Обгрунтування диференційованих методів лікування дисфункціональних маткових кровотеч у жінок пізнього репродуктивного віку

ДУ « ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

БОДРЯГОВА ОЛЬГА ІВАНІВНА

УДК 618.3-06.084:616.61-002.3-036.12+616.982.6

ОБГРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИХ МЕТОДІВ ЛІКУВАННЯ ДИСФУНКЦІОНАЛЬНИХ МАТКОВИХ КРОВОТЕЧ У ЖІНОК ПІЗНЬОГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» (Київ)

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Татарчук Татьяна Феофанівна,

ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології

АМН України»,

Завідуюча відділення ендокринної гінекології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Гнатко Олена Петрівна,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №2

Національного медичного університету

ім. О.О. Богомольця МОЗ України (Київ)

доктор медичних наук, професор

Юзько Олександр Михайлович,

завідувач кафедрою акушерства та гінекології №1,

Національна медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України (Київ).

Захист дисертації відбудеться « 10 » червня 2008 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями «Педіатрія», «Акушерство та гінекологія» при ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розіслано « 25 » квітня 2008 р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Дисфункціональні маткові кровотечі (ДМК) є поширеною медичною і соціальною проблемою серед жінок працездатного віку в більшості розвинутих країн світу. В структурі гінекологічних захворювань у жінок репродуктивного віку частота ДМК становить від 4 % до 35 % (И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, 2001, R.Albers, 2004, Schirley Uy, 2007), при цьому жінки пізнього репродуктивного віку складають від 35 % до 55 % всіх пацієнток з ДМК (Е. Farrel, 2004, J. Elly, K. Kennedy, 2006).

Актуальність вивчення дисфункціональних маткових кровотеч обумовлена не лише поширеністю даної патології, але й тим фактом, що ДМК, які рецидивують, є однією з основних причин хронічної анемізації та тривалого психологічного дискомфорту, що призводить не тільки до погіршення якості життя пацієнток, а і до виникнення соціальної дезадаптації жінок, та, навіть, до тимчасової втрати їх працездатності.

У доступній нам літературі не виявлено даних щодо взаємозв'язку гіпофізарно-гонадної та центральної і вегетативної нервових систем при ДМК.

Незважаючи на велику кількість публікацій, присвячених питанням розвитку ДМК, на сьогодні немає єдиної думки стосовно особливостей патогенезу маткових кровотеч в пізньому репродуктивному віці. Більшість авторів вважають, що в цей період переважають гіперестрогенні ановуляторні кровотечі на тлі гіперплазії ендометрію (J.R.Albers, 2004, N. Dodds, 2005, M.Moen, 2004, H. Crithley, 2006). Існує також думка про наявність в цей період гіпоестрогенних ановуляторних кровотеч (E.Farrel, 2004, F. Darren, 2005, E. Mayeaux, 2005, И.В. Кузнецова., 2006), морфологічним субстратом яких є як нормальний секреторний ендометрій (C.L. Kilbourn, C.S. Richards, 2002), так і атрофічний ендометрій (F. Darren, 2005, E. Mayeaux, 2005).

Слід відмітити, що на сьогодні в доступній нам літературі не виявлено даних щодо ролі жирової тканини в розвитку ДМК, а також про особливості перебігу ДМК у жінок з надлишковою масою тіла та ожирінням, про взаємозв'язок рівня лептину та гормональних змін в репродуктивній системі при ДМК. Актуальність вивчення цих питань обумовлена тим, що в пізньому репродуктивному віці майже кожна друга жінка має надлишкову масу тіла (ВООЗ, 1997).

Вищевикладені факти обумовлюють неоднозначність підходів до лікування ДМК. Запропоновані на сьогоднішній день методи лікування ДМК не враховують індивідуальних особливостей пацієнтки (наявність ожиріння, стресових ситуацій тощо), що і обумовлює досить часто їх недостатню ефективність. Складність терапії ДМК саме в пізньому репродуктивному віці зумовлюється і також досить частим виникненням у цієї категорії жінок симптомокомплекса несприятливих психопатологічних та метаболічних ефектів, які описано в літературі як синдром непереносимості гестагенів (Panay N., J. Studd, 1998), що і обумовлює необхідність оптимізації методів лікування та профілактики рецидивів.

Все вищезазначене обумовлює доцільність поглибленого вивчення особливостей патогенезу та морфофункціональних змін в репродуктивній системі жінок пізнього репродуктивного віку з ДМК з метою подальшого вдосконалення методів корекції порушень репродуктивного здоров'я при даній патології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до проблемно-тематичного плану науково-дослідних робіт ДУ ІПАГ АМНУ (№ державної реєстрації 0105U000318).

Мета дослідження. Знизити частоту рецидивуючих дисфункціональних маткових кровотеч у жінок пізнього репродуктивного віку шляхом розробки диференційованих методів їх лікування на основі вивчення гормонального гомеостазу, морфо-функціонального стану ендометрію, біоімпедансного аналізу вмісту жирової тканини, та стану центральної та вегетативної нервової системи.

Задачі дослідження:

1. Вивчити клінічні особливості дисфункціональних маткових кровотеч у жінок пізнього репродуктивного періоду.

2. Визначити особливості гормонального гомеостазу у пацієнток пізнього репродуктивного віку з різними патогенетичними варіантами ДМК.

3. Дослідити морфо-функціональний стан ендометрію та його зв'язок з гормональним гомеостазом.

4. Дослідити вміст лептину та встановити питому вагу жирової тканини у досліджуваного контингенту жінок.

5. Визначити особливості функціонального стану центральної та вегетативної нервової системи у пацієнток з ДМК.

