Фармакология лекарственных веществ

АНТАГОНИСТЫ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ

Блокируют вход кальция в клетки миофибрилл через кальциевые каналы, т.е обладают прямым вазодилатирующим эффектом, и кроме того, ослабляют сердечные сокращения. При АГ шире используются производные дигидропиридина, в частности, короткодействующий нифедипин - препарат выбора при ГК. Производные дигидропиридина связываются лучше с каналами кровеносных сосудов. Ограничено применение нифедипина у лиц преклонного возраста с ИБС - может повышаться смертность. Не рекомендуется использовать его дозы выше 60 мг в сут. Препарат повышает уровень паратгормона в менопаузе (возможность усиления остеопороза). Пролонгированные формы как будто бы лишены этих негативных свойств. Более удобными представляются препараты пролонгированного действия с мягким начальным эффектом - амлодипин (норваск, нормодипин), а также фелодипин (плендил, мунобал). Для них не отмечено негативного влияния у больных ИБС.

Все препараты этой группы вызывают выраженный натрийурез, сравнимый с таковым у гипотиазида, улучшают почечный кровоток и процессы фильтрации, не дают ортостатической гипотензии. Препарат нимодипин обладает дополнительным позитивным влиянием на церебральный кровоток.

Антикальциевые препараты эффективно (хотя и не в такой степени как ИПФ) уменьшают гипертрофию миокарда у больных АГ. Обладают мягким антиагрегантным и антиатерогенным эффектом.

Верапамил, блокирующий кальциевые каналы как в сосудах так и в сердце, при АГ применяется реже, но его предпочтительнее использовать у больных с тахикардией. К нему медленнее вырабатывается толерантность. При блокадах противопоказаны.

Серьезные побочные реакции встречаются редко. Основные побочные реакции, возникающие при их приеме, можно разделить на следующие группы:

- реакции, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония) более характерны для короткодействующих производных дигидропиридина;

- желудочно-кишечные расстройства (верапамил - запор, нифедипин - понос) чаще встречаются у лиц пожилого возраста.

Длительно действующие препараты считаются менее опасными.

Несмотря на эффективность рассмотренных групп препаратов, монотерапия любой из них целесообразна, как правило, лишь при начальных стадиях АГ и при сравнительно невысоком АД. Оптимального АД с помощью монотерапии удается добиться лишь у трети больных, у остальных приходится подключать второй препарат. При этом неэффективность монотерапии любой из упомянутых групп является показанием для добавления второго препарата (а не попытка монотерапии другой группой).

Обычно диуретик в небольших дозах является основой, к которой добавляются препараты других групп. Особенно рациональным представляется сочетание диуретиков с ИАПФ или блокаторами АТ-рецепторов. Распространены фиксированные комбинации (коренитек, капозид, энап-Н).

При комбинировании учитывается сопутствующая патология. Так, при стенокардии применяют сочетание антикальциевых препаратов и в-блокаторов. При СН рационально сочетание диуретиков и ИАПФ, при БА - диуретиков и антикальциевых препаратов (избегая в-блокаторов и ИАПФ).

При злокачественной гипертонии иногда комбинируют 4 основные группы.

СТУПЕНЧАТАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

В настоящее время широкое распространение получила ступенчатая терапия АД, принципами которой являются:

1. Использование препаратов с доказанным эффектом, такие препараты как дибазол, папазол, для постоянного приема не назначаются.

2. Седативные препараты и транквилизаторы не должны самостоятельно назначаться при артериальной гипертензии, так как не дают защиты от стресса, способствуя лишь выходу из него, это средство для лечения неврозов и депрессий;

3. Начальные дозы минимальны, затем их можно повысить (за исключением капотена);

4. Если через месяц АД не нормализуется, необходимо назначить комбинации препаратов;

5. Динамичность терапии - это изменение доз, количества препаратов в зависимости от изменения АД у конкретного больного;

6. Длительность терапии неопределенна, она может стать пожизненной, отмена допускается при стойкой нормализации АД в течение 5 месяцев, отсутствии гипертонических кризов, на монотерапии в минимальной дозе.

В 70-е годы в США исследовали две популяции по 100 тыс. больных гипертонией. Одной проводилась динамическая терапия, другой - периодическая, во время ухудшения течения заболевания, с последующей полной отменой препаратов. Через 5 лет в первой популяции частота инфарктов миокарда отмечалась в 5 раз меньше, а нарушений мозгового кровообращения в 8 раз меньше, чем во второй.

Вывод о постоянстве терапии неоспорим, и многое здесь зависит от убежденности врача или фельдшера, которое передается больным.

Терапия не должна резко прекращаться, т.к. возникает опасность развития кризов и других осложнений гипертонической болезни.

Имеющийся арсенал антигипертензивных препаратов создает мощный резерв для лечения одного из самых распространенных и чреватых осложнениями заболеваний.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ КРИЗОВ

Тактика:

АД должно быть максимально быстро снижено до нормальных или до субнормальных цифр при начальных стадиях гипертонии, нейровегетативных формах кризов, аневризме сердца, острой сердечной недостаточности.

Но на поздних стадиях гипертонической болезни, при энцефалопатии, хронической сердечной недостаточности, хронической церебровикулярной недостаточности темпы снижения АД должны быть медленнее: за 40-60 минут. Причем снижение АД до нормы целесообразно, оптимальные цифры 160/100 мм рт. ст.

ФОРМЫ ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ КРИЗОВ

1. По типу гемодинамики выделяют:

а) гиперкинетические;

б) эукинетические;

в) гипокинетические кризы.

2. По клинической картине различаются:

а) водно-солевая форма с выраженным латентным периодом, составляющим от нескольких часов до нескольких суток, злоупотреблением поваренной солью и водными нагрузками в анамнезе;

б) нейровегетативную форму, протекающую без латентного периода как ответ организма на стресс (боль);

в) судорожную форму, проявляющуюся судорожным синдромом.

ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ ПРИ ТЕРАПИИ ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ КРИЗОВ

Форма ГК	Монотерапия	Комбинация
Нейровегетативная форма ГК	Каптоприл, дибазол, лазикс, клофелин, рауседил, коринфар, имехин, пентамин, гидралазин	Дибазол + лазикс фуросемид + коринфар рауседил + лазикс клофелин + коринфар каптоприл + каптоприл
Водно-солевая	Имехин, диазоксид, нитропруссид натрия, гидролазин	Лазикс + магния сульфат лазикс + пентамин
Судорожная	Имехин, диазоксид, гидролазин, нитропруссид натрия	Лазикс + имехин лазикс + гидролазин лазикс + диазоксид

ОСОБЕННОСТИ НАЗНАЧЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ГИПОТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ КРИЗАХ

Препарат	Способ и доза введения	Начало эффекта	Про-дол-жит. действия	Особенности применения
Дибазол	в/в струйно 1% 2-5 ml	30`	60`	Нет противопоказаний, умеренная активность.
Лазикс	в/в струйно 20-80 мг	3-4`	2-3 ч	Препарат выбора при отеке мозга, заболеваниях почек.
Фуросемид	per os 40-80 мг	30`	5-6 ч	“-”
Клофелин	в/в капельно или медленно струйно 0.01% - 1 ml в/м 0.01% - 1 ml внутрь 0,3 мг	3-6`	2-8 ч	Вызывает депрессии, не рекомендуется при церебральной патологии
Пентамин	в/м 25-50 мг	10-30`	2-6 ч	Нельзя назначать при феохромоцитоме, тромбозе
Имехин	в/в капельно 5-15 мг	1-3`	4-5`	мозговых артерий.
Каптоприл	Внутрь 75-85 мг сублингвально	30-40`	4-5`	Препарат выбора при почечной гипертензии.
Магния сульфам	в/в капельно 25% - 10-20 ml в/м -”-	2-3 ч	6-8 ч	Очень слабый эффект, это - вспомогательное средство
Коринфар	10-20 мг сублингвально	1-4`	4 ч	Предпочтительное назначение пожилым людям.
Нижедиплин (кордипин)	20-40 мг сублингвально	-”-	-”-	-”-
Фенигидин (кордафен)	15-30 мг сублингвально	-”-	-”-	-”-

Неотложная помощь.

1. ГК I типа - прекратить влияние на миокард. Фельдшер:

нифедипин 10-20мг под язык(кордафлекс)

клофеллин 0,075-0,15 мг под язык, 1.5 мл в изот. р-ре.

каптоприл 25-50 мг под языкврач:

обзидан 5 мг в 15 мл физ. р-ра в/в стр. медленно

дроперидол 2 мл 0,25% в/в стр. на физ. р-ре

диазепам 1 -2 мл в/в стр.

2. ГК II типа - прекратить влияние норадреналина при отечной форме фельдшер:

нифедипин 10-20 мг под язык

каптоприл 25-50 мг под язык

врач:

фуросемид 40-80 мг в/в стр.

клофеллин 1-1,5 мл в изот. р-ре в/в стр.

диазоксид 75-300 мг в амп. р-ре в/в стр.

при «судорожной» форме, осложненной энцефалопатией, трансформирующейся в инсульт:

фуросемид 80-120 мг в/в стр.

магнезия 10 мл - 25% р-ра в/в стр.

Диазоксид 150-300 мг в/в в амр. р-ре стр. медл. в/в

Лабеталол (трандат) 40 мг в/в стр. Реланиум 2 мл в/в стр.

Блок интенсивной терапии

Нитрапруссид N3 30 мг в 400 мл физ. р-ра в/в кап.

Арфонад 250 мг в 250 мл физ. р-ра в/в кап

3. ГК, осложненный сердечной астмой или отеком легких: - нитроглицерин 0,5 мг или аэрозоль нитроминт под язык. Нитроминт снижает АД уже через 3 мин. Он имеет точный дозирующий клапан - 0,4 мг, в 2 раза быстрее купирует приступ, чем табл;

нитроглицерин в/в кап 1 % спиртовый р-р 1 мл.

перлингонит 10 мг в 10 мл изот. р-ра

пентамин 0,5-1 мл 5%в 10 мл физ. р-ра в/в стр. медл.

дроперидол 2-4 мл 0,25% р-ра в 100 мл физ. р-ра в/в кап.

Лазикс 60-120 мг в/в стр

Диазепам 2-4 мл или морфин (при интерстициальном отеке) 1-1,5мл в/в стр.

В блоке интенсивной терапии:

- нитропруссид № 30 мг в 400 мл физ. р-ра в/в кап. медл.

4. Криз, осложненный острой коронарной недостаточностью(ангинальный статус):

- нитроглицерин под язык, в/в кап., аэрозоль

нейролептанальгезия: фентанил 1-2 мл + лроперидол в/в стр. медл.

клофеллин 1 мл 0,01% р-ра на физ. р-ре в/в стр. медл.

обзидан 5 мг в 15 мл физю р-ра в/в стр. медл.

5. Криз, осложненный церебрососудистой недостаточностью.- нифедипин 10-20 мг под. язык

клофеллин 1,5 мл 0,01% р-ра в/в на физ. р-ре стр. медл.

фуросемид 20-60 мг в/в стр.

эуфиллин 5-10 мл в/в стр. медл.

6. Криз у лиц пожилого и старческого возраста:-нифедипин 10 мг под язык

нимодипин 3-4 мг в/в кап.

дибазол 6-8 мл 0,5% р-ра в/в стр.

эуфиллин 5 мл 2,4% в/в стр на физ. р-ре медл.

фуросемид 20-60 мг в/в стр.

На этапе «скорой» при всех кризах лучше всего использовать нифедипин.

Дроперидол используют только при выраженном возбуждении. У какой категории больных возможно использование дибазола? Дибазол - только у пожилых, с подозрением на нарушение мозгового кровотока, как корректор мозгового кровотока. Клофеллин лучше не использовать, т.к. не предсказуемо АД.

Тема 8: Клиническая фармакология кардиотонических средств для лечения острой и хронической СН

Сердечная недостаточность - это неспособность сердца кровоснабжать организм.

СН, наряду с онкологическими заболеваниями и травматизмом - основная причина смертности в большинстве стран мира. Примерно 25% больных СН умирает через год после установления диагноза, через 5 лет - умирает половина больных (по последним данным - даже через 3 года). В основе СН чаще лежит снижение сердечного выброса (ударного объема), что ведет к нарушению кровоснабжения тканей на периферии. Причин снижения сократительной функции миокарда много: наиболее типичны - инфаркт миокарда (в2/3 случаев) либо артериальная гипертония, кроме того - пороки сердца с нарушением гемодинамики, воспалительные процессы (обычно ревмокардит), дистрофии, авитаминоз, анемия. Реже могут играть роль и другие причины, например, резкая брадикардия.

Острая сердечная недостаточность наступает в результате острого поражения миокарда (инфаркт, аневризма, декомпенсация порока, миокардит, кардиомиопатия, острое нарушения ритма, гипертонический криз и т.д.).

Клиническая сердечная астма выглядит так: у больного сначала появляется сухой кашель, инспираторная одышка усиливается и переходит в удушье, заставляет больного сесть (положение ортопноэ). Шейные вены набухают. Появляется мокрота с прожилками крови, которая переходит в пенистую мокроту. Больной задыхается, изо рта выделяется розовая пена.

