Фармакология лекарственных веществ

-- Стимуляторы образования сурфактанта (амброксол, бромгексин -- близкие по структуре бромсодержащие препараты, без сульфгидрильных групп). Снижают адгезию, вязкость мокроты, помогают при дыхательном дистрессе, не аллергенны. Амброксол иногда вводят внутривенно при астматическом статусе. В то же время следует подчеркнуть, что в «консенсусные» схемы терапии БА и ХОБЛ муколитики как обязательный компонент не включены.

Астматический статус -- термин, принятый скорее в отечественной литературе, чтобы подчеркнуть тяжесть состояния больного при не купирующемся обычными методами приступе астмы. Его провоцируют передозировка в-адреномиметиков с возникновением тахифилаксии за счет образования метаболитов с в-блокирующей активностью, отмена ГКС, обострение воспалительного процесса, избыток антигистаминных препаратов, назначение в-блокаторов или НПВС. В основе «статуса» -- задержка воздуха в альвеолах, острая эмфизема («дыхательная ловушка») вплоть до разрыва альвеол с возникновением пневмоторакса. В легких возникают «немые» (не проводящие дыхательных шумов) зоны, затем все легкое становится «немым» -- эта стадия «немого легкого» наступает после стадии компенсации и сменяется стадией гипоксемической комы (при дальнейшем снижении рО₂ и нарастании рСО₂).

Лечение включает отмену «провоцирующих» факторов: системных холинолитиков, антигистаминных, седативных, опиатов, противовоспалительных средств. Проводится оксигенотерапия 30--40% кислородом. Можно использовать «тестирующие дозы» адреналина -- примерно 0,1 мл на 20 кг массы больного. Обязательный компонент -- перо-ральное, а в неотложных случаях внутривенное введение ГКС (помимо ранее упомянутых эффектов, способны снимать метаболическую блокаду в-рецепторов: минимальные дозы -- 30 мг преднизолона или 100 мг гидрокортизона или 4 мг дексаметазона каждые 2--3 часа (или 200 мг гидрокортизона или 125 мг метилпреднизолона через 6 часов), а при нарастании симптоматики -- чаще. Начальная доза преднизолона может быть до 450 мг, хотя, в принципе, статус купируется не столько величиной доз, сколько продолжительностью лечения. ИГКС при использовании системных ГКС не отменяют.

Вводят теофиллин (эуфиллин) 10--15 мл за 30 мин капельно (3-6 мг/кг), затем -- 0,6 мг/кг/час -- в этой ситуации упомянутые побочные эффекты проявляются нередко, желателен контроль концентрации в крови. У молодых больных и детей возможно введение в₂-адреномиметиков внутривенно или внутрь -- при неэффективности ингаляций -- если статус непосредственно не связан с их передозировкой. Лучше применять сальбутамол (2--5 мкг/кг внутривенно). Их не вводят пожилым, при поражении сердца, так как риск аритмий высок.

В последнее время используют введение в₂-миметиков либо комплексных препаратов (сальбутамол, беродуал) с помощью небулайзера (компрессора, дающего высокую степень попадания препарата в бронхи). Многими это считается первоочередным вариантом терапии тяжелого приступа БА. Первый час -- 3 ингаляции сальбутамола по 2,5 мг через каждые 20 мин, затем -- каждый час до значимого улучшения состояния, после чего -- каждые 4--6 часов (большие дозы связаны с тем, что 2/3 теряется в аппаратуре). При отсутствии эффекта -- через небулайзер вводят ипратропия бромид (0,5--1 мг через 6 часов).

Проводят инфузионную терапию для разжижения и облегчения отхождения мокроты (обычно 5% глюкоза с гепарином), гидрокарбонат натрия вводят в небольших дозах (4% раствор не более 250 мл, чтоб не вызвать алкалоза), небольшие дозы фуросемида. Об эффективности терапии судят по восстановлению функции дыхания, снижению ЧСС, нормализации газов крови, функций ЦНС.

В качестве противокашлевых стараются использовать не опиоиды, угнетающие дыхание, а препараты типа бутамирата (синекод), окселадина, преноксдиазина (либексин).

В целом правильное использование современных противоастматических и сопутствующих препаратов позволяет улучшить качество жизни и прогноз у подавляющего большинства больных.

Нередко развитию БА предшествует длительно существующий аллергический ринит (АР): сезонный или круглогодичный.

Связывание аллергена с аллергенспецифическим IgЕ является отправным пунктом, запускающим активацию тучных клеток. Дегрануляция этих клеток приводит к выделению в ткани медиаторов воспаления, которые, действуя на клеточные структуры, вызывают симптомы АР (в материале, полученном из полости носа в раннюю фазу аллергического ответа, обнаруживаются гистамин, триптазы, простагландин В2, лейкотриены (В4 и С4) и кинины).

В лечении АР используются пять основных групп лекарственных препаратов:

- антигистаминные средства (Н_гблокаторы);

- стабилизаторы тучных клеток;

- сосудосуживающие препараты;

- антихолинергические средства;- кортикостероиды.

Кортикостероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, антихолинергические препараты (описанные выше) наряду с системным применением могут использоваться локально. Большинство ИГКС выпускается в специальных формах для интраназального введения (будесонид -- ринокорт, флунизолид -- синтарис, флутиказон -- фликсоназе и т. д.).

Антиконгестанты применяются почти исключительно местно.

В то же время Н1-блокаторы используются только для резорбтивного действия.

Общий механизм их эффекта -- блокада влияния гистамина на гистаминорецепторы и предотвращение симптоматики АР (вазодилатация, риноррея, зуд, першение в горле, чихание и т. д.). При БА препараты малоэффективны, поскольку в ее патогенезе влияние гистамина не является определяющим. Кроме АР (и даже шире) они применяются при разнообразных аллергических реакциях (пищевая аллергия, крапивница, поллинозы, отек Квинке, сывороточная болезнь, дерматиты), в том числе на лекарственные препараты. Наиболее частыми «провокаторами», в частности, крапивницы являются НПВС, йодсодержащие рентгеноконтрастные средства, плазмозаменители-декстраны, местные анестетики, ИАПФ, опиаты.