6. Визначити фактори ризику розвитку синдрому непереносимості гестагенів.

7. На підставі одержаних результатів розробити та впровадити в практику методи диференційованої терапії ДМК у пацієнток пізнього репродуктивного віку.

Об'єкт дослідження - дисфункціональні маткові кровотечі у жінок пізнього репродуктивного віку.

Предмет дослідження - клінічні прояви, гормональний гомеостаз, стан центральної та вегетативної нервової системи, морфофункціональний стан ендометрію, питома вага жирової тканини та вміст лептину.

Методи дослідження - клінічні, гормональні, інструментальні, морфологічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що провідним клініко-патогенетичним варіантом ДМК в пізньому репродуктивному віці є ановуляторні гіпогонадні кровотечі.

На основі співставлення клініко-морфологічної характеристики ДМК та питомої ваги жирової тканини доведено вплив встановлено зв'язок розвитку гіперпластичних процесів ендометрію у жінок з підвищеним вмістом жирової тканини.

Виявлено, що жінкам пізнього репродуктивного віку з ДМК притаманне зниження психологічної адаптації та десинхронізація регуляції вегетативної нервової системи з перевагою симпато-адреналового відділу.

Вперше встановлено, що факторами ризику розвитку синдрому непереносимості гестагенів є наявність клінічних проявів гіпогонадного стану (вугрі та сухість шкіри, ламкість нігтів та волосся, менструальна мігрень, дратівливість, депресія, гіпоплазія молочних залоз, наявність ПМС, пізнє менархе тощо) або дія таких несприятливих чинників, що обумовлюють цей стан (паління, наявність стресових ситуацій, операції на яєчниках), що потребує диференційованого підходу при виборі методів протирецидивного лікування.

Вперше обґрунтована доцільність призначення низькодозованих естроген-гестагенних препаратів, що містять натуральні естрогени для протирецидивної терапії ДМК у жінок з гіпоестрогенними ановуляторними кровотечами.

Практичне значення отриманих результатів. Виявлені особливості гормональних змін у жінок пізнього репродуктивного віку з ДМК забезпечують можливість індивідуального вибору корекції порушень гормонального гомеостазу у жінок цієї вікової групи. Патогенетично обґрунтовано доцільність застосування адаптогенів в комплексній терапії ДМК, що значно підвищує ефективність лікування та знижує рівень психологічної дезадаптації пацієнток.

Розроблено принципи диференційованого вибору гормональних препаратів у жінок з високим ступенем ризику виникнення синдрому непереносимості гестагенів.

Основні результати дисертаційного дослідження впроваджені в клінічну практику поліклінік, жіночих консультацій та гінекологічних відділень Вінниці, Дніпропетровська, Донецька, а також в гінекологічних відділеннях клінічних лікарень № 9 та № 16 м. Києва. Випущено Інформаційний лист «Нове в лікуванні жінок з гіперполіменореєю» № 109-2002 (Рішення ВР ІПАГ АМНУ, протокол № 5 від 3.05.2002 р.) Викладені в роботі положення включені в лекційний та практичний курс підготовки слухачів на кафедрі акушерства та гінекології № 1 КМАПО.

Особистий внесок здобувача. Проведено аналіз сучасного стану досліджуваної проблеми, самостійно виконані основні методики дослідження, клініко - параклінічне обстеження, проаналізовані особливості гормональних, психопатологічних, вегетативних порушень при різних клінічних формах ДМК у пацієнток пізнього репродуктивного віку. Встановлені фактори ризику синдрому непереносимості гестагенів. Узагальнено, проаналізовано та викладено отримані результати, сформульовано висновки, обґрунтовано практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на ХІІ з'їзді акушерів гінекологів України «Репродуктивне здоров'я в ХХІ столітті» (Донецьк, 2006), науково-практичній конференції «Здоровое развитие - ради будущих поколений» (Київ, 2006) та науково-практичних семінарах з ендокринної гінекології.

Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 7 наукових праць, у тому числі 1 глава у монографії, 3 - у наукових фахових виданнях, 1 - у матеріалі тез наукової конференції.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 170 сторінках тексту та складається з наступних розділів: вступу, огляду літератури, матеріалів та методів досліджень, п'яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків та практичних рекомендацій. Роботу ілюстровано 49 таблицею та 10 рисунками, які займають 29 стор. Список використаної літератури налічує 233 джерела, що займає 21 стор.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Об'єкт та методи дослідження. На етапі формування груп та селекції пацієнток було обстежено 535 жінок зі скаргами на меноррагію. Об'єктивізація скарг на меноррагію проводилась шляхом метода візуальної оцінки Янсена (2001). Після верифікації меноррагії до подальшого обстеження відібрано 488 жінок, з показником за шкалою 185 балів і вище.

Включення пацієнток у дослідження проводилось згідно вимогам ВООЗ до постановки діагнозу ДМК, як до діагнозу виключення на підставі їх детального клінічного та лабораторного обстеження. На етапі відбору, з метою виключення соматичної патології та підтвердження діагнозу ДМК, жінкам проводили клінічні обстеження: біохімічний аналіз крові, коагулограму, а також загальний аналіз крові з визначенням феритину та кількості тромбоцитів. Проведення такого дослідження виявило симптоматичну меноррагію у 278 жінок (57 %), при цьому гінекологічні захворювання (міома, дисплазія, аденоміоз, аденоматозна гіперплазія ендометрію тощо) діагностовано у 185 жінок (38,1 %), патологія щитоподібної залози - у 39 жінок (8 %), порушення системи коагуляції - у 18 жінок (3,7 %), патологія печінки - у 20 жінок (4 %), гіперпролактінемія - у 16 жінок (3,3 %).