Лечение необходимо начинать безотлагательно по принципам терапии отека легких (см. тему “Терапия инфаркта миокарда”).

Хроническая сердечная недостаточность является исходом и спутником практически всех длительно текущих заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Задача фармакотерапии состоит в улучшении качества жизни больного, то есть в снижении его функционального класса (повышение толерантности к физическим нагрузкам, уменьшение отеков, одышки, тахикардии, стенокардии).

Для коррекции СН используют многие препараты.

Сердечные гликозиды, которые ранее считались препаратами первой линии, теперь, по мнению ряда кардиологов, таковыми не считаются, особенно при начальной сердечной недостаточности. Известное высказывание Вотчала “Сердечные гликозиды - это овес для лошади, а не кнут” потеряло свою бесспорность. Клиническими исследованиями доказано, что сердечные гликозиды влияют отрицательно аритмогенно, сокращают продолжительность жизни больного. Рационально назначить сердечный гликозид:

1) при сочетании сердечной недостаточности с мерцательной аритмией;

2) при невозможности компенсировать сердечную недостаточность другими лекарственными средствами.

Традиционно используют диуретики. Чрезвычайно важным вкладом в терапию СН явились ИАПФ. В последние годы произошли кардинальные изменения в оценке роли при СН в-адреноблокаторов.

При этом ценность лекарства определяют 2 основных показателя:

1. способность уменьшить симптоматику, перевести больного в лучший ФК.

1 класс - больные с инструментально диагностированными нарушениями выброса, но без клинических проявлений.

2 класс - появление симптоматики СН при тяжелой нагрузке.

3 класс - появление симптоматики СН при легкой нагрузке.

4 класс - появление симптоматики СН в покое.

2. способность продлить жизнь больных, уменьшить число умерших за период наблюдения.

Выбирая препарат, ориентируются и на причину возникновения СН, фармакологический анамнез, в процессе лечения оценивают эффективность и безопасность препарата. Для повышения эффективности любого препарата требуется снизить больным потребление соли, исключит курение и алкоголь, по возможности - обеспечить регулярную умеренную физическую активность, снизить избыточную массу тела. Должны быть исключены или назначаться с особой осторожностью препараты, способные ухудшить насосную функцию сердца: антидепрессанты, антиаритмические (кроме амиодарона), антикальциевые (кроме амлодипина) препараты, НПВС.

ДИУРЕТИКИ

С них ранее традиционно начинали лечение большинства больных СН, а у больных с отечным синдромом это, безусловно, и сейчас - препараты первого ряда. Внутривенное их введение эффективно при одышке, кардиальной астме, но и при пероральном введении они действуют быстрее других препаратов - застойные явления исчезают через часы или дни. Способны перевести больного в лучший ФК, улучшают качество жизни.

Критерием эффективности диуретиков (наряду с клиникой) считается снижение массы тела. Если она нарастает (3 дня подряд на 0,5 кг) дозу следует увеличить.

Диуретики выводят жидкость, снижают ОЦК, уменьшают периферические отеки, одышку, снижают венозный возврат и преднагрузку. За счет выведения натрия из стенок сосудов могут снизить периферическое сопротивление и постнагрузку. Непосредственно на сердечный выброс не действуют, активность РААС несколько повышают.

С клинической точки зрения различают мощные, средней силы и слабые, но проявляющие калийсберегающие свойства диуретики. Последние изолированно обычно не применяют (кроме спиронолактона), а комбинируют с гипотиазидом.

При СН чаще используют мощные диуретики. Они необходимы в случаях снижения клубочковой фильтрации, когда эффективность тиазидных Д существенно снижается.

Основным мощным Д традиционно является фуросемид (лазикс). Он блокирует в восходящем отделе петли Генле активность белка, ведающего трансмембранным переносом ионов натрия, калия, хлора. Введение фуроссемида начинают с небольших доз (10-40 мг в сут) в один, реже 2 приема; при неэффективности дозу можно увеличить до 80 мг. Следует тщательно титровать дозу: слишком малые дозы неэффективны, слишком большие - ведут к гиповолемии и повышению токсичности ИАПФ, с которыми их обычно комбинируют.

Противопоказан при печеночной и диабетической коме, механической обструкции мочевыводящих путей, гипокалиемии.

Другие петлевые диуретики во многом напоминают фуросемид. Буметанид (буфенокс) -мощнее, у него более длительный эффект, соответственно используется в меньших дозах (1 мг). Основной недостаток - узкий диапазон доз (2 мг - высшая разовая доза), что затрудняет индивидуальный подбор.

Этакриновая килота (урегит) - второй традиционно используемый в России петлевой Д. Слабее фуросемида, диапазон доз 50-500 мг. Несколько чаще, чем другие препараты, проявляет ототоксическое действие. Может быть активной при неэффективности фуросемида либо усиливает его действие, поскольку в большей степени влияет на базальную мембрану.

Побочные эффекты петлевых Д чаще проявляются при длительном применении:

1. атерогенный эффект может иметь значение у больных с гиперхолестеринемией;

2. контринсулярный эффект с повышением уровня сахара в крови больше выражен у больных СД;

3. ототоксическое и нефротоксическое действие чаще проявляются при попутном введении аминогликозидов; нефротоксичность может усиливаться НПВС, которые к тому же ослабляют диуретический эффект;

4. потеря калия с гипокалиемией усиливается при одновременном использовании ГКС, сердечных гликозидов. Коррекцию проводят препаратами калия и применением калийсберегающих Д;

5. потеря кальция с усилением явлений остеопороза ослабляется введением кальция (до 1,5 г в сут), применением витамина Д и ряда препаратов, нормализующих обмен костной ткани.

Д средней мощности используются при менее выраженной симптоматике. Их механизм действия сходен с петлевыми Д, мощность ниже, поскольку они действуют в основном в дистальных канальцах почек, где реабсорбция менее интенсивна, чем в петле Генле. Их отличает более длительный эффект - 12-16 часов и несколько более выраженная потеря калия. В то же время они меньше активируют РААС, не ведут к потере кальция, не вызывают резкого повышения диуреза.

Основной препарат - гипотиазид. Традиционные дозы - 25-75 мг в сут. Большие дозы не рекомендуются, так как при этом основной эффект не возрастает, а побочные - учащаются. Побочные эффекты примерно те же, что и петлевых Д, но обычно мягче выражены.

Индапамид реже вызывает метаболические нарушения. Его чаще применяют при АГ.