Н₁-блокаторы делятся в основном на 2 поколения.

Первое, представленное достаточно известными, используемыми уже более полувека, препаратами дифенилгидрамин (димедрол), прометазин (дипразин, пипольфен) и др. -- дополнительно проявляет отчетливый седативный (примерно у половины больных -- и нередко используются именно с этой целью) и М-холинолитический эффекты. Препараты липидорастворимы, хорошо проникают в ЦНС. Могут потенцировать эффект седативных, снотворных, аналгетиков, ИМАО, этанола. В связи с этим препараты противопоказаны при работе в условиях повышенной опасности для себя и окружающих (водители транспорта и т. п.) и неудобны при любой работе, требующей внимания и концентрации. Действие кратковременно (являются конкурентными антагонистами гистамина и при снижении концентрации вытесняются им из связи с рецепторами) -- необходимо вводить 2-3 раза в сутки, достаточно быстро возникает тахифилаксия -- вторичная неэффективность. Вместе с тем, сравнительно не дороги, имеют инъекционные формы, которые можно использовать в экстренных ситуациях (отек Квинке, анафилактический шок).

При общем сходстве у каждого препарата есть и некоторые индивидуальные особенности. В частности, дифенгидрамин оказывает заметное спазмолитическое, противокашлевое, противоотечное, местноанестезирующее действие, является адъювантом противоболевых препаратов. Вместе с тем, седация, апатия, утомляемость, головокружение, холинолитические эффекты (сухость слизистых, сгущение бронхиального секрета, нарушения зрения, повышение внутриглазного давления, задержка мочеиспускания, особенно у больных с аденомой простаты) выражены сильнее, чем у большинства других препаратов 1-го поколения. Прометазин (производное фенотиазина) по седативному действию и как адъювант превосходит димедрол, обладает выраженным гипотермическим, противорвотным и адренолитическим (с тенденцией к гипотонии) эффектом. Используется также для профилактики укачивания и при синдроме Меньера. Клемастин (тавегил) -- более мощный и быстродействующий препарат, меньше проникает в ЦНС, чаще применяется для неотложной помощи при реакциях гиперчувствительности. Хлорфенирамин (супрастин) -- также обладает четким седативным эффектом, быстро метаболизируется, короче действует. У отечественных препаратов диазолина и фенкарола (квифенадин) мощность, холинолитический эффект и седативная активность меньше. В сочетании с невысокой стоимостью при АР они, возможно, из этой группы могут быть предпочтительны.

Препараты 2-го поколения соединяются с Н₁-рецептором, не вытесняются гистамином, дольше действуют и могут применяться 1 раз в сутки. Мощность их примерно такая же, как у 1-го поколения, но безопасность в целом существенно выше. Они водорастворимы, плохо проникают в ЦНС, седативный эффект проявляют примерно в 10 раз реже, чем гистаминоблокато-ры 1-го поколения, дают возможность продолжать работу представителям профессий, требующих внимания, учащимся. Не блокируют другие виды рецепторов, в частности, не являются М-холинолитиками, к ним не возникает привыкания. Они лучше всасываются из ЖКТ, используются внутрь. Вместе с тем чувствительность больных к ним достаточно индивидуальна (следует подбирать препарат), стоят они значительно дороже, чем лекарства 1-го поколения. Между ними также существуют отличия.

В частности лоратадин (кларитин) действует достаточно быстро, длительно (до 1,5 суток), малотоксичен -- несколько опаснее у пожилых, не усиливает токсичность этанола. У астемизола (гисманал), напротив, начало действия замедленно, пища резко снижает всасывание. Пик эффекта -- к 10-му дню приема, нецелесообразен при острых аллергических реакциях, но при длительной терапии может превосходить другие препараты. Он противопоказан беременным на фоне приема оральных контрацептивов, к тому же имеет существенный недостаток: влияя на калиевые каналы, может удлинять интервал QТ, что у отдельных больных, особенно при комбинации с макролидами, фунгицидами, ведет к аритмиям, иногда опасным.

Цетиризин (зиртек), акривастин (семпрекс) таких нарушений не дают. Они эффективно снижают адгезию цитокинов, хемотаксис эозинофилов, ослабляют назальную обструкцию и даже бронхоспазм. Акривастин отличается быстрым началом действия (через 30 мин после приема внутрь), а цетиризин иногда все же дает умеренный седативный эффект. Для местного применения (интраназально, в конъюнктивальный мешок) существуют препараты азеластин, левокабастин. Для многих из этих препаратов, помимо блокады гистаминорецепторов, показана способность тормозить высвобождение гистамина из тучных клеток.

Появился препарат, претендующий на роль первого представителя 3-го поколения -- метаболит терфенадина фексофенадин, дополнительным ценным свойством которого является отсутствие негативного влияния на калиевые каналы и, соответственно, риска аритмий. Имеются данные, что он несколько активнее препаратов 2-го поколения, а также более позитивно влияет на показатели «качества жизни».

При АР антигистаминные препараты, как уже упомянуто, обычно комбинируют с ИГКС (которые вводят интраназально), растворами кромолина натрия (назалкром, оптикром) либо недокромила (тилавист), которые также применяют местно. Существует надежда, что эффективная профилактика и лечение АР может снизить и риск БА.

Тема 10: Клиническая фармакология лекарственных средств для лечения гастродуоденальной патологии

Арсенал этих средств велик, учитывая большую протяженность ПТ, различие структуры и функции входящих в него органов, разнообразие патологических процессов. Поэтому ниже будут рассмотрены препараты, более или менее специфично применяемые именно при патологии ПТ в широкой терапевтической практике.

