоді як в основній групі їх було майже вдвічі більше (р<0,05) - і це дозволяє припускати, що саме корекція ІР сприяла відновленню овуляторних циклів (рис.2).

Рис.2. Ефективність лікування неатипової гіперплазії ендометрія у жінок з метаболічним синдромом в пременопаузі.

При проведенні терапії структура гістологічних станів ендометрія була представлена атрофічним ендометрієм, ендометрієм проліферативного й секреторного типів, простою та комплексною НГЕ, які мали різну частоту в групах.

Через 3 місяці терапії ендометрій атрофічного типу в основній групі зареєстрований у 53,8% жінок, в групі порівняння - у 48,1%, частота виявлення ендометрія секреторного типу в основній групі була в 1,7 рази вищою (25,7%), а проліферативного - в 1,9 рази нижчою (13,4%), ніж у групі порівняння (р<0,05). У групі порівняння ПНГЕ виявлена в 7,4%, тоді як в основній групі вона була наявна тільки в 3,8% випадків (р<0,05), а частота КНГЕ в групах вірогідно не відрізнялася (р>0,05).

Після лікування атрофія ендометрія була виявлена у 74,5% пацієнток основної групи та у 68,5% жінок групи порівняння (р>0,05). Усунення ІР, імовірно, зменшило інтенсивність позагонадного утворення естрогенів, що в основній групі виявилося в підвищенні в 3,4 рази секреторної трансформації ендометрія до 19,2% випадків та зниженні в 4,8 рази частоти ендометрія проліферативного типу - у 1,9% (р<0,05). Основна група та група порівняння не відрізнялись ні за частотою ПНГЕ, яка виявлена у 5,9 і 5,5% жінок відповідно, ні за частотою КНГЕ (3,9 і 3,7%) (р>0,05).

Через 6 місяців після закінчення терапії ендометрій атрофічного типу виявлений у 35,1% жінок у групі порівняння та у 38,4% в основній групі (р>0,05). Ендометрій проліферативного типу в основній групі виявлений у 5,7% пацієнток, що в 1,5 рази більше, ніж у групі порівняння (р<0,05). Варто підкреслити, що за 6 місяців спостереження після завершення терапії в групі порівняння ПНГЕ виявлена у 25,9% жінок, що було в 3,3 рази більше за аналогічний показник основної групи, а КНГЕ виявлена у 12,9% пацієнток, тобто вдвічі частіше, ніж у групі порівняння (р<0,05).

В цілому, ГЕ в основній групі рецидивувала через 3 місяці терапії в 5,8% випадків, із 3-го по 6-й місяць терапії - у 9,9%, за шість місяців спостереження після завершення терапії - у 13,8%, що в сумі складає 29,9% рецидивів. В групі порівняння ми одержали результати, які перевищували показники основної групи: через 3 та 6 місяців виявлено по 9,2% рецидивів ГЕ, за шестимісячний період спостереження після закінчення терапії - 38,8%, що в сумі складає 57,7% рецидивів. Це демонструє зниження частоти рецидивів ГЕ на тлі застосування розробленої нами схеми в основній групі в 1,9 рази (рис.2).

Таким чином, застосування науково обґрунтованої схеми лікування НГЕ у пацієнток із МС у пременопаузі, у якій поряд із традиційними препаратами використовували корекцію ІР, дало можливість знизити частоту рецидивування ГЕ та порушень менструального циклу та підвищити частоту відновлення нормального менструального циклу або аменореї.

ВИСНОВКИ