Слабые Д действуют в дистальном отделе нефрона. Блокируя дистальную реабсорбцию, они одновременно сохраняют в организме калий, препятствую гипокалиемии. Есть данные, что калийсберегающие Д вводить даже выгоднее, чем соли калия, т.к. последние быстро выводятся из организма.

Спиронолактон (верошпирон, альдактон) - 75-150 мг сут. В исследованиях последних лет показано, что малые дозы спиронолактона (25 мг в сут) при добавлении их к ИАПФ существенно снижают смертность и необходимость в госпитализации больных с СН. Согласно современным рекомендациям, спиронолактон вводят тяжелым больным СН в качестве четвертого препарата (в дополнение к Д, ИАПФ, в-адреноблокатораи или гликозидам). Имеются данные о способности снижать фиброзные изменения в левом желудочке. Нежелательным эффектом является то, что препараты, вследствие стероидной структуры, могут снижать продукцию половых гормонов, особенно в пубертатном периоде, могут снизить потенцию. Противопоказан при поражении почек, в условиях гиперкалиемии.

В отечественной практике для диуретического эффекта традиционно используют также настои и отвары (брусника, хвощ, береза и т.д.)

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

В настоящее время расцениваются при СН как препараты 2ой очереди. Безусловным показанием к их применению является лишь сочетание СН с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией). На фоне синусового ритма их используют в низких дозах.

СГ усиливают сердечный выброс, снижают активность САС и уменьшают секрецию ренина. Улучшая перфузию тканей, уменьшая венозный застой, преднагрузку, систолическое и диастолическое давление в полостях сердца, СГ способны перевести больного в лучший ФК. Смертность СГ не снижают, а при использовании на ранних стадиях СН могут, видимо, даже ее повысить, возможно за счет аритмогенного эффекта.

Основной препарат - дигоксин. Он быстро, спустя минуты, действует при в/в введении, хорошо всасывается из кишечника, что позволяет непосредственно переходить от парентерального введения к пероральному. Действует 3-4 дня. Традиционной считалась необходимость введения в организм «насыщающей» дозы (10-25 мкг/кг) обычно в течение 5-7 дней, а затем ее поддержание. Однако современные данные говорят о целесообразности применения более низких доз СГ (порядка 125-250 мг в сут). Риск токсичности при этом значительно снижается.

Применение дигоксина позволяет снизить число госпитализаций, улучшить состояние больных. Если больной СН лечится дигоксином, то при добавлении других групп лекарств отменять его не следует.

Другие СГ в мировой практике практически не применяют, но в нашей стране продолжают использовать препараты короткого действия строфантин, коргликон, которые вводят в/в. Не следует при этом пользоваться 20-40% раствором глюкозы - гликозиды окисляются.

Реакция на СГ весьма индивидуальна. У полных больных дигоксин рассчитывают на «должную» массу тела. На фоне почечной недостаточности дозу снижают. Неадекватное усиление двигательной активности, повышение потребления соли и воды снижают эффективность СГ. Эффективность и токсичность СГ усиливают препараты кальция, катехоламины, эуфиллин, резерпин, атропин, диуретики, ГКС.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Побочные реакции при лечении препаратами наперстянки описаны еще Витерингом. Большие дозы или слишком частый прием вызывает слабость, рвоту, диарею, головокружения, нечеткость зрительных восприятий, восприятие предметов в желтом или зеленом свете, урежение пульса до 35 в 1 минуту, холодный пот, судороги, потерю сознания. Если больному не будет своевременно оказана помощь, может наступить смерть. В нашей стране вводят унитиол, при аритмиях - дифенин или лидокаин.

Повторные назначения активированного угля, промывание желудка, солевое слабительное. Для ликвидации гиперкалиемии - инсулин с глюкозой. унитиол 5 мл - 5% 3-4 раза в день в/м, при аритмиях - лидокаин 100 мг, в/в. а затем 500 мг в/в кап, дифенин - 100 мг в/в каждые 5 минут до общей дозы 500 мг.

ИНГИБИТОРЫ АПФ.

Группа ИАПФ оказалась высокоэффективной при СН как у амбулаторных, так и у стационарных больных. ИАПФ считаются показанными всем больным СН, независимо от тяжести состояния. Препараты блокируют вызоконстрикцию, задержку жидкости. Уменьшается разрушение брадикинина, что тоже вносит вклад в вазодилатацию.

Большинство ИАПФ способны снижать гипертрофию миокарда, кардиальный фиброз. ИАПФ улучшают кровоток в работающих мышцах.

ИАПФ 1 поколения - каптоприл (капотен) считается «золотым стандартом» при СН. Недостаток: непродолжительное действие, нужно вводить 3-4 раза в день.

2 поколение - эналаприл - достаточно вводить 1-2 раза в сутки. Лизиноприл показан при сопутствующей печеночной недостаточности.

Действие остальных ИАПФ на СН меньше изучено.

Полное действие препаратов может развиться к 8-10 дню. У ряда больных СН эффект может развиться лишь спустя недели и месяцы. Даже когда видимого эффекта нет, препараты следует принимать неопределенно долго - риск смерти снижается. Начинают лечение с низких доз (эналаприл - 2,5 мг. Каптоприл - 6,25 мг - ј таб), постепенно повышая дозу до достижения эффекта. Резко обрывать лечение нельзя.

Препараты хорошо сочетаются с Д (гипотиазидом). При возникновении гипотонии в начале лечения снимают ограничения в потреблении соли, снижают дозы или отменяют Д. Обычно гипотония не рецидивирует.

Альтернативой ИАПФ при СН при их непереносимости могут быть сартаны, блокирующие АТ-рецепторы. Главное их преимущество - отсутствие кашля. Но эти препараты уступают ИАПФ и полноценной заменой не являются. Более успешно они применяются при АГ.

в-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Согласно современным представлениям, эта группа должна использоваться у всех больных СН при отсутствии противопоказаний. Сейчас получены достоверные данные, что при длительной терапии после первичного снижения сердечного выброса в-блокаторов могут вторично его увеличивать. На их фоне ниже риск аритмий. Они могут усиливать кардиопротективный эффект ИАПФ, рекомендуется при СН их комбинировать. По мнению экспертов, комбинация невысоких доз

в-блокаторов и ИАПФ лучше, чем монотерапия высокими дозами ИАПФ. в-блокаторы снижают тахикардию, необходимость в госпитализации, улучшают прогноз жизни. Карведилол, бисопролол, метопролол продемонстрировали четкий жизнеспасающий эффект у больных как с тяжелой СН, так и на ее начальных стадиях.

Начинают лечение с малых доз - 5-10 мг в сут, постепенно повышая их в течение 4-6 недель. Улучшение состояния больных отмечается через 2-3 месяца. При этом лечение в-блокаторами рекомендуется проводить «неопределенно долго».

