Размещено на http://www.allbest.ru/

Вступление

Аэрозоли представляют собой аэродисперсные системы с газообразной дисперсионной средой и свободными твердыми или редкими частицами дисперсной фазы. Классическими примерами аэрозолей служат туман, дым, пыль.

С древних времен аэрозоли использовались в медицине в виде ингаляций для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей. Сначала они имели вид обычных паров и дыма, которые образуются при сжигании разных лекарсвенных растительных материалов. Потом стали применяться ингаляции естественных летучих веществ. В середине XIX столетия для получения аэрозолей начали использовать диспергирующие агенты: сжатый воздух, водный пар, а со временем центрифугирование и ультразвук.

Термин «Аэрозоль» относится к всем аэродисперсным системам независимо от размера частиц дисперсной фазы. В медицинской практике находят применение не только высокодисперсные аэрозоли (0,1-0,5 мкм), но и низко (25--100 мкм) и грубодисперсные (250--400 мкм).

Химический термин «Аэрозоль» иногда неправильно используется для обозначения специального вида упаковки, в которой находится сжатый и сжиженный газ, используемый для распыления (вытеснения, эвакуации) продукта, который помещается в этой упаковке.

С фармацевтической точки зрения «Аэрозоль» представляет собой форму выпуска готового лечебного средства, если одно или несколько лекарственных веществ в растворенном, суспендированном ли эмульгированном состоянии помещается в вытесняющем газе, в специальном баллоне, закрытом клапано-распыляющим устройством.

Первые сведения о применении стеклянных и металлических сосудов с клапанами, наполненных сжиженным газом (метил- ли этилхлоридом), относятся до 1889 г.

Лекарственные средства в аэрозольной упаковке удобны в применении, портативны, компактны. Упаковка предохраняет лекарственное вещество от разрушающего действия влаги, света и кислорода воздуха, исключает загрязнение препарата и механическое раздражение при нанесении на пораженный участок кожи, позволяет долгосрочно сохранять его.

Промышленное производство аэрозолей началось после второй мировой войны в США. В нашей стране организовано в 1960 г. на исследовательском заводе ХНИХФИ выпуском «Ингалипта».

В данное время Аэродисперсные системы с лекарственными веществами широко применяют не только для лечения органов дыхания, но и для нанесения лечебного состава на кожу, слизистые оболочки, раны, ожоги.

Глава 1. Характеристика аэрозольных лекарственных форм

1.1 История создания

Аэрозоли (от греч. «аёr» -- воздух и «zol» -- раствор нем. от лат. sо1utiо -- раствор) -- мельчайшие капельки жидкости или твердые частицы, взвешенные в газообразной среде.

Первое применение упаковок под давлением относится к концу XVII в., когда в продаже начали появляться газированные смеси. Русский химик М. С. Цвет (1872--1919 гг.) пользовался собственным приспособлением для получения аэрозольной струи. Первые патенты на устройства для получения аэрозоля выданы в Норвегии и США -- авторы предложили применять хлорметил и хлорэтил в металлических или стеклянных упаковках. В 1933--1934 гг. в США были выданы патенты на применение галоидных углеводородов в огнетушителях.

Бурный рост аэрозольной промышленности начался в 1941 г., когда во время Второй мировой войны американцы запатентовали упаковки под давлением, так называемые «бог-бомб», содержащие смеси фторводородов, хлорводородов и инсектицидов.

В настоящее время во всех отраслях производства используется принцип аэрозольной упаковки для распыления жидкостей, порошков, пен, паст, кремов и др. Значительную долю среди них занимают препараты санитарно-гигиенического назначения: шампуни, средства для уничтожения бытовых насекомых, репелленты, дезодоранты, Косметические средства, ветеринарные препараты.

В нашей стране аэрозоли, входящие в ассортимент бытовой химии, выпускаются с 1959 г. Промышленное производство фармацевтических аэрозолей впервые организовано в Украине на опытном заводе ГНЦЛС. В 1969 г. была выпущена первая промышленная партия препарата «Ингалипт». В последующие годы производство аэрозолей освоено на заводах «Стома» и фирме «Здоровье» (г. Харьков). Основной разработчик данной группы препаратов -- лаборатория медицинских аэрозолей ГНЦЛС (руководитель -- проф. Г. С. Башура), где разработано около 20 аэрозольных препаратов («Ливиан», «Каметон», «Камфомен», «Гипозоль» и др.) и заложены основы дальнейшего их совершенствования.

Термин «аэрозоль» относится ко всем аэродисперсным системам, если их рассматривать с точки зрения физической химии. По технологии, аэрозоль это лекарство, находящееся в герметичном баллоне под давлением. А с медицинской точки зрения - способ применения лекарства, действие которого проявляется в диспергированном состоянии.