В патологии пищевода ведущее значение принадлежит желудочно-пищеводному рефлюксу, вызывающему изжогу, воспаление пищевода (рефлюкс-эзофагит) и часто имитирующему приступы стенокардии. Одним из важных патогенетических моментов возникновения рефлюксной болезни пищевода считают пониженный тонус нижнего пищеводного сфинктера (с 20 в норме до 8--10 мм рт. ст.). Поэтому для коррекции используются прокинетики -- препараты, нормализующие моторику и улучшающие эвакуацию пищи из желудка (повышают тонус пищеводного сфинктера и расслабляют привратник), а также антипептические средства (в первую очередь, блокаторы протонной помпы, а также Н₂-блокаторы и антацидные препараты -- см. ниже).

Наиболее широко из прокинетиков применяется метоклопрамид (церукал, реглан) -- по 10 мг 3 раза в день до еды и на ночь (или в/м 2 мл 0,5% раствора). Побочных эффекты -- до 15% (снижение потенции, сонливость, паркинсоноподобные симптомы, особенно у детей и пожилых). Меньше побочных эффектов (за счет худшего проникновения через ГЭБ) у препарата домперидон (мотилиум), который к тому же несколько активнее -- используют в тех же дозах. Для повышения эффективности лекарств больные после еды не должны ложиться, наклоняться. Желательно избегать употребления седативных и снотворных препаратов, М-холинолитиков, антагонистов Са, нитратов, в-блокаторов, теофиллина (все они снижают тонус пищеводного сфинктера), алкоголя, газированных напитков, шоколада, кофе, жиров, острой пищи.

Патология желудка занимает центральное место среди поражений ПТ. При этом наиболее частой нозологией являются гастриты. Секреция желудка регулируется нервным и гуморальным путями. Парасимпатические влияния (блуждающий нерв, выделяющий ацетилхолин) ведут к усилению секреции и моторики. Симпатические влияния менее изучены, возможно, способны нарушать трофику стенки желудка. Гуморальные факторы -- гистамин (вырабатываемый энтерохромафинными клетками) и гастрин (вырабатываемый гастринпродуцирующими (G) клетками), действуя на соответствующие рецепторы, мощно стимулируют секрецию НС1.

При гастрите с сохраненной или повышенной секрецией (встречающемся у подавляющего числа больных -- гастрит типа В) проводится такая же фармакотерапия, как и при язвенной болезни (ЯБ) желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК). Основным этиологическим фактором при этих вариантах патологии считается бактерия Н. руlоri (обнаруживается у 80--95% больных), которая не разрушается соляной кислотой, т. к. выделяет аммиак (щелочь), что позволяет микробу внедряться в подслизистый слой пилорического отдела желудка или ДПК. Аммиак, кроме того, сам токсичен для эпителия.

По-прежнему ведущей в патогенезе ЯБ считается и роль кислотного, «пептического» фактора (пепсин активируется соляной кислотой), что подтверждается эффективностью антацидов, блокаторов секреции НС1.

Придают определенное значение нарушению функции «слизисто-гидрокарбонатного барьера». Механическим компонентом его является покрывающий эпителий слой слизи (продуцируемой добавочными клетками) в виде геля, равный 10-кратной высоте эпителиальной клетки. Существуют данные, что этот гель при ЯБ содержит меньше гликопротеидов.

Исходя из патогенеза заболевания, фармакотерапия при ЯБ (и гастрите типа В) проводится в трех направлениях:

- борьба с Н. руlоri;

- борьба с кислотным (пептическим) фактором;

- улучшение кровоснабжения, трофики и регенерации (как элемент комплексной терапии).

В самые последние годы подходы к лечению ЯБ претерпели существенные изменения. Общепринятым (Маастрихтское соглашение) считается мнение, что при неосложненной ЯБ ДПК для достижения эффективного рубцевания язвы достаточен 7--10-дневный курс так называемой эрадикационной терапии, уничтожающей кампилобактерии (без необходимости дальнейшего лечения). Основными компонентами терапии являются мощные анти-пептические препараты в сочетании с эффективными антибиотиками. В случае ЯБ желудка или осложнений после курса эрадикации больного лечат антипептическими препаратами или антацидами.

антисекреторные препараты

Блокаторы протонной помпы -- наиболее мощные антисекреторные препараты, непосредственно влияющие на секрецию ионов водорода в просвет желудка. Секреция НС1 в париетальной клетке блокируется на заключительном этапе.. Первым препаратом этой группы явился омепразол (омепрол, омез, зероцид, оксид).

Введение 30 мг (утром или вечером вне зависимости от приема пищи) снижает кислотность на 80%. Не вызывает сомнений его высокая антикампилобактериальная активность (за счет резкого повышения рН в желудке), и он (либо аналоги) используется как основной компонент эрадикационной терапии практически у всех больных на начальном этапе лечения ЯБ. В течение 4 недель обычно вызывает заживление у лиц, резистентных к Н₂-блокаторам. Эффективен при рефлюкс-эзофагите -- считается приоритетным препаратом, ведет к заживлению язв пищевода; при этом доза омепразола -- 60--160 мг в сутки. Выпускается в капсулах или таблетках со специальным покрытием для предотвращения разрушения в желудке. Имеется форма для парентерального введения.

Побочные эффекты: боли в эпигастрии, понос, метеоризм, запоры, головная боль, иногда -- гинекомастия, снижение потенции, обострение подагры. Вызывает гипергастринемию, гиперплазию G-клеток и слизеобразующих клеток, которая проходит после прекращения приема. Опасения возможности развития опухолей в желудке на фоне индуцированной ахилии не подтвердились. Серьезные осложнения отсутствуют.

Более новые аналоги -- рабдопразол, эзомепразол, пантопразол, лансопра-зол в ряде исследований показали себя активнее омепразола.

Н₂-блокаторы (блокаторы гистаминовых рецепторов 2-го типа), наряду с блокаторами протонной помпы, получили мировое признание. Блокируя Н₂-рецепторы, препараты снижают гистаминовую стимуляцию секреции НС1, обладают также антигастриновым действием. В результате снижается активация пепсина (Н₂-блокаторы используют парентерально при язвенном кровотечении), что дает четкий антиульцерогенный эффект: первичное заживление -- 85--90%, рецидивирование -- 50%. Н₂-блокаторы разделяют на 3 поколения, каждое следующее, как правило, эффективнее предыдущего, что позволяет использовать препараты в более низких дозах, соответственно, с меньшим числом нежелательных эффектов.