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

Венозные вазодилататоры расширяют емкостные сосуды, усиливают депонирование крови, снижают венозный возврат, уменьшают перерастяжение сердца в диастоле, т.е. снижают преднагрузку.

У здоровых людей нитраты могут снизить сердечный выброс, но на фоне снижения функции левого желудочка - повышают его.

Изолированное использование вазодилататоров совершенно определенно не рекомендуется, т.к. повышает смертность. При сочетании СН с ИБС нитраты используют как антиишемические средства.

НЕГЛИКОЗИДНЫЕ ИНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Обычно используют при острой СН (кардиогенный шок) при неэффективности других средств.

Дофамин и добутамин усиливают сердечный выброс за счет стимуляции дофаминовых рецепторов в миокарде. В отличие от норадреналина, они не повышают периферического сопротивления и даже могут расширять сосуды. В меньшей степени вызывают тахикардию. Дофамин вводят со скоростью от 20 до 150 мкг/мин, растворив 50 мг в 250 мл 5% р-ра глюкозы.

Более мощный норадреналин, стимулируя миокард, одновременно повышает периферическое сопротивление.

Подводя итог, следует подчеркнуть, что, как и при других вариантах кардиологической патологии, при СН выбор препаратов важен, но не менее важны дисциплина, регулярность лечения, тщательный подбор доз, своевременная реакция на все изменения в состоянии больного.

АЛГОРИТМ-СХЕМА ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1. При начальной стадии ХСН:

I калий - сберегающий диуретик (верошпирон, триампур),

либо

II блокатор РАС (каптоприл, налоприл)

оценка эффекта через 5-7 дней, при “-” эффекте

комбинация I + II

“-” эффект терапии

III препарат - диуретик (салуретик или еще один тиазидовый)

“-” эффект терапии

IV препарат - вазодилятатор (антагонист ионов кальция, пролонгированный нитрат, -адреноблокатор, -адреноблокатор при тахикардии.

“-” эффект терапии.

V препарат - сердечный гликозид. Длительность приема препаратов определяется достижением снижения функционального класса, затем назначаются поддерживающие дозы.

2. При далеко зашедшей СН лечение проводится по аналогичной схеме, но критерием активности терапии служит суточный диурез, который должен в 1,5 раза превышать количество выпитой жидкости при потере веса не более 1 кг в сутки. Затем назначается поддерживающая терапия.

Необходимо довести до сведения больных сердечной недостаточностью, что им обязательно соблюдение диеты с исключением или ограничением количества поваренной соли до 2-3 грамм в сутки. Нельзя употреблять кофе, крепкий чай, алкоголь.

Тема №9: Клиническая фармакология лекарственных средств для лечения бронхообструктивного синдрома

Синдром бронхиальной обструкции встречается при многих заболеваниях (аллергозы, эндокринные нарушения, интоксикации с преимущественным поражением легких, опухоли и т.д.). Вместе с тем, наиболее частыми причинами СБО является бронхиальная астма (БА) и ХОБЛ. Клинико-фармакологгический подход к лечению этих состояний не идентичен, поскольку в патогенезе имеются как общие черты, так и существенные различия.

По современным представлениям, БА - Ig E-опосредованное воспалительное заболевание бронхов, протекающее с обструкцией дыхательных путей, с активацией тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов и высвобождением медиаторов: гистамина, лейкотриенов, брадикинина и т.д. При этом гиперчувствительность воздухоносных путей к аллергенам обычно связана с воспалительными изменениями, а степень проходимости бронхов может существенно меняться даже на протяжении дня, в том числе под влиянием лекарственных препаратов.

В случае ХОБЛ (воспалительный процесс, связанный с многолетним курением) играет роль развивающаяся эмфизема и перибронхиальный фиброз. В дыхательных путях преобладают нейтрофилы, выделяющие протеазы, способствующие деструкции стенок альвеол и мелких бронхов. Нарушения проходимости бронхов стабильны и поддаются лекарственным влияниям значительно хуже, чем при БА.

В основе нарушения проходимости бронхов для воздуха лежат несколько патофизиологических механизмов:

1. Собственно спазм бронхиальной мускулатуры. Бронхоконстрикция связана с активностью парасимпатической нервной системы, представленной блуждающим нервом. Противоположное действие оказывает симпатическая нервная система.

2. Отек слизистой бронхов. Возникает легко в связи с наличием там большого количества тучных клеток, при дегрануляции выделяющих гистамин, который вызывает расширение сосудов, повышение их проницаемости.

3. Повышенная продукция вязкого секрета с недостаточностью его отхождения (снижение мукоцилиарного клиренса). Активация парасимпатической системы вызывает усиление секреции бронхиальных желез (при отравлении парасимпатомиметиками это ведет к бронохоррее), адренергические импульсы снижают секрецию. Важную роль играет упомянутое повреждение и слущивание клеток цилиарного эпителия (с нарушением их функции).

4. Экспираторный коллапс мелких бронхов со снижением их эластичности. Это имеет значение при БА и, видимо, в большей степени -- при ХОБЛ.

Профилактика СБО включает элиминацию провоцирующих факторов, в частности, клещей домашней пыли, шерсти животных и т. п., деаллергизацию больного. Необходимо исключить курение, в том числе -- пассивное.

Необходимо исключить или ограничить строгими показаниями лекарства, способствующие возникновению СБО: это -- в-адреноблокаторы (особенно неселективные), в том числе используемые в офтальмологии при глаукоме, парасимпатомиметики (пилокарпин, прозерин, резерпин, морфин, амиодарон), НПВС, местные анестетики, мощные диуретики в высоких дозах, препараты белковой природы, в частности, ферменты в качестве муколитиков, Н₂-гистаминоблокаторы.

Важным является адекватный выбор антибактериальных средств. По степени риска провоцирования бронхоспазма на первом месте стоят пенициллины (причем риск для новых препаратов не намного ниже, чем для старых), затем цефалоспорины и сульфаниламиды, тетрациклины, затем макролиды (для рокситромицина описано даже снижение реактивности бронхов), фторхинолоны. Разумеется, в первую очередь, выбор препарата при бактериальных осложнениях зависит от характера инфекционного процесса и чувствительности микрофлоры к антибиотикам.

Собственно средства для борьбы с СБО можно разделить на препараты исключительно профилактического действия (используются для предупреждения приступов БА) и препараты, способные снять бронхоспазм.

В оценке эффективности любого из препаратов существенную роль играют спирографические показатели: объем форсированного выдоха за первую секунду -- ОФВ-1, а также пиковая объемная скорость -- последнюю легко измерить (в том числе и самому больному) с помощью достаточно простого прибора -- пикфлоуметра. Не следует забывать, что при БА затруднен именно выдох. Пикфлоуметрия позволяет мониторировать прием лекарств при БА.