Таким чином, у дослідження увійшли 210 жінок з власне встановленим діагнозом ДМК у віці від 20 до 49 років, які були розподілені на 2 групи відповідно з віком: основна група - 105 жінок пізнього репродуктивного віку (36-49 років), та І група порівняння - 105 жінок з ДМК в активному репродуктивному віці (20-35 років). Другу групу порівняння склали 70 здорових жінок пізнього репродуктивного віку з непорушеним менструальним циклом.

Для визначення вмісту жирової тканини використовували метод біоімпедансного аналізу (Kottler, 1997) за допомогою ваг Tanita-TBF-543, в платформу яких вмонтовані два електроди, від ступні до ступні через тіло проходить безпечний для людини струм 50 кГц. Чим вище опір, що створює жирова тканина проходженню електричного імпульсу (біоелектричний імпеданс), тим більше вміст жирової тканини. Показники вище 25 % для жінок відносять до надлишкової маси жирової тканини.

Оцінку гормонального гомеостазу здійснювали шляхом визначення вмісту в сироватці крові гонадотропінів (ЛГ, ФСГ) імуноферментним та статевих стероїдних гормонів (естрадіолу, прогестерону та тестостерону) і лептину - радіоімуним методом у фолікулінову і лютеїнову фази МЦ.

Оцінка морфофункціонального стану ендометрію проводилась шляхом ультразвукового дослідження на апараті SonoLine SL 400 з застосуванням трансвагінального трансд'юсера, а також гістологічного дослідження ендометрію, що був отриманий при вишкрібанні порожнини матки.

Ступінь психологічної дезадаптації оцінювали шляхом визначення рівня тривожності з використанням шкали С.Д.Спілбергера. Аналіз функціонального стану ВНС проводили шляхом визначення вегетативного індексу І.Т.Кердо та спектрального аналізу варіабельності серцевого ритму (САВСР) за допомогою системи експрес-аналізу «Кардіо-Спектр».

Прогнозування синдрому непереносимості гестагенів (СНГ) проводилось з використанням методу покрокового дискримінантного аналізу.

Усі отриманні цифрові дані опрацьовували з використанням методів варіаційної статистики за допомогою програм Exell Microsoft Office та Біостат із застосуванням для абсолютних чисел критерію Ст'юдента, а для відносних - методу кутового перетворення Фішера.

Результати особистих досліджень та їх обговорення. Під час аналізу особливостей менструального циклу (МЦ) у досліджуваних жінок встановлено, що об'єм і тривалість менструальних крововтрат у жінок з ДМК як в пізньому, так і в активному репродуктивному віці достовірно перевищували показники жінок з нормальним менструальним циклом, однак між собою вірогідно не відрізнялись в різних вікових групах (об'єм кровотрат: 439,547,2 балів та 425,6±55,4 балів у жінок відповідно основної та І групи порівняння проти 115,3± 39,4 балів у здорових жінок ІІ групи порівняння, р_1-3,2-30,05). Щодо регулярності менструального циклу, то у переважної більшості пацієнток з ДМК в пізньому репродуктивному віці мав місце нерегулярний менструальний цикл (68,6 %), який був як подовженим (36,2 %), так і скороченим (32,4 %), що опосередковано може свідчити про переважно ановуляторний характер ДМК в пізньому репродуктивному віці.

Аналіз результатів патологічного дослідження ендометрію (табл. 1) показав, що морфологічним субстратом ДМК у жінок пізнього репродуктивного віку є як гіперплазований ендометрій (31,4 %), так і атрофічний ендометрій (19 %), однак у більшості жінок (49,5 %) - це роздиференційований ендометрій, який не відповідає фазі циклу. В активному ж репродуктивному віці у більшості жінок (65,7 %) відмічались неповноцінна секреторна трансформація та нерівномірні секреторні зміни, при цьому клінічно спостерігався регулярний скорочений цикл, з передменструальними кровомазаннями.

При аналізі характеру МЦ в залежності від вмісту жирової тканини (табл. 2) виявлено, що серед пацієнток з надлишковими показниками вмісту жирової тканини (ВЖТ25 %) та індексу маси тіла (ІМТ25кг/м²) спостерігалась вірогідно більша частка жінок з нерегулярним циклом порівняно з жінками з нормальними показниками маси тіла (84 % проти 50,97 %), а морфологічна оцінка стану ендометрію виявила, що у цих жінок (з надлишковим ВЖТ) вірогідно вищою була питома вага гіперпластичних процесів (54 % проти 10,9 %),) в той час як у жінок з нормальними показниками ВЖТ переважали атрофічні зміни (30,9 %).

Згідно сучасної класифікації ДМК за типами естрогенного насичення (гіпоестрогенні, нормоестрогенні та гіперестрогенні кровотечі), ми розподіляли жінок за патогенетичними варіантами кровотеч, в залежності від рівня естрадіолу. Для встановлення естрогенної насиченості визначали естрогени в сироватці крові радіоімунним методом на 21-23 дні циклу, при цьому до гіпоестрогенної групи відносили жінок з концентрацією естрадіолу ?50пг/мл, до нормоестрогенної - з вмістом естрадіолу 51-300 пг/мл, до гіперестрогенної - з вмістом естрадіолу 301 пг/мл та вище (Goodman A., Feldman S, 2001).

При дослідженні гормонального гомеостазу у переважної частини жінок пізнього репродуктивного віку спостерігались як абсолютна гіпоестрогенія (40 %) так і гіперестрогенія (29 %), здебільшого на тлі ановуляторного циклу, і лише у 31 % пацієнток відмічена нормоестрогенія, на тлі овуляторних циклів з недостатністю лютеїнової фази цикла (НЛФ). В той же у жінок активного репродуктивного віку нормоестрогенні кровотечі в овуляторному циклі з НЛФ відмічались у 62 % (рис. 1).