Широкая популярность применения фармацевтических аэрозолей в медицинской практике определяется прежде всего их высокой терапевтической эффективностью, удобством применения и экономичностью.

1.2 Преимущества и недостатки аэрозолей

Преимущества аэрозольной лекарственной формы:

· Применение аэрозолей удобно, эстетично, гигиенично.

· Обеспечивается точная дозировка лекарства при использовании дозирующих устройств.

· Приводит к быстрому терапевтическому эффекту при сравнительно малых затратах лекарственных веществ.

· Аэрозольный баллон герметически закрыт, что исключает загрязнение лекарственного препарата извне.

· Аэрозольный баллон защищает препарат от высыхания, действия света и влаги.

· На протяжении всего срока годности аэрозоли сохраняют стерильность.

· При большом числе манипуляций сокращается количество обслуживающего персонала.

Аэрозолям присущи некоторые недостатки:

· сравнительно высокая стоимость;

· возможность взрыва баллона при ударе или действии высокой температуры;

· загрязнение воздуха помещения лекарственными препаратами и пропеллентами при манипуляциях.

Однако несмотря на недостатки, применение аэрозолей в медицинской практике считается прогрессивным.

1.3 Характеристика и классификация аэрозолей

Исходными веществами для приготовления аэрозольных лекарств служат различные препараты и вспомогательные вещества, позволяющие выдавать их из упаковки в различных формах, в соответствии с их назначением (на кожу, внутрь, ректально, вагинально). В связи с этим Г. С. Башура и Я. И. Хаджай дали четкое определение аэрозолям как лекарственной форме, разработали единую терминологию и классификацию всех видов аэрозолей и методов их применения в медицинской практике.

Лекарственные аэрозоли подразделяются на фармацевтические и медицинские.

Фармацевтические аэрозоли -- готовая лекарственная форма, состоящая из баллона, клапанно-распылительной системы и содержимого различной консистенции, способного с помощью пропеллента выводиться из баллона. В состав аэрозоля входят лекарственные, вспомогательные вещества и один или несколько пропеллентов.

По назначению фармацевтические аэрозоли классифицируют на ингаляционные, отоларингологические, дерматологические, стоматологические, проктологические, гинекологические, офтальмологические, специального назначения (диагностические, перевязочные, кровоостанавливающие и др.).

Медицинские аэрозоли -- аэрозоли одного или нескольких лекарственных препаратов в виде твердых или жидких частиц, полученные с помощью специальных стационарных установок и предназначенные, главным образом, для ингаляционного введения.

Глава 2. Устройства и вспомогательные материалы при изготовлениии аэрозолей

2.1 Баллоны

Для перевода лекарственных веществ в аэрозольное состояние используются упаковки, работающие под давлением, называемые баллонами.

Схема, устройства аэрозольной упаковки приведена на рис. 1. Она состоит из баллона, клапана и содержимого в виде раствора, суспензии или эмульсии лекарственного препарата и пропеллента, герметически закрытого клапаном с распылительной головкой. Подача содержимого из баллона производится по сифонной трубке к отверстию штока клапана с помощью пропеллента. В случае применения в качестве пропеллента не сжатого, а сжиженного газа давление в баллоне остается постоянным, пока в нем будет находиться хотя бы одна капля жидкого пропеллента.

В зависимости от материала, из которого изготовлены баллоны, их подразделяют на несколько групп: металлические, стеклянные, пластмассовые и комбинированные. Каждый вид баллонов имеет недостатки и преимущества. При их использовании учитывают в основном стоимость, наличие материалов для их изготовления, а также возможность упаковки тех или иных продуктов.

Вместимость упаковок может быть различной: от 3 мл до 3 л, кроме стеклянных, вместимость которых ограничена 300 мл.

Металлические баллоны изготавливают чаще всего из алюминия, внутреннюю поверхность которых покрывают защитными лаками, применяя различные полимерные материалы, антикоррозионные лаки или сополимеры. Большинство лекарственных веществ и многие парфюмерно-косметические продукты не могут быть внесены в металлические баллоны. Для упаковки этих веществ должны использоваться более инертные материалы.

Стеклянные баллоны изготавливают из нейтрального стекла марки НС-1 и НС-2, сверху покрывая их защитной полимерной оболочкой. При изготовлении стеклянных баллонов необходимо учитывать два основных условия: баллоны должны выдерживать внутреннее давление, оказываемое пропеллентом (не менее 20 кгс/см²) и должны обладать прочностью на удар. Для обеспечения безопасности обращения со стеклянными аэрозольными баллонами их покрывают эластичными пленками. В случае разрущения осколки баллона удерживаются оболочкой.