Классический представитель -- циметидин -- препарат 1-го поколения, сейчас практически не используется в связи с большим числом побочных эффектов. Наиболее известны пролактинемия с гинекомастией и снижением потенции (за счет антидофаминового эффекта), лейкопения вплоть до агранулоцитоза, изменения психики (депрессия, судороги, деменция), сердечно-сосудистые нарушения (гипотония, брадикардия, иногда -- остановка сердца), токсический гепатит, нефрит.

Несколько более эффективны, но главное -- значительно менее токсичны Н₂-блокаторы 2-го поколения:ранитидин (зантаг, ранисан) и низатидин (аксид). Обычно эффективна доза ранитидина 300 мг в сутки (иногда -- до 600). В мышцы или вену -- по 50--100 мг через 6--8 часов. Поддерживающая доза 150 мг на ночь. Помимо секреции, благоприятно влияют на моторику, способствуя эвакуации пищи из желудка. Большинство побочных эффектов циметидина у них встречается значительно реже либо отсутствует. Имеется препарат пилорид -- сочетание ранитидина с висмут-цитратом (соответственно 150/240 мг).

3-е поколение Н₂-блокаторов представлено фамотидином (квамател, пепсидин, ульфамид) -- еще более эффективным и малотоксичным препаратом (суточная доза -- 40 мг на ночь или в 2 приема, поддерживающая -- 20 мг); из осложнений изредка отмечают головную боль, иногда несколько снижает сердечный выброс. В США разрешен безрецептурный отпуск фамотидина как препарата для борьбы с изжогой. Используют после курса эрадикационной терапии. В обычной практике чаще применяют 2-- 3-месячный курс с возможным переходом на антациды.

М-холинолитики, другие препараты. Много лет основным препаратом для лечения ЯБ считался атропин, блокирующий все типы рецепторов и предотвращающий вагусный компонент секреции. Эффективной антисекреторной дозой у конкретного больного считается та, что вызывает четкое ощущение сухости во рту (действие препарата ослабевает сверху вниз по ходу ЖКТ). В первые дни препарат вводят парентерально, затем можно перейти на капли внутрь. Результаты монотерапии атропином мало отличаются от плацебо, к тому же достаточно известны его классические побочные эффекты (атония мочевого пузыря, делирий, тахикардия) и противопоказания (глаукома, аденома простаты). Однако препарат хорошо снимает боль (можно -- в сочетании с миотропными спазмолитиками) и этим ценен в остром периоде болезни. Аналоги атропина используют реже. Метацин можно применять внутрь, не выражены «центральные» эффекты, платифиллин -- эффективный спазмолитик. Все упомянутые препараты, как и атропин, неселективны.

К селективным (М₁) холиноблокаторам относится пирензепин (гастроцепин). Снижает как базальную, так и стимулированную секрецию на 50--70%, угнетает выработку пепсина, улучшает кровоток в слизистой желудка. Обычно назначают по 1 таблетке (25 мг) перед едой и на ночь либо по 2 таблетки 2 раза в день. Избирательно связывается с рецепторами желудка, что определяет и активность и низкую токсичность: самое частое осложнение -- сухость во рту -- лишь при высоких дозах (150 мг/сутки); иногда вызывает тошноту, рвоту, очень редко - аллопецию. В схемы эрадикационной терапии селективные М-холинолитики, однако, не входят -- они слабее других групп антипептических препаратов и практически используются ограниченно.

АНТАЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Наряду с блокаторами секреции снижают активность «пептического фактора», связывают пепсин и нейтрализуют НС1, тем самым снижая переход пепсиногена в пепсин. Могут иметь преимущество перед блокаторами секреции в жарком климате, когда из-за опасности кишечных инфекций резко снижать продукцию НС1 невыгодно. Число антацидов весьма велико. К всасывающимся антацидам относят гидрокарбонат натрия, окись магния, различные смеси на основе карбонатов магния и кальция (Ренни, Тамс и т. п.). Вводят их через 20--40 мин после еды (ускоряют эвакуацию из желудка) либо для снятия изжоги, на высоте поздних болей. Сода действует быстрее, зато у окиси магния большая кислотосвязывающая способность.

Более прочные позиции завоевали невсасывающиеся (вернее, плохо всасывающиеся) антациды -- препараты на основе солей магния, висмута или алюминия -- действие наступает не так быстро, но длится дольше. Для большего эффекта их используют в форме гелей. Из препаратов на основе алюминия шире других известен альмагель (гидроокись алюминия, магния, в некоторых вариантах с добавлением анестезина; аналоги -- гастрогель, маалокс, магальдрат). Фосфалугель содержит еще и сорбитол (дополнительное желчегонное действие). Все они эффективно связывают кислое содержимое желудка, хотя представления об «обволакивающем» действии этих препаратов не подтверждаются. Применяются как для купирования «язвенной» симптоматики, так и для дифференциального диагноза (со стенокардитическими болями, печеночной патологией).

Традиционным является их использование между приемами пищи, поскольку сама пища (белки в ее составе) -- мощный кислотосвязывающий фактор, хотя и стимулирует секрецию.

Коллоидный субцитрат висмута (де-нол), помимо эффективного связывания кислого содержимого, длительно контактирует с язвенным дефектом, образуя защитную пленку, оказывает противовоспалительный эффект. Один из механизмов его действия -- эффективное подавление Н. руlоri в комбинации с антибиотиками (включен в ряд эрадикационных схем).