При аналізі типу естрогенної насиченості в залежності від ВЖТ (табл. 3) виявлено, що кількість жінок з гіперестрогенією була вірогідно вищою в підгрупах з надлишковим ВЖТ, порівняно з показниками підгруп з нормальним ВЖТ.

Слід зазначити, що гормональною характеристикою всіх патогенетичних варіантів ДМК є гіполютеїнізм, що є свідченням відсутності функції жовтого тіла при ановуляторних кровотечах або неповноцінної його функції при овуляторних кровотечах. Так, у всіх жінок з ДМК мала місце статистично вірогідна гіпогестагенія в ІІ фазі МЦ порівняно із здоровими жінками ІІ групи порівняння (рівень прогестерону 11,62±3,53 нмоль/л в основній групі і 13,28±4,15 нмоль/л в І групі порівняння, та 30,05±5,23нмоль/л в ІІ групі порівняння, р_1-3,2-3<0,05).

У жінок з надлишковим вмістом жирової тканини спостерігався підвищений рівень лептину в сироватці крові (34,74,53нг/мл, 28,273,94 нг/мл та 27,535,04 нг/мл у жінок з підвищеним рівнем ВЖТ проти 9,18,26 нг/мл, 8,692,67 нг/мл та 26,722,7 нг/мл у жінок з нормальними показниками ВЖТ, р<0,05). Це вказує на роль лептинорезистентності в генезі ожиріння. При цьому аналіз вмісту статевих стероїдних та гонадотропних гормонів не виявив суттєвої різниці між показниками у жінок з нормальним вмістом жирової тканини та жінок з підвищеним рівнем жирової тканини.

При проведенні співставлення особливостей клінічних проявів, результатів гормонального обстеження, та даних УЗД в динаміці, ми прослідкували певні клінічні закономірності варіантів порушень циклу в залежності від патогенетичного варіанту дисфункціональних маткових кровотеч (табл. 4), що дає можливість на основі даних клінічного обстеження, ще на ургентному етапі, до отримання результатів поглиблених гормональних досліджень призначати патогенетичну гормонотерапію.

Результати дослідження стану центральної нервової системи показали, що у у переважної більшості (75,2 %) пацієнток з ДМК були виявлені достовірно вищі показники як особистісної, так і реактивної тривожності, що є свідченням значної астенізації даного контингенту жінок.

При аналізі результатів стану вегетативної нервової системи у пацієнток з ДМК виявлено достовірне відхилення як статистичних, так і спектральних показників вегетативного тонусу порівняно з відповідними показниками у здорових жінок (табл. 5, табл. 6).

Наявність вираженої симпатикотонії та психологічної дезадаптації у пацієнток з ДМК в пізньому репродуктивному віці свідчить про виснаженість регуляторних процесів у цих жінок та обумовлює доцільність застосування вегето-коригуючих та психостабілізуючих засобів.

Формування комплексу протирецидивної терапії ДМК в пізньому репродуктивному віці ґрунтується, перш за все, на результатах гормонального обстеження, що виявили абсолютну гіпогестагенію при всіх патогенетичних варіантах ДМК, що обумовлює застосування гестагенів як ключової ланки патогенетичної терапії.

Результати ретроспективного аналізу застосування гестагенів в лікуванні 135 жінок виявили у третини з них (44 жінки) розвиток синдрому непереносимості гестагенів (СНГ), що стало підставою для детального аналізу даного контингенту жінок з метою створення моделі прогнозування розвитку синдрому непереносимості гестагенів.

Методом покрокового дискримінантого аналізу визначені 14 з 29 чинників які найбільше впливають на можливість виникнення СНГ. Переважна більшість факторів ризику виникнення СНГ, що виявлені шляхом експертної оцінки, є ознаками гіпогонадного стану (сухість шкіри, ламкість нігтів та волосся, менструальна мігрень, дратівливість, депресія, наявність ПМС, пізнє менархе) або факторами, що спричинять цей стан (паління, наявність стресових ситуацій, операції на яєчниках).

Диференційоване застосування гестагенів з врахуванням факторів ризику виникнення СНГ на основі створеного алгоритму та математичної моделі дозволяє уникнути несприятливі побічні дії гормональних препаратів.

При формуванні комплексу протирецидивної терапії ДМК пацієнток пізнього репродуктивного віку враховували патогенетичний варіант розвитку ДМК, репродуктивні плани та фактори ризику розвитку синдрому непереносимості гестагенів.

Пацієнткам з гіперестрогенними ДМК, враховуючи високу частку жінок з надмірними показниками ВЖТ та ІМТ в цій клінічній групі, при необхідності стабільної контрацепції ми вважали оптимальним місцеве застосування гестагенів у вигляді внутрішньоматкової системи з левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ, або «Мірена»). Систему ВМС-ЛНГ також призначали жінкам з нормоестрогенними ДМК, що потребували контрацепції. Таким чином, І підгрупу склали 43 пацієнтки, яким було введено систему ВМС-ЛНГ.

Пацієнткам з гіперестрогенними ДМК при наявності репродуктивних планів (ІІ підгрупа, 18 жінок), ми рекомендували дідрогестерон з 5-го по 25-й день циклу в дозі 20 мг на добу протягом 3-х місяців, з подальшим переходом на призначення дідрогестерону в ІІ фазу циклу, з 16 по 25 дні, 20 мг в день.