ПРЕПАРАТЫ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

За рубежом их еще называют «контролирующими» препаратами. Основной областью их применения является БА. Больные ХОБЛ отвечают на их применение существенно хуже, что может явиться дифференциально-диагностическим критерием.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)

Являются основной группой препаратов для профилактики приступов БА.

Главное преимущество -- мощное местное противовоспалительное действие без выраженных системных эффектов. Как любые ГКС, действуют на ранних стадиях воспаления, нарушая выработку его медиаторов (арахидоновой кислоты, интерлейкинов, кооперацию Т- и В-лимфоцитов). Препараты стабилизируют мембраны тучных клеток, тормозят выход медиаторов из лейкоцитов, оказывают мощный противовоспалительный, противоотечный эффект, улучшают мукоцилиарный клиренс, восстанавливают чувствительность в-адренорецепторов к катехоламинам. Снижают гиперактивность бронхов, подавляют эозинофилию. Могут применяться на достаточно ранних стадиях болезни. Их можно использовать для купирования синдрома отмены системных ГКС.

Первым препаратом явился беклометазон дипропионат (бекотид, бекломет, альдецин и др.). Обычная доза беклометазона -- 400--800 мкг в сутки в 4, реже -- в 2 приема (1 вдох -- 50 мкг). Считают, что по эффективности это соответствует примерно 15 мг преднизолона. У детей -- 100--600 мкг. При нетяжелом течении БА возможно либо длительное введение сравнительно низких доз (может вызвать ремиссию на 5 и более лет), либо кратковременное -- высоких. Длительное введение высоких доз проводят при более тяжелом течении. В этом случае можно применять препарат беклокорт с повышенной дозой (200 мкг в 1 вдохе) беклометазона. При применении очень высоких доз ИГКС пропорционального роста эффекта не наблюдают.

Побочные эффекты возникают редко (обычно, если суточная доза превышает 1200 мкг) и в основном носят местный характер: ротоглоточный кандидоз, чаще у пожилых (в этом случае назначают сублингвально нистатин 4 раза в день, возможно полоскание препаратами типа хлоргексидина), дисфония, видимо, за счет стероидной миопатии гортани (снизить дозу, уменьшить речевую нагрузку), кашель и раздражение слизистой дыхательных путей.

У беклометазона имеется ряд более новых аналогов:

Будесонид (пульмикорт, бенакорт) -- примерно в 2--3 аза активнее беклометазона, хорошо проникает в клетки; это препарат пролонгированного действия. Будесонид -- наиболее липофильный ИГКС, что повышает его задержку в слизистой бронхов. При введении с помощью небулайзера препарат может улучшить ситуацию при остром ларинготрахеобронхите у детей (ложный круп), также сопровождающемся симптомами удушья.

Минимальное системное всасывание отмечают для флутиказона пропионата (фликсотид). Мощный препарат. В связи с относительной безопасностью можно назначать до 2000 мкг в день, может быть эффективен при более тяжелом течении БА.

препарат	Дозы ИГКС (мкг/сут)
	низкая	средняя	высокая
	взрослые	дети	взрослые	дети	взрослые
беклометазон	200-500	100-350	500-850	350-700	>850
будесонид	200-400	100-200	400-600	200-400	>600
флутиказон	100-250	100-200	250-650	200-450	>650

Первоначально назначают средние дозы, которые затем можно уменьшить или повысить, однако современная тенденция -- к начальному лечению высокими (эффективными) дозами ИГКС с последующим снижением до поддерживающих. Снижают дозы на 25--50% после трех месяцев стабильного состояния больного.

ИГКС приступ астмы не снимают, не эффективны при астматическом статусе. В случае отсутствия эффекта больного начинают лечить системными ГКС по общим правилам.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

В педиатрической практике на ранних этапах БА используют: кромолин-натрий (интал) и недокромил-натрий (тайлед) -- последний в эксперименте в 6--10 раз более эффективен, дольше действует, а главное -- эффект проявляется значительно быстрее (обычно на первой неделе). Препараты препятствуют разрушению тучных клеток. Соответственно блокируется выход внутриклеточного содержимого тучных клеток, в первую очередь, гистамина, а также ацетилхолина, брадикинина, лейкотриенов. Подавляются и медиаторы других воспалительных клеток (эозинофилов, нейтрофилов), что усиливает противовоспалительный эффект. Их применение позволяет снизить дозы ГКО.

Эффект от препаратов достигается примерно в 60% случаев, полностью проявляется через 4--8 недель приема (у недокромила, как ранее упомянуто -- быстрее). Толерантность к ним в процессе лечения обычно отсутствует. Вводят ингаляционно.

Для предварительного «раскрытия» воздухоносных путей больным могут назначаться в-адреномиметики. Имеются комплексные препараты: дитэк, содержащий интал и фенотерол (беротек), интал-плюс (интал и сальбутамол). В этих сочетаниях в-адреномиметики находятся в сниженных дозах (в дитэке, в частности, всего 50 мкг фенотерола), но общий противовоспалительный эффект даже повышается, а переносимость улучшается. Для эффекта важна правильная техника ингаляции, вид ингалятора (более эффективны -- порошковые), у детей -- применение спейсеров. Препараты в целом малотоксичны. Побочные эффекты зависят в основном от раздражающего действия ингалируемого порошка на верхние дыхательные пути (особенно при низком качестве, отсыревании в капсуле). Изредка встречаются анафилактические реакции, иногда -- миозит, васкулит, эзофагит, нарушение функции почек. В связи с меньшей, в сравнении с ИГКС, эффективностью, эта группа отходит на второй план.

Для введения внутрь имеется препарат кетотифен (задитен) -- антагонист фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов, снижает их действие на дыхательные пути. У некоторых больных кетотифен активнее интала, у других -- наоборот. Вводят по 1 мг 2 раза в день, детям -- 0,02 мг/кг. У беременных препарат нежелателен, описаны случаи замедленного умственного развития ребенка. Повышает аппетит. В основные алгоритмы лечения БА не входит, может использоваться при аллергическом рините (см. ниже). Все эти препараты используют при нетяжелой астме для профилактики ее утяжеления.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КУПИРОВАНИЯ СБО

За рубежом их называют препаратами, облегчающими состояние. Отличаются друг от друга по механизму действия, мощности и длительности эффекта.