Вне эрадикационных схем, как и Н₂-блокаторы, используется длительно -- 4--8 недель (в таблетках по 120 мг -- 3--4 в день до еды и на ночь или в суспензии). Поддерживающая терапия проводится аналогично. Побочных эффектов немного, но при длительном приеме больших доз на фоне почечной недостаточности может возникнуть висмутовая интоксикация (энцефалопатия). Необходимо предупредить больного о том, что пищу и другие антациды не следует принимать за 2 часа до и 30 мин после приема де-нола и о возможной черной окраске стула. При обострении ЯБ де-нол на 5--7 дней можно сочетать с Н₂-блокаторами. Комплексные препараты -- упомянутый пилорид (ранитидин-висмута цитрат).

Сукралъфат (вентер, алсукрал, антепсин) -- коллоидный препарат алюминия (гидроокись алюминия в суль-фатированной дисахарозе). По действию похож на де-нол, но несколько слабее. Вводят по 0,5--1 г до еды трижды в день. Стимулирует пролиферацию эпителия желудка (активирует гены, ответственные за синтез эпителиального фактора и чувствительность рецепторов к этим факторам). Считают, что качество рубца после заживления при применении сукральфата лучше, чем при лечении омепразолом. Малотоксичен, хотя может задерживать всасывание других лекарств (тироксин, фторхинолоны). Тем не менее, в стандарты лечения ЯБ не входит.

АНТИКАМПИЛОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ОСНОВНЫЕ СХЕМЫ ЭРАДИКАЦИИ

Разработка современных схем эрадикации резко снизило число обострений (примерно в 10 раз). Основные схемы, принятые Маастрихтским соглашением и включенные в Российские рекомендации, представлены в табл. 4.

Схема содержит три или четыре (квадротерапия) препарата. Обязательными компонентами любой из схем являются мощный антикислотный препарат (блокатор протонной помпы, висмута субцитрат или сочетание последнего с ранитидином) в сочетании с двумя или тремя антибиотиками. Предпочтение при этом отдают наименее токсичным амоксициллину и кларитромицину, которые в комбинации с ингибиторами протонной помпы дают самый высокий процент заживления. Широко применяется и метронидазол, следует, правда, учитывать, что в России кампилобактерии резистентны к нему примерно в 40% случаев. К другим антибиотикам резистентность существенно ниже. При неэффективности использованной схемы эрадикации ее, как правило, не повторяют. Начинают с тройной терапии, квадротерапию используют в случае ее неэффективности (эндоскопический контроль через 4--6 недель). Тетрациклин дает побочные эффекты у половины больных. Помимо препаратов, упомянутых в таблицах, Н. руlоri чувствительны к фторхинолонам (офло-, ципрофлоксацин). Ингибиторы протонной помпы применяются в стандартной дозировке -- по 1 таблетке 2 раза в день.

СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

Один из слабо разработанных с точки зрения доказательной медицины разделов. Наиболее частые варианты поражений печени -- вирусные и токсические гепатиты, гепатохолециститы, цирроз печени как исход этих заболеваний, а также нарушений печеночного кровообращения. При этом крайне сложно оценить эффективность фармакотерапии в связи с множественностью функций печени и ее большими функциональными резервами.

Эффективных лекарств при собственно печеночной патологии немного. К первоочередным фармакологическим проблемам гепатологии относится профилактика: на фоне поражений печени следует, по возможности, ограничить введение лекарств и исключить потенциально гепатотоксичные. Лекарственные повреждения печени описаны для очень большого числа препаратов. Все же чаще это наблюдают от применения цитостатиков (аспарагиназа, метотрексат), тетрациклинов, туберкулостатиков (пиразинамид, изониазид, рифампицин), НПВС (чаще -- нимесулид, парацетамолсодержащие препараты), мощных диуретиков в больших дозах, трициклических антидепрессантов, кетоконазола. Эритромицин, котримоксазол, фурадонин также иногда могут проявить гепатотоксичность. Разумеется, алкоголь должен быть исключен. Холестаз с воспалительными изменениями вызывают фенотиазины, антитиреоидные препараты, цитостатики, эритромицин, препараты золота, антидиабетические сульфаниламиды, без воспалительных изменений -- стероиды (анаболические, эстрогены, оральные контрацептивы).

«Базисной» терапией при поражениях печени считается насыщение ее глюкозой (плюс калий, витамины) для достаточного образования гликогена. При острых инфекционных гепатитах обычно специфического лечения не требуется (излечиваются спонтанно через 4--8 недель).

Могут использоваться небольшие дозы кортикостероидов, однако, как правило, в том числе при токсических, алкогольных гепатитах, они противопоказаны.

Преднизолон при аутоиммунных гепатитах (на фоне активации процесса) вводят по 30-50 мг 4-10 недель с последующим снижением дозы; поддерживающая доза вводится по альтернирующей схеме. В случае неэффективности в течение 3--4 недель -- постепенно отменяют. При персистирующих формах использование ограниченно -- задерживают персистенцию вируса.

В нашей стране широко используют при поражениях печени группу мембранопротекторов, хотя эффективность этих препаратов многими берется под сомнение (в серьезных западных руководствах вообще не упоминаются). Наиболее известен комплекс эссенциале, основу которого составляет фосфолипид, который «встраивается» в мембраны, оказывая репарирующее действие, в первую очередь, при жировых гепатозах, циррозе печени алкогольной этиологии, при сочетанных поражениях этанолом и туберкулостатиками. Эссенциале проявляет антиоксидантные свойства; позитивную роль, видимо, играет и комплекс витаминов, включенных в эссенциале. Для эффективной терапии препарат следует вводить в больших дозах, предпочтительно и внутрь, и внутривенно. Серьезных побочных эффектов не отмечено. Используют также при поражениях почек, псориазе и токсикозах беременности. Столь же малотоксичны, но менее эффективны (по большинству отзывов) препараты флавоноидов: силимарин (легалон, гепа-бене, силибор, карсил). В основе их действия, вероятно, лежит антиоксидантный эффект. При вирусных гепатитах мембранопротекторы не показаны, т. к. могут усилить холестаз. Смягчает симптоматику алкогольного поражения печени (наряду с противорвотным эффектом) препарат витамина В₆ метадоксин (таблетки по 500 и амп. по 300 мг).