При наявності репродуктивних планів у жінок з нормоестрогенними кровотечами (ІІІ підгрупа, 22 пацієнтки) ми призначали дідрогестерон в ІІ фазу для корекції НЛФ як причини ДМК, з 16 по 25 дні, 20 мг в день.

Стосовно жінок з гіпоестрогенними ДМК, враховуючи високий ризик розвитку синдрому непереносимості гестагенів у даного контингенту жінок, ми призначали не монотерапію гестагенами, а комбіновану естроген-гестагенну терапію: при необхідності контрацепції (ІV підгрупа, 31 пацієнтка) - призначення комбінованого монофазного естроген-гестагенного препарату, що містить 0,03 мг етінілестрадіолу та 3,00 дроспіренону («Ярина»), а при бажанні відновити репродуктивну функцію (V підгрупа, 24 пацієнтки) - комбінований препарат замісної гормональної терапії, який містить 1 мг 17-в естрадіолу та 10 мг дідрогестерону (фемостон 1/10). Низький вміст естрадіолу відповідає концепції мінімально ефективного дозування. Постійний прийом дідрогестерону в високій (порівняно з естрадіолом) дозі забезпечує оптимальний контроль ендометрію.

Вибір препаратів як комбінованої, так і монотерапії обумовлювався особливістю гестагенів: відсутністю метаболічної дії дідрогестерона та дроспіренона, а також мінімальним системним впливом системи з левоноргестрелом.

Крім того, враховуючи доцільність психостабілізуючої та вегетокорригуючої терапії всім жінкам призначався гліцин (1 таб. тричі в день протягом трьох місяців) та антианемічна терапія (тардиферон 1таб 2 рази в день протягом першого місяця лікування), а жінкам з гіпоестрогенними кровотечами - ще й магне В₆, враховуючи властивість іонів магнію відігравати роль кофактору ароматази - ферменту, що забезпечує конверсію андрогенів в естрогени.

В результаті апробації запропонованої патогенетичної терапії вже через 2 місяці у переважної більшості жінок відмічався регулярний цикл, із значним скороченням тривалості та об'єму менструальних крововтрат. Статистично вірогідне зменшення об'єму менструальних крововтрат до показників, що відповідають нормальним, відмічалось вже через 2 місяці лікування у жінок всіх підгруп (відповідно зниження до 145±12, 174±15, 168±15, 163±34, та 177±19 балів в І, ІІ, ІІІ, ІV, та V підгрупах, різниця в підгрупах є статистично вірогідною порівняно з показниками до лікування, р0,05).

Щодо регулярності менструального циклу, то якщо до лікування регулярний цикл мали близько третини жінок ( по підгрупах, відповідно - 32,5 %, 27,7 %, 68,18 %, 29 %, 33,3 % в І, ІІ, ІІІ, IV, V підгрупах), то вже через 2 місяці лікування статистично вірогідна більшість жінок мала регулярний цикл (79 %, 83,3 %, 100 %, 100 %, 83,3 % відповідно по підгрупах з І по V). Через 4 місяці лікування регулярний цикл спостерігався у 86 % жінок І підгрупи, у 94,4 % - ІІ підгрупи, у 100 % - ІІІ та ІV підгруп, 91,6 % - в V підгрупі, різниця є статистично вірогідною порівняно з показниками до лікування, р0,05.

Оцінку показників червоної крові ми проводили через 2 місяці лікування, тобто в той термін, коли крововтрати пацієнток вже не перевищували фізіологічних. В усіх підгрупах відмічена нормалізація показників гемоглобіну, кількості еритроцитів, феритину та гематокриту, що є об'єктивною ознакою відсутності надмірних крововтрат (табл. 7).

Результати біопсії ендометрія, яка проводилась після 6 циклів лікування (за винятком системи ВМС-ЛНГ) підтвердили високу ефективність обраних методів терапії і відновлення секреторного ендометрію у переважної більшості (87,36 %) пацієнток (табл. 8). Спостереження за жінками, яким, згідно розроблених нами принципів була введена система ВМС-ЛНГ, показали клінічну ефективність та відсутність синдрому непереносимості гестагенів. Результати морфологічного дослідження ендометрію у 8 жінок через 3 роки, у 10 - через 4 роки, та у 25 - через 5 років показали відсутність достовірних відмінностей морфологічного стану ендометрію в залежності від тривалості застосування системи з левоноргестрелом і наявність у половини жінок (20 жінок, або 46,5 %) атрофії залоз з фіброзом строми і у половини (23 жінки, або 53,48 %) - атрофії залоз з псевдодецидуалізацією строми.

З огляду на можливість розвитку синдрому непереносимості гестагенів, нами відмічена висока толерантність диференційованої терапії. Пацієнтки не відмічали психоемоційних симптомів, таких як дратівливість, агресивність, депресія, плаксивість. Були лише поодинокі випадки збільшення маси тіла (5 жінок), та нудоти (2 жінки).

Призначене лікування було високо ефективним не лише по відношенню до нормалізації циклу та зменшення крововтрат. Усунення такого постійного хронічного подразника як кровотечі, у більшості жінок призвело до нормалізації статевого життя, покращення якості життя, а корекція гормонального дисбалансу та психопатологічних зрушень обумовила стабілізацію стану центральної та вегетативної нервової систем.

Так, динаміка рівня реактивної і особистісної тривожності (за шкалою Спілбергера) виявила достовірне зниження показників вже після двох місяців лікування і повну їх нормалізацію наприкінці лікування.

Відносно впливу призначеної терапії на стан ВНС треба зауважити, що в ході лікування відбувалось поступове зниження гіперактивності симпатичної ланки ВНС у хворих з ДМК всіх підгруп, з майже повною стабілізацією вегетативного балансу через 6 місяців лікування у переважної більшості (78,7 %) пацієнток.