Хронологически первыми в этой группе препаратов начали применять М-холинолитики. Блокируя М-холинорецепторы, препятствуют бронхоспазмирующему влиянию ацетилхолина. При этом системные М-холинолитики -- атропин и его аналоги -- применяют очень ограниченно из-за невысокой эффективности и, главное, многочисленных хорошо известных побочных эффектов (тахикардия, атония кишечника, мочевого пузыря, обострение течения глаукомы, аденомы простаты, нарушения зрения и др.). Поэтому сейчас в основном используют селективные ингаляционные препараты для топического применения.

Селективность подразумевает эффективную блокаду М_гхолинорецепторов, находящихся в бронхах. В большей степени эта группа применяется при ХОБЛ, значительно скромнее ее место при БА.

Ипратропия бромид (атровент) являлся долгие годы основным реально применяемым препаратом. Аналоги -- ипратропия йодид (тровентол). Ингаляционные М-холинолитики действуют селективно и практически лишены системных побочных эффектов. При БА они слабее в-адреномиметиков, но лучше действуют при ХОБЛ с сопутствующей эмфиземой легких. При средней и тяжелой степени ХОБЛ их рекомендуется применять постоянно. При этом основное преимущество атровента перед в-адреномиметиками -- весьма низкая токсичность, в связи с чем многие клиницисты считают его препаратом первого выбора при этой патологии, в частности, у пожилых больных. Могут давать легкое ощущение горечи во рту. Используют обычно по 1--2 вдоха 3--4 раза в день.

Мощность препаратов умеренная -- просвет бронхов увеличивается примерно на 50% от исходного; начало эффекта постепенное (обычно -- 20--30 мин), но длится он около 6 часов, поэтому препараты могут быть целесообразны и для профилактики ночных приступов БА. Они более эффективны у пожилых, но дают позитивный эффект и у детей. Активность повышается при комбинации с в-адреномиметиками. Наиболее известен беродуал -- сочетание обычной дозы атровента с низкой дозой фенотерола, недавно появился препарат комбивент -- сочетание атровента и сальбутамола. Новый препарат тиотропия бромид (спирива) отличается от ипратропия длительностью действия (вводят 1 раз в день) и несколько большей эффективностью.

Метилксантины представлены в первую очередь классическим препаратом теофиллином (аминофиллин, отечественный -- эуфиллин). На фоне приступа БА усиливают процессы депонирования ионов кальция и, соответственно, расслабление бронхиальной мускулатуры. Кроме того, ксантины стабилизируют мембраны тучных клеток, улучшают мукоцилиарный клиренс, снижают утомляемость дыхательных мышц, стимулируют дыхательный центр. Суммарно это действие обусловливает эффективность эуфиллина при профилактике и купировании приступа астмы и даже при астматическом статусе. Кроме того, важным позитивным моментом является способность его снижать давление в малом круге с уменьшением риска отека легких (что нередко наблюдается при тяжелых приступах астмы), усиление активности дыхательной мускулатуры.

Мощность бронходилатирующего эффекта теофиллина невелика: степень расширения бронхов -- 40--60% от исходной. Общая суточная доза препарата может достигать 2,5 г (особенно при лечении астматического статуса). Снижение доз необходимо при нарушенной функции печени, где в основном и расщепляется теофиллин, высокой температуре, сердечной декомпенсации, пневмонии, гипоальбуминемии, у пожилых лиц. Повышение дозы -- у курильщиков и детей (теофиллин разрушается быстрее). Основные осложнения при применении теофиллина: тахикардия, гипотония, возможны аритмии, возбуждение (кофеиноподобный эффект), тремор рук. При введении внутрь -- раздражает слизистую желудка с диспептическими симптомами. Новый ксантин энпрофиллин примерно в 5 раз активнее и реже проявляет побочное действие. Из-за немалого числа побочных эффектов ксантины короткого действия в мировой практике, в отличие от России, применяются ограниченно.

Поскольку приступы БА часто возникают в ночное время, особенно в предутренние часы, разработаны пролонгированные препараты теофиллина, которые больные принимают на ночь:

1-е поколение -- вводятся 2 раза в сутки, при этом 2/3 дозы предпочтительно вводить на ночь: дурафиллин, теолонг, теодур, теопэк (отечественный препарат -- вводят по 150-300 мг);

2-е поколение -- достаточно вводить 1 раз в сутки (200--500 мг): эуфилонг, унифил, филоконтин и др.

Полный эффект от пролонгированных метилксантинов развивается примерно на 3-й день. Эти препараты в мире применяются сейчас даже более широко, чем обычный теофиллин. Однако для купирования приступов они малоэффективны. В алгоритме лечения ХОБЛ их подключают к ингаляционным М-холинолитикам при неэффективности в-агонистов. На фоне их приема ксантины короткого действия вводить не следует.

в-адреномиметики -- составляют основу лечения БА, в частности, купирования приступа за счет прямой стимуляции в₂-адренорецепторов бронхов. При СБО у больных ХОБЛ значение их также существенно. Препараты, как правило, используют ингаляционно, они относятся к наиболее мощным бронходилататорам, увеличивают просвет бронхов на 150-200% от исходного, действуя преимущественно в терминальном отделе бронхиального дерева: в-рецепторов больше всего в мелких и средних бронхах. Усиливают мукоцилиарный клиренс, приводя к значительному улучшению состояния и качества жизни больных.

Считается, что ими можно ограничиться, если приступы БА редки, для купирования достаточно 1--2 вдохов, ОФВ-1 либо пиковая скорость форсированного выдоха -- ПСФВ -- не ниже 80% от нормы. При этом их используют «по потребности» -- отмечается меньшее развитие толерантности и побочных эффектов, чем при регулярном приеме. Есть мнение, что регулярный прием (вне приступа) надо вообще свести к минимуму, так как повышается риск летального исхода.

Если в-адреномиметики надо использовать чаще, чем дважды в неделю, а ОФВ-1 -- ниже 80%, добавляют ингаляционные стероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток (у детей) или пролонгированный теофиллин. Ухудшение состояния больного и необходимость интенсификации терапии отражают также колебания ОФВ на протяжении суток (отклонения более 25-30%). Обычно ухудшение зависит или от подключения неблагоприятных факторов или от неэффективности поддерживающей терапии.

К 1-му поколению в-адреномиметиков относятся неселективные или частично селективные препараты (изопреналин, орципреналин), сохраняющие, помимо в ₂, нежелательный в 1-эффект (тахикардия, аритмия). Они представляют (в связи с кардиотоксичностью) лишь исторический интерес, иногда используются для купирования брадиаритмий.

Селективные в ₂ -- адреномиметики наряду с облегчением течения, не ухудшают прогноз заболевания. Первые препараты такого рода -- сальбутамол, фенотерол.