При хронических вирусных гепатитах в качестве лекарственных препаратов используют б-интерфероны, которые активнее, чем г-интерфероны. Помимо природных (велферон, эгиферон), появились рекомбинантные интерфероны (берофор, гаммаферон, реаферон и др.). Лечение проводят несколько недель, дозируют в млн усл. ед. Эффективны при гепатите В, С (а также при герпесе, гриппе и ОРВИ, цитомегаловирусной и ВИЧ-инфекции). Улучшение отмечают спустя несколько месяцев. Терапия очень дорогостоящая, а благоприятные отдаленные результаты -- лишь у 25% больных, и рецидивы возникают, как правило.

Нередко ИФ вызывают лихорадку, головную боль, миалгии, артралгии, диспептические расстройства, меняют АД и ЧСС. В высоких дозах могут парадоксально нарушать иммунный статус (фурункулез, вирусные инфекции), угнетать кроветворение. Могут давать гипертермию, депрессию, импотенцию, выпадение волос. Противопоказаны при поражениях сердечно-сосудистой системы, почек, кроветворения, декомпенсированном циррозе печени, эпилепсии.

При холестазе (холестатический вариант гепатита) накопление желчных кислот ведет к вторичным повреждениям мембран гепатоцитов с явлениями некроза. Высокоэффективна урсодезоксихолевая кислота (урсофальк -- 10--15 мг/кг) -- вытесняет токсичные желчные кислоты из энтерогепатическои циркуляции, оказывает цитопротективный и желчегонный эффекты. Уменьшает симптоматику зуда, связанного с опиоидными рецепторами (иногда доводящего больного до суицида), дефицит жирорастворимых витаминов (А, В, К), которые тоже требуется вводить, наряду с кальцием и калием.

При неэффективном лечении острых или хронических поражений печени может развиться синдром острой печеночной недостаточности.

Для лечения используют обычную базисную терапию (глюкоза, препараты калия); вводится строго необходимый минимум лекарств, исключается введение белка. Для снижения всасывания аммиака, продуцируемого кишечными бактериями, проводится стерилизация кишечника большими дозами антибиотиков внутрь (раньше -- неомицина, в последние годы -- фторхинолонов). Вводится дисахарид лактулоза (нормаза, портолак) -- каждые 3--4 часа, вначале 30--50 г до появления поноса, затем -- по 10-20 г. Препарат в кишечнике превращается в молочную кислоту, связывает аммиак, а также способствует заселению кишечника молочнокислыми бактериями, подавляющими патогенную флору. В хронических ситуациях лактулозу вводят 2--3 недели. Другим способом связывания аммиака является введение глютаминовой кислоты (таблетки по 0,25 внутрь либо ампулы (препарат тропофар) -- по 40 мг в мышцы), которая при этом переходит в малотоксичный глютамин. Наконец, используют препараты или гепамерц -- способствуют нормализации орнитинового цикла. Их вводят до 20 г в сутки. В принципе считаются «препаратами отчаяния» -- довольно токсичны.

«Желчегонные» препараты. Их, в отличие от гепатопротекторов, насчитывается несколько десятков (сразу же оговоримся, что, как и мембранопротекторы, эти препараты в странах Европы и США используются весьма ограниченно).

Общепринятая классификация -- деление на холесекретики и холекинетики -- мало что дает клинике, поскольку большинство препаратов обладает сочетанным эффектом. Чаще выбор желчегонного зависит от исходного тонуса желчевыводящей системы, а также от сочетанной патологии, при которой те или иные препараты противопоказаны.

При нарушении отделения желчи, связанном с гипотонией желчевыводящих путей (монотонные тупые боли, рентгенологическая верификация) наиболее мощным и патогенетически обоснованным средством является холецистокинин -- октапептид. Вводят интраназально 50-- 100 мкг. (При внутривенном введении, по некоторым данным, может вызвать приступ паники. При избыточном действии вводят антагонист -- лорглюмид).

Желчегонные со спазмолитическим действием -- бессмертник (фламин), трифоль, датискан, оксафенамид, пижма (танафлон) используют при гиперкинетическом варианте расстройств.

Некоторые препараты снижают литогенность желчи, обычно повышенную при хронических поражениях желчевыводящих путей, резко не меняя их тонус. Это лиобил, аллохол, холензим, холиметин, холосас и более активный в этом плане розанол. Все желчегонные противопоказаны при холелитиазе, воспалительных и дистрофических поражениях печени. Препараты обычно вводят сразу после приема пищи или во время еды, чтобы обеспечить синхронное выделение желчи (растительные желчегонные действуют медленнее, их дают до еды). В целом в мире в научной медицине их применяют крайне ограниченно.

При холелитиазе используют препараты, способствующие рассасыванию холестериновых камней (такой тип камней -- -у 90% больных) -- производные хено-, а в последние годы -- урсодезоксихолевой кислоты -- хенофалък, урсофалък (последний -- также при терапии холестаза -- см. выше). Существуют данные, что эффект связан с торможением синтеза холестерина. Препараты действуют медленно, часто вызывают поносы, в 40% -- возрастание трансаминаз. Противопоказаны при циррозе печени, беременности, язвенной болезни, пиелонефритах. Неэффективны при пигментных и кальциевых камнях. Правда, как и другие гипохолестеринемические средства, могут повысить эффективность литотрипсии.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ заболеваний поджелудочной железы

Острый панкреатит (ОП) -- это острое хирургическое заболевание. В основе его -- усиление внутрижелезистой активации протеолитических ферментов, что ведет к самоперевариванию участков железистой ткани, в тяжелых случаях -- к панкреонекрозу.