Таким чином, результати апробації запропонованих методів лікування ДМК у хворих пізнього репродуктивного віку підтверджують, що патогенетично обґрунтована гормональна корекція є безпечною, толерантною і високо ефективною не лише для відновлення функції репродуктивної системи, але й для нормального функціонування усього організму в цілому.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі вирішено наукове завдання щодо зменшення частоти рецидивуючих дисфункціональних маткових кровотеч у жінок пізнього репродуктивного віку шляхом розробки диференційованих методів їх лікування на основі вивчення гормонального гомеостазу, морфо- функціонального стану ендометрію, біоімпедансного аналізу вмісту жирової тканини, та стану центральної та вегетативної нервової системи.

1. Встановлено, що у жінок пізнього репродуктивного віку дисфункціональні маткові кровотечі переважно виникають на тлі ановуляторних циклів (68,6 %), які характеризуються як подовженням (36,2 %), так і скороченням (32,4 %) тривалості циклу, в той час як у жінок активного репродуктивного віку дисфункціональні маткові кровотечі розвиваються на тлі недостатності лютеїнової фази овуляторних циклів і клінічно проявляються скороченням циклу і передменструальними кровомазаннями.

2. Встановлено, що гормональною характеристикою всіх патогенетичних варіантів ДМК, як в пізньому репродуктивному віці, так і в активному, є гіполютеїнізм. При цьому у жінок активного репродуктивного віку у переважної більшості жінок виявлена нормоестрогенія (65,2 %), у 21 % - гіперестрогенія і у 18,17 % - гіпоестрогенія, тоді як у пізньому репродуктивному віці у 40 % пацієнток виявлена гіпоестрогенія і лише в 31 % - абсолютна нормоестрогенія та у 29 % - абсолютна гіперестрогенія.

3. Морфологічним субстратом ДМК у жінок пізнього репродуктивного віку є як гіперплазований ендометрій (31,4 %), так і атрофічний ендометрій (19 %), однак у половини жінок з дисфункціональними матковими кровотечами у цьому віці (49,5 %) - це роздиференційований ендометрій, що не відповідає фазі циклу, тоді як в активному репродуктивному віці у більшості жінок (65,7 %) відмічається неповноцінна секреторна трансформація ендометрію та нерівномірні секреторні зміни і лише у 15,2 % - гіперплазія ендометрію.

4. При аналізі особливостей гормонального гомеостазу залежно від вмісту жирової тканини виявлено, що як в пізньому, так і в активному репродуктивному віці жінкам з підвищеним вмістом жирової тканини притаманний достовірно вищий вміст лептину та тенденція до збільшення вмісту естрадіолу в сироватці крові. Водночас кореляційного зв'язку між рівнем лептину та рівнем статевих стероїдних гормонів не виявлено, а дисфункціональні маткові кровотечі у жінок з підвищеним вмістом жирової тканини частіше ніж у жінок з нормальною масою тіла розвиваються на тлі гіперпроліферативних процесів ендометрію.

5. Зниження ступеня психологічної адаптації та підвищена тривожність, що виявлені у більшості (75,2 %) жінок пізнього репродуктивного віку з дисфункціональними матковими кровотечами, вказують на виснажливість у них психічних процесів та вираженість астенізації.

6. Пацієнткам з ДМК обох вікових груп притаманна десинхронізація регуляції вегетативної нервової системи з переважанням активності симпато-адреналового відділу. Крім того, вегетативна дистонія при дисфункціональних маткових кровотечах характеризується стресорним напруженням регуляторних механізмів вегетативного тонусу із залученням центральних ерготропних систем. Цей дисбаланс є більш вираженим в пізньому репродуктивному віці (69 %) порівняно з таким в активному (52 %), що свідчить про виснаженість процесів регуляції у пацієнток даної вікової групи.

7. Факторами ризику виникнення синдрому непереносимості гестагенів у пізньому репродуктивному віці слід вважати наявність клінічних проявів гіпогонадного стану (висипання та сухість шкіри, менструальна мігрень, дратівливість, депресія, наявність передменструального синдрому, пізнє менархе тощо), або таких несприятливих чинників, що обумовлюють цей стан (паління, наявність стресових ситуацій, операції на яєчниках тощо).

8. Запропонований диференційований підхід до використання патогенетично обґрунтованих схем лікування різних варіантів ДМК у згаданої вікової категорії пацієнток із застосуванням індивідуалізованої корекції гормонального гомеостазу та адаптогенів, забезпечує високу толерантність терапії та досягнення стійкого клінічного ефекту, що проявляється: усуненням клінічних симптомів дисфункціональних маткових кровотеч, нормалізацією показників гомеостазу, нормалізацією ендокринного статусу та менструального циклу, а також нормалізацією стану центральної та вегетативної нервових систем.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою адекватної діагностики дисфункціональних маткових кровотеч як діагнозу виключення доцільно проводити ретельне обстеження хворих з метою виключення недіагностованої вагітності, органічних захворювань малого тазу (міома, дисплазія, аденоміоз, полікістоз яєчників, аденоматозна гіперплазія ендометрію тощо) та системної патології (патологія щитоподібної залози, печінки, порушення системи коагуляції, гіперпролактінемія тощо).

2. Всі пацієнтки з рецидивуючими ДМК потребують комплексного динамічного обстеження з аналізом особливостей менструального циклу, динаміки гормонального гогмеостазу, даних УЗД та морфології ендометрію для визначення патогенетичного варіанту ДМК.