Сальбутамол (вентолин, саламол) -- высокоселективен и сравнительно малотоксичен. Дозируемая ингаляция -- 100 мкг (до 15-20% больных не могут скоординировать вдох с ингаляцией препарата), имеются формы для ингаляции порошка (400 мкг) и раствора (с помощью небулайзера) -- 5 мг. Последние -- не чаще 4 раз в сутки. Фенотерол (беротек) -- наиболее распространен в России. Действует он дольше (6-8 часов), но частично сохраняет в1-эффект и в литературе встречаются отдельные данные о его аритмогенности. 1 дозированный вдох -- 100 и 200 мкг; имеется 0,1% раствор для ингаляций. Вводят 2--3 раза в день (сальбутамол -- до 6 раз).

У трети больных, получающих эти препараты, может возникнуть тремор рук, реже наблюдается тахикардия. Считают, что первый вдох обеспечивает до 50% эффекта, второй -- до 80%, а последующие 1-2 вдоха играют меньшую роль. Большая эффективность ингаляций проявляется при использовании специального оборудования (спинхаллеры, спейсеры), обеспечивающие лучшее диспергирование и более полное попадание препарата в бронхи.

Большое значение сейчас придается длительно действующим в₂-адреномиметикам, одним из таких препаратов является сальметерол (серевент), хотя его эффект наступает несколько позже, чем у короткодействующих препаратов. Сальметерол, подобно сальбутамолу, высоко селективен, причем хороший терапевтический эффект наблюдается как при ингаляционном, так и при пероральном введении -- 50 мкг 2 раза в сутки. Вместе с тем, длительное изолированное применение пролонгированных в₂-миметиков может вести к повышению риска тяжелых приступов, поэтому их следует применять только в сочетании с ИГКС. Появился комбинированный препарат серетид -- комбинация флутиказона с сальметеролом. По некоторым данным, он лучше переносится и несколько эффективнее действует, чем каждый компонент в отдельности.

К наиболее мощным в₂-агонистам с быстро наступающим и длительным действием и низкой токсичностью относят формотерол (форадил): доза ингаляции -- 12 мкг, таблетки -- 20 мкг. Эти препараты обычно используют для профилактики приступов, особенно когда не дают эффект ингаляционные ГКО, в сочетании с последними для снижения токсичности и уменьшения их дозировок. Формотерол может и купировать приступ. Влияют не только на тонус гладкой мускулатуры, но и снижают выделение медиаторов тучными клетками, активируя рецепторы, связанные с калиевыми каналами. Имеется препарат симбикорт -- сочетание формотерола с будесонидом. Считается, что в -адреномиметики активируют рецепторы к ГКС, а последние, в свою очередь, повышают число в ₂-рецепторов.

Недавно появился фенспирид (эреспал) -- бронхолитик с папавериноподобным действием.

В настоящее время приняты «консенсусные» схемы применения противоастматических средств в виде сменяющих друг друга «шагов». При прогрессировании БА (повышении потребности в в-агонистах 2 и более дня, снижении ОФВ-1) делается очередной шаг, при облегчении -- шаг назад к менее интенсивной терапии. Эти шаги следующие (резюмируя сказанное ранее):

При интермиттирующей БА (короткие приступы реже 1 раза в неделю, ночные -- реже 2 раз в месяц, отсутствие симптомов вне обострения, ОФВ1 -- более 80% от нормы, его суточные колебания меньше 20%) - в ₂-агонисты короткого действия «по требованию».

При персистирующей БА легкой степени (в ₂-миметики нужны от 1 раза в неделю до 1 раза в день, ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц, уровень ОФВ₁ - более 80% от нормы, колебания его -- 20--30%) -- ингаляционные ГКС (беклометазон -- 200--500 мкг в сутки или его аналоги). При неэффективности их доза повышается до 800 мкг. У детей как альтернатива -- интал или недокромил (4--6 недель). Сочетание недокромила с ГКС возможно, хотя не общепринято.

При персистирующей БА средней степени тяжести (ежедневные симптомы, приводящие к нарушению физической активности и сна, ночные приступы чаще 1 раза в неделю, ОФВ1 -- 60--80% от должного, его колебания -- более 30%) - доза ИГКС до 1000 мкг, в ₂-миметики длительного действия в сочетании с пролонгированным теофиллином, альтернатива -- формотерол с будесонидом, ингаляционные

М холинолитики (атровент, беродуал). «По требованию» -- в -адреномиметики короткого действия не чаще 4 ингаляций в день.

При тяжелой персистирующей БА (постоянные симптомы, частые дневные и ночные обострения, ОФВ1 меньше 60% от нормы, его колебания -- более 30%) -- дальней шее повышение доз ингаляционных ГКС до максимальновозможных (используя небулайзер) с добавлением пролонгированных в ₂-миметиков и теофиллина и/или проведение короткого курса системной терапии ГКС (40-60 мг преднизолона 10-14 дней).

Муколитические и отхаркивающие препараты

Влияют не третий компонент нарушения проходимости бронхов - количество и качество секрета. У больных БА слизистый компонент секрета обычно усилен (увеличение числа и продуктивности бокаловидных клеток). Возрастает и гликопротеидный компонент, богатый дисульфидными связями. Все это ведет к повышению вязкости и эластичности обоих слоев бронхиального секрета: верхнего -- эластичного геля и нижнего (соприкасающегося с цилиарным эпителием) -- жидкого золя.

Муколитики делятся на несколько подгрупп:

Усиливающие мукоцилиарный клиренс, выведение слизи (уже упомянутые в-адреномиметики, ГКС, ксантины).

Регидратанты -- усиливающие «водный» компонент бронхиального секрета. Это йодид калия 3% внутрь (столовыми ложками, запивая теплой водой) или в ингаляциях. Естественно, при его назначении следует исключить аллергию к йоду. Малотоксичными, но менее эффективными являются щелочные минеральные воды, атакже эфирные масла, которые содержат настои и отвары таких растений как алтей, истод, багульник, мать-и-мачеха (дополнительно -- противовоспалительное действие), укроп (плюс спазмолитический эффект). Хорошимотхаркивающим эффектом обладает солодка и препарат из нее глицирам (дополнительно -- стимуляция надпочечников).

- Снижающие внутриклеточное образование слизи -- мукодин (карбокси-метил-L-цистеин), гвайфенезин (туссин).

-- Секретолитики -- разжижающие бронхиальный секрет: протеолитические ферменты (химотрипсин), а также препараты типа ацетилцистеина (мукомист) и мистаброна (месна), содержащие SН-группы. Препараты аллергенны, сами могут вызвать бронхоспазм, поэтому при БАнежелательны (ацетилцистеин может использоваться, если на него нет аллергии).