В лечении ОП принятое в мире направление (на фоне триады холод-голод-покой) -- борьба с болью (исключен морфин, вызывающий спазм сфинктеров, предпочитают аналоги промедола), коррекция ионного (кальций, магний), углеводного баланса, борьба с потерей жидкости. Болевой синдром облегчается прокинетиками и спазмолитиками. В комплексную терапию ОП включают также Н₂-блокаторы -- снижают продукцию гастрина, более активны препараты 2-3-го поколений (ранитидин, фамотидин) и блокаторы протонной помпы, в последние годы -- панкреатические ферменты (см. ниже), по принципу обратной связи уменьшающие секреторную активность железы и снижающие давление в интрапанкреатических путях.

Может подавить активность деструктивных процессов капельное введение соматостатина -- третьего гормона поджелудочной железы (D-клетки). Его аналог длительного действия -- октреотид-ацетпат (сандостатин, лант-реатид, соматофальк) -- вводят в вену капельно на протяжении 2 суток (250 мкг/час), как и при желудочном кровотечении. Ингибирует синтез целого ряда гормонов пищеварительного тракта (гастрин, секретин, холецис-токинин), снижает захват из плазмы аминокислот, что ведет к уменьшению синтеза панкреатических ферментов и внутрипроточного давления (применяют и при кровотечении из вен пищевода, при эндокринных опухолях -- под кожу до 0,1 мг 1-2 раза в день). Оказывает антидиарейный эффект, дает симптоматическое улучшение при опухолях пжж. Наиболее частый побочный эффект -- конкременты желчных путей (до 60% случаев).

Используют также глюкагон и калъцитонин -- снижают резорбцию кальция из костей, уменьшая его активирующее действие на панкреатическую секрецию, способствуют повышению уровня калия -- антагониста кальция. Несмотря на высокую стоимость, безусловного доказательного эффекта у всех упомянутых препаратов пока не обнаружено. Антикининовые препараты (контрикал и аналоги) в этой ситуации в мире не применяют.

При диагностике панкреонекроза или даже подозрении на него обязательно введение антибиотиков широкого спектра действия (карбапенемы, защищенные цефалоспорины) для профилактики инфицирования (происходит практически во всех случаях).

Хронический панкреатит (ХП) проявляется болями, временами сильными (за счет растяжения протоков). Деструкция островков Лангерганса ведет к гипергликемии. Основные действия врача направлены на коррекцию внешнесекреторной недостаточности с помощью заместительной терапии (на фоне диеты с низким содержанием жира).

С известной степенью условности их можно разделить на 3 группы:

- содержащие в основном трипсин и амилазу, а липазы всего 1000 МЕ -- панкреатин (включая небезызвестный мезим) (обычная доза 4-6 г в сутки не обеспечивает в большинстве случаев полного возмещения дефицита). Вместес тем, быстро подавляя выработку стимуляторов панкреатической секреции (холецистокинина и др.) и тем самым снижая давление в панкреатических путях, именно эта группа оказывает лучший противоболевой эффект;

- содержащие полный набор ферментов, в том числелипазу в дозе 3500--25000 МЕ (панцитрат, креон, мезим-форте), а также желчь (панкурмен). Более современные, предлагаются в виде легко усваиваемых микрокапсул или микротаблеток (быстрее проходят в кишечник за счет небольших размеров). Микрокапсулированные формы хуже снимают боль при хроническом панкреатите;

- содержащие полный набор ферментов с добавками -- желчи, экстракта слизистой желудка (аминокислоты), соляной кислоты, гемицеллюлазы, расщепляющей клетчатку (дигестал, фестал, полизим, панзинорм).

Выбор препаратов проводится с учетом данных копрограммы (при стеаторее -- препараты, содержащие большее количество липазы и желчь и т. п.). Кроме нормализации копрограммы, клинический эффект проявляется уменьшением болей, метеоризма, поносов. Вводят их во время еды по 1-4 драже одномоментно (до 24 в сутки, учитывая необходимость адекватной заместительной терапии, причем иногда -- несколько месяцев). Передозировки практически не наблюдают, т. к. препараты всасываются плохо, но при длительном введении больших доз все же может снизиться продукция собственных панкреатических ферментов. При небольших отклонениях (стеаторея -- менее 15 г в сутки) особой необходимости в назначении ферментных препаратов нет. В то же время появились данные, что их целесообразно вводить при остром панкреатите (или стихающем обострении -- см. выше): облегчается течение заболевания за счет создания функционального покоя железы и снижения давления в панкреатических протоках, улучшается прогноз.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА

Часто связана с его инфекционными поражениями (энтероколиты) -- преимущественно грамнегативной флорой. Как правило, определяется дисбактериоз (увеличение числа сальмонелл, клебсиелл, энтерококков выше обычных показателей, исчезновение кишечной палочки и бифидобактерий). При проведении антибактериальной терапии ориентируются по бактериограмме. В частности, при стафилококковом дисбактериозе эффективен оксациллин, при энтерококковом -- ампициллин, макролиды. К левомицетину сохранили чувствительность большинство штаммов протеев, клебсиелл, энтеробактер. При генерализованных поражениях протеем, синегнойной палочкой обычно эффективны аминогликозиды. Используют протейный и антистафилококковый бактериофаг (30 мл 2 раза в день 2 недели). В отдельных случаях применяют плохо всасывающиеся сульфаниламиды длительного действия (салазопиридазин и аналоги), фторхинолоны. При эмпирической терапии острой диареи (при наличии признаков колита) препаратом выбора может быть ципрофлоксацин, к которому чувствительны большинство потенциальных возбудителей, альтернативой -- ампициллин или котримоксазол (бактрим), вводимые 3-- 5 дней. Вместе с тем наиболее часто применяемой группой антибактериальных средств по прежнему являются нитрофураны (фуразолидон). В строгих клинических испытаниях, однако, их эффективность при острой диарее не потверждена.

В последние годы имеется тенденция к ограничению антибактериальной терапии -- при отсутствии колита и исключении холеры она при диарее вообще не показана -- часто ограничиваются применением противовоспалительных средств (типа диклофенака), а антибиотики -только при системных проявлениях инфекции. Показано, что при сальмонеллезе применение антибиотиков не влияет на диарею и повышает выживаемость бактерий.