3. Враховуючи наявність психологічної дезадаптації та виявлені порушення стану ВНС, лікування ДМК у згаданої категорії пацієнток необхідно проводити на тлі нормалізації режиму праці та відпочинку, раціонального харчування, із застосуванням адаптогенів.

4. Протирецидивну терапію ДМК доцільно проводити за принципом диференційованого підходу з врахуванням варіанту порушення репродуктивної функції, бажання контрацепції, вмісту жирової тканини та факторів ризику виникнення синдрому непереносимості гестагенів:

– пацієнткам з гіпоестрогенними ДМК показані комбіновані естроген-гестагені препарати в циклічному режимі, або, при бажанні відновити репродуктивну функцію - замісна терапія з мінімальним вмістом естрогенів та адекватним вмістом гестагенів;

– пацієнткам з НЛФ показано застосування гестагенів в ІІ фазу циклу;

– пацієнткам з гіперестрогенними ДМК, враховуючи високу частку жінок з надмірними показниками вмісту жирової тканини та ІМТ в цій клінічній групі, оптимальним є місцеве застосування гестагенів, або - при бажанні відновлення репродуктивної функції - селективні сучасні гестагени в циклічному режимі.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ЩО ОПУБЛІКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лікування метроррагії у жінок з синдромом непереносимості гестагенів // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - Київ, 2002. - № 5. - С.102-105. (Особисто автором проводилось клініко-інструментальне обстеження хворих, аналіз даних, узагальнення результатів, підготовка до друку). Співавт.: Татарчук Т.Ф.

2. Неконтрацептивные эффекты гестагенов: критерий индивидуального подхода к назначению гормональной контрацепции // Репродуктивное здоровье женщины. - К., 2006. - № 1. - С.177-181. (Автором особисто проводився огляд літератури, первинне обстеження хворих, узагальнення та аналіз результатів, підготовка до друку). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Шевчук Т.В.

3. Клинико-патогенетические варианты, диагностика и лечение дисфункциональных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины. - 2004. - № 2(18). - С.65-72. (Автором особисто проведено огляд літератури, аналіз та узагальнення даних, підготовка до друку). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Булавенко О.В.

4. Анатомия и физиология репродуктивной системы // Эндокринная гинекология (клинические очерки) / Под ред.Татарчук Т.Ф., Сольского Я.П. - К.: Заповіт, 2003. - С.8-32. (Особисто автором проведено огляд літератури, набір матеріалу, аналіз даних). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., Регеда С.И.

5. Принципы диагностики и лечения дисфункциональных маточных кровотечений в репродуктивном возрасте // Doctor. - 2004. - № 4. - С.97-101. (Особисто автором проводився огляд літератури, аналіз та узагальнення даних). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Регеда С.И.

6. Лікування дисфункційних маткових кровотеч у жінок з синдромом непереносимості гестагенів // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - 2007. - С.677-681. (автором проведено огляд літератури, обстеження хворих, аналіз та узагальнення результатів, статистична обробка). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Шевчук Т.В

7. The Premenstrual syndrome in different age groups // Climacteric J. of the Int.Menopause Society. - 1999. - Vol.2. - Suppl.1. - P.163-166. (Автором проведено узагальнення даних). Співавт.: Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., Шевчук Т.В.

АНОТАЦІЯ

Бодрягова О.І. Обґрунтування диференційованих методів лікування дисфункціональних маткових кровотеч у жінок пізнього репродуктивного віку. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство і гінекологія. - Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. - Київ, 2007.

Робота присвячена питанням діагностики та лікування ДМК у жінок пізнього репродуктивного віку.

Встановлено, що в структурі ДМК у пацієнток пізнього репродуктивного віку переважають ановуляторні гіпогонадні кровотечі. При аналізі гормонального гомеостазу в залежності від вмісту жирової тканини та рівня лептину встановлено, що жінкам з підвищеним ВЖТ притаманний достовірно вищий рівень лептину, а ДМК у цих жінок частіше розвиваються на тлі гіперепроліферативних процесів ендометрію. Виявлено, що у пацієнток згаданої вікової групи з ДМК відмічається десинхронізація регуляції ВНС з переважанням активності симпато-адреналового відділу.

Виявлені фактори ризику розвитку синдрому непереносимості гестагенів, що переважно є ознаками гіпогонадного стану.

Розроблено та апробовано принципи та методи лікування різних клінічних форм ДМК, які враховують патогенетичний варіант, репродуктивні плани та фактори ризику розвитку синдрому непереносимості гестагенів.

Ключові слова: дисфункціональні маткові кровотечі, жінки пізнього репродуктивного віку, ановуляторні та овуляторні кровотечі, вміст жирової тканини, ожиріння, лептин, синдром непереносимості гестагенів, вегетативний тонус.

АННОТАЦИЯ

Бодрягова О.И. Обоснование дифференцированных методов лечения дисфункциональных маточных кровотечений у женщин позднего репродуктивного возраста. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. - Киев, 2007.

Работа посвящена вопросам диагностики и лечения дисфункциональных маточных кровотечений у женщин позднего репродуктивного возраста.

Включение пациенток в исследование проводилось согласно требованиям ВОЗ к постановке диагноза ДМК как диагноза исключения. На этапе рандомизации обследовано 535 пациенток с жалобами на меноррагию, при верификация которой на этапе рандомизации исключено из исследования 47 пациенток, а дальнейшее клинико-лабораторное обследование 488 пациенток выявило симптоматическую меноррагию у 278 женщин, причинами которой были: органическая гинекологическая патология (38 %), патология щитовидной железы (8 %), нарушения системы коагуляции (3,7 %), патология печени (4 %), гиперпролактинемия (3,3 %). Таким образом, в исследование вошли 210 женщин с ДМК, которые были разделены на группы согласно возраста: основную группу составили 105 женщин позднего репродуктивного возраста (36-49 лет) с ДМК, а І группу сравнения - 105 женщин активного репродуктивного возраста (20-35 лет) с ДМК. Вторую группу сравнения составили 70 здоровых женщин позднего репродуктивного возраста с ненарушенным менструальным циклом.