Широко используются «эубиотики» -- бактисубтил, коли-, лакто-, бифидумбактерин, аципол, комплексные препараты линекс, хилак, бификол (выбор -- в соответствии с типом дисбактериоза). Вводят по 2-4 дозы 3-4 раза в день до еды в течение 4--6 недель. Препарат энтерол (0,25 1--2 раза в день от нескольких дней до 4 недель в зависимости от курса антибиотиков) представляет штамм грибов-сахаромицетов, эффективно размножающихся в кишечнике (с подавлением патогенной флоры), а затем удаляющихся из кишечника (колонизации ими не происходит).

Применяют и новые производные нитрофурана и оксихинолина с меньшей бактерицидной активностью, но и менее токсичные (интетрикс, эрцефурил, нифуроксазид и др.).

Более мощные противопоносные средства представлены 3 основными группами:

повышающие вязкость кишечного содержимого -- каолин, мел, белая глина. Широко используют таннакомп, содержащий таннин и этакридин, смекту, аттапульгит (каопектат) -- смесь силикатов магния и алюминия (по 1,5 г или 30 мл суспензии до 6 раз в день);

производные опиатов -- дифеноксилат, лоперамид(имодиум) -- последний вводят вначале 4 мг, а затем по2 после каждого акта дефекации. По структуре сходен с промедолом: возбуждая опиатные рецепторы, снижает моторику, тормозит дефекацию. Через ГЭБ проникает мало, опасность пристрастия и центральных эффектов невелика. Разумеется, при поносе за счет инфекции основное действие должно быть направлено на ее ликвидацию. Лоперамид, задерживая дефекацию, может усилить интоксикацию.

-- спазмолитики (М-холинолитики и «миотропные»). При их назначении следует учитывать, что М-холинолитики на рецепторы кишечника действуют в 3--10 раз слабее, чем на желудок. Поэтому предпочтение отдают «миотропным» спазмолитикам. Традиционно применяют папаверин и более мощный дротаверин (но-шпа, в том числе форма «форте»). Более новые препараты -- мебеверин, алверин.

Все спазмолитики являются препаратами первого ряда при «синдроме раздраженной толстой кишки», считающемся причиной 70% обращений к гастроэнтерологу и проявляющемся спастическими болями по ходу кишечника, безболевым поносом, чередующемся с запорами. Разумеется, при обильных поносах требуется адекватное возмещение жидкости; удобно использовать пероральные регидратанты (регидрон, маратоник). Для успешного лечения поноса больные не должны принимать препараты кофеина, магнийсодержащие средства, а также продукты, содержащие углеводы (молочные, шоколад, фрукты и фруктовые соки, сахар). При метеоризме, часто сопутствующем кишечной патологии, помимо традиционного активированного угля (способного снижать как газообразование, так и всасывание компонентов пищи), используют препараты циметикон, плантекс (на фоне соответствующей диеты), которые ослабляют поверхностное натяжение пузырьков газа в кишечнике. Эти препараты облегчают качественное рентгеновское и УЗИ-исследование органов брюшной полости.

Частой проблемой больных, и не только пожилого возраста, являются запоры, нередко требующие применения слабительных средств. Запором считается отсутствие стула в течение 2 дней с затруднениями дефекации. До использования слабительных целесообразно изменить диету (добавить клетчатки, пищевых волокон, учитывая, что время прохождения по кишечнику обратно пропорционально массе кала), по возможности исключить препараты, тормозящие функцию кишечника: кодеин, седатив-ные, диуретики, холинолитики, ганглиоблокаторы, антидепрессанты, пероральные контрацептивы. Нужно учесть, что запоры нередко возникают у больных диабетом, язвенной болезнью, склеродермией, на фоне гинекологической патологии и т. д. -- следует лечить основное заболевание. В частности, в случае стойкого запора важно исключить органическое поражение кишечника и области анального сфинктера. При первичном поражении кишечника и вторичном запоре лечение должно быть направлено прежде всего на коррекцию основного заболевания.

Мощные слабительные (солевые, касторовое масло) сейчас используются ограниченно, чаще при отравлениях или атонии толстой кишки. Более мягким действием обладают осмотические препараты лактулоза, сорбитол, макроголъ (форлакс, фортране) -- полиэтиленгликоль. Сохраняют значение препараты из растений, содержащих антрагликозиды, в первую очередь -- сенны (сенейда, пурсенид, тисасен), алоэ, ревеня, крушины. Действуют на уровне ободочной кишки. При этом алоэ -- наиболее мощный препарат, но чаще вызывает боль в животе и противопоказан у беременных. Комплексные препараты -- депурафлукс (содержит крушину, анис), регулакс (сенну, инжир) отличаются приятным вкусом, иногда используются избыточно. Синтетические слабительные (бисакодил, гутталакс) применяются более ограниченно, а фенолфталеин утратил свое значение.

Первичный эффект всех этих препаратов -- торможение моторики, всасывания, ведущее к переполнению кишечника с вторичным усилением перистальтики и послабляющим действием. При злоупотреблении группой растительных слабительных могут возникнуть аллергические реакции, лекарственная диарея, нарушения всасывания, анальный зуд. Наиболее опасным считается нарушение функционирования нервных сплетений кишечника, сопровождающееся ослаблением перистальтики, явлениями меланоза (последний, правда, после отмены слабительных постепенно исчезает). Кишечник превращается в инертную трубку (примерно у 1/3 больных). Запоры при этом чередуются с поносами, возникают воспалительные и атрофические изменения. Считается, что через 10 лет использования слабительных их эффект составляет лишь 10% от исходного.

Менее токсична группа «кишечных наполнителей» -веществ, набухающих в кишечнике и механически раздражающих его стенки, что усиливает моторику. Распространены отруби, агар-агар, морская капуста (препарат из нее -- ламинарид), семя подорожника, льняное семя. С них целесообразно начать лечение, в частности, больных с синдромом раздраженной толстой кишки. При их недостаточной эффективности возникает необходимость применения слабительных растительного происхождения (лист сенны, кора крушины, регулакс).