Установлено, что развитию ДМК у женщин позднего репродуктивного периода способствуют: раннее или позднее становление менархе, самопроизвольные аборты, перенесенные выкидыши, перенесенные гинекологические заболевания и гинекологические операции. Подобные состояния, на фоне стрессовых ситуаций, приводят к нарушениям центральных и периферических механизмов регуляции менструальной функции.

Выявлено, что у женщин позднего репродуктивного возраста превалируют ановуляторные кровотечения (68,6 %), как на фоне гипереэстрогении (29 %), так и гипоэстрогении (40 %). У трети пациенток данной возрастной группы (31 %) встречаются нормоэстрогенные кровотечения в овуляторном цикле с НЛФ. Гормональной характеристикой всех патогенетических вариантов ДМК у рассматриваемой категории женщин является гиполютеинизм, что свидетельствует об отсутствии функции желтого тела при ановуляторных кровотечениях или неполноценной его функции при овуляторных кровотечениях.

Анализ гормонального гомеостаза в зависимости от удельного веса жировой ткани и концентрации лептина выявил, что у пациенток с избыточным количеством жира наблюдается достоверное повышение концентрации лептина, а также тенденция к повышению концентрации эстрадиола. В то же время, не выявлено корреляционной связи между уровнем лептина и уровнем половых стероидных и гонадотропных гормонов, но ДМК у женщин с повышенным удельным весом жировой ткани чаще развиваются на фоне гиперпролиферативных процессов, по сравнению с соответствующими данными у женщин с нормальным удельным весом жира.

Методом пошагового дискриминантого анализа выявлены факторы риска развития синдрома непереносимости гестагенов, большинство из которых являются признаками гипогонадного состояния (позднее менархе, сухость кожи и волос, наличие предменструального синдрома, менструальная мигрень и т.д.) или факторами, приводящими к этому состоянию (курение, операции на яичниках, стрессовые ситуации).

Результаты исследования состояния ВНС у данного контингента пациенток выявили активацию симпатической сегментарной составляющей, которая характерна для 69,4 % пациенток.

Патогенетически обосновано, разработано и апробировано комплексное дифференцированное лечение различных клинических форм ДМК у пациенток позднего репродуктивного возраста с учетом патогенетического варианта кровотечений, репродуктивных планов, а также факторов риска развития синдрома непереносимости гестагенов. Доказана целесообразность использования психостабилизирующих и вегетокоригирующих препаратов терапии различных патогенетических вариантов ДМК.

Ключевые слова: дисфункциональные маточные кровотечения, ановуляторные и овуляторные кровотечения, удельный вес жировой ткани, лептин, синдром непереносимости гестагенов, женщины позднего репродуктивного возраста.

SUMMARY

Bodryahova O.I. Substantiation of differential therapy of dysfunctional uterine bleeding in women of older reproductive age. - Manuscript.

Dissertation for the scientific degree of Candidate of Medical Science іn specialty 114.01.01 - Obstetrics and gynaecology. - Institute of pediatrics, obstetrics and gynaecology, Ukraine. - Kyiv, 2007.

The work has revealed the peculiarities of diagnostics and treatment of dysfunctional uterine bleeding in women of older reproductive age. Hypogonadic anovulatory disturbances prevaile in the women of older reproductive age: in 40 % - hypoestrogenic anovulation, in 29 % - hyperestrogenic anovulation and in 31 % - ovulatory menorrhagia with luteal phase defect.

Hypolutheinism is the main hormonal characteristic of all variants of DUB. The investigation of leptin level has revealed its increase in overweight and obese women, and in those patients there was a higher range of hyperplastic processes of endometrium.

The prevalence of sympathoadrenal activity was revealed in patients with DUB.

The risk factors for the development of the syndrome of gestagen intolerance have been developed. The rationality of differential therapy of DUB was proved in patients of older reproductive based on pathogenic variant of disorders, reproductive plans and risk factors of the syndrome of gestagen intolerance.

Key words: dysfunctional uterine bleeding, older reproductive age, menorrhagia, leptin level, overweight and obese women, syndrome of gestagen intolerance.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

Абс.ч. - абсолютне число

АМо - амплітуда моди

ВЖТ - вміст жирової тканини

ВІ - вегетативний індекс

ВМС-ЛНГ - внутрішньоматкова система з левоноргестрелом

ВНС - вегетативна нервова система

ВПР - вегетативний показник ритму

ВР - варіаційний розмах

ДМК - дисфункціональні маткові кровотечі

ДТ - діастолічний тиск

ІМТ - індекс маси тіла

ІН - індекс напруження

Мм.рт.ст. - міліметри ртутного стовпа

Mo - мода

МЦ - менструальний цикл

НЛФ - недостатність лютеїнової фази

ПМС - передменструальний синдром

СНГ - синдром непереносимості гестагенів

САВРС - спектральний аналіз варіабельності ритму серця

ЧСС - частота серцевих скорочень

DUB - dysfunctional uterine bleeding

HF - високочастотна складова ритму серця

HFn - питома вага високочастотної складової у загальній потужності спектра ритму серця

LF - низькочастотна складова ритму серця

LFn - питома вага низькочастотної складової у загальній потужності спектра ритму серця

VLF - дуже низькочастотна складова.