Кроме того, стеклянные баллоны должны обладать химической и термической стойкостью, не иметь внутреннего напряжения стекла, иметь равномерную толщину стенок, дна и иметь минимум плоских поверхностей.

За рубежом применяется большой ассортимент пластмассовых баллонов из полипропилена, нейлона, полиэтилена, полиформальдегида, дельрина, целкона и др. Но несмотря на целый ряд преимуществ, пластмассы обладают проницаемостью для некоторых веществ и пропеллентов и плохо сохраняют свою форму при очень большом внутреннем давлении.

В последние годы многими фирмами предлагаются аэрозольные упаковки, не содержащие пропеллентов. Выдача содержимого происходит сжатым воздухом с помощью микронасоса (механическим пульверизатором), навинчивающегося на горловину баллона и создающего давление воздуха в баллоне до 5 атм. Тонкодисперсную струю в таких случаях получают при сочетании высокого гидравлического давления, развиваемого насосом, с малым проходом сечения клапанов (для этого используют лазерные технологии).

В настоящее время стоимость таких упаковок высока и их применение экономически эффективно не для всех препаратов. Для распыления суспензий с высоким содержанием твердых веществ, пленкообразующих препаратов, пен и других подобные насосы непригодны.

2.2 Клапанно-распылительные устройства

Назначение аэрозоля, состояние содержимого баллона, его консистенция, состав и путь введения требуют применения различных, в каждом случае строго определенных типов клапанно-распы- лительных систем. Клапан аэрозольной упаковки должен обеспечивать ее герметичность при давлении в баллоне до 20 кгс/см² и эвакуацию препарата из баллона.



Имеется очень много конструкций клапанных устройств. Их классифицируют по трем признакам:

1. по принципу действия,

2. по способу крепления на баллоне,

3. по назначению.

По принципу действия их классифицируют на группы:

· пружинные, действующие при нажатии на распылительную головку вертикально вниз (пружинные, в свою очередь, делят на одноразовые и многократные; непрерывные и дозирующие);

· качательные беспружинные, действующие при нажатии на распылительную головку сбоку;

· клапаны с винтовым вентилем.

По способу крепления на баллоне:

· закрепляющиеся в стандартном отверстии баллона путем разжима вертикальных стенок корпуса клапана под бортик горловины баллона специальным цанговым устройством (для металлических баллонов);

· закрепляющиеся на горловине баллона путем завальцовки корпуса клапана или капсулы на специальных стенках (для стеклянных и пластмассовых баллонов);

· клапаны, навинчивающиеся на горловину сосуда (для крупных баллонов многократного использования).

По назначению:

· стандартные для жидких продуктов;

· для пен;

· для вязких продуктов;

· для порошков и суспензий;

· клапаны специального назначения;

· дозирующие клапаны.

Отечественной фармацевтической промышленностью выпускаются четыре типа клапанов (рис. 2) и девять типов распылителей и насадок к ним (рис. 3). Их подразделяют на: распылители для ингаляций 1, для лечения бронхиальной астмы 2, для суспензионных 3 и пленкообразующих 4 аэрозолей; насадки -- стоматологические, ректальные, вагинальные 5 и др.



2.3 Пропелленты

Важное значение для выдачи аэрозольного продукта имеют рассеивающие, или эвакуирующие газы, с помощью которых внутри сосудов создается давление. Эти газы называются пропеллентами.

Пропелленты классифицируют по величине давления насыщенных паров, по агрегатному состоянию при нормальных условиях и по химической природе.

В зависимости от давления насыщенных паров их делят на две группы: основные, способные создавать самостоятельно давление не менее 2 атм, и вспомогательные -- создающие давление менее 1 атм. По агрегатному состоянию они подразделяются на три группы:

1. сжиженные газы:

· фторорганические соединения (хладоны или фреоны);

· углеводороды пропанового ряда (пропан, бутан, изобутан);

· хлорированные углеводороды (винил- и метилхлорид и др.);

2. сжатые (трудносжижаемые) газы (азот, закись азота, двуокись углерода);

3. легколетучие органические растворители (метиленхлорид, этиленхлорид и др.).

В технологии фармацевтических аэрозолей чаще всего применяются сжиженные газы -- хладоны-11, -12, -114. Это газообразные или жидкие вещества, хорошо растворимые в органических растворителях и многих маслах, практически нерастворимые в воде, негорючие, не образующие взрывоопасных смесей с воздухом и относительно химически инертные. Наиболее распространенными в большинстве стран мира считаются фреон-11 (CCl₃F) и фреон-12 (CCl₂F₂), применяющиеся как хладагенты в холодильниках.

препарат аэрозоль лекарственный упаковка

Глава 3. Виды аэрозольных систем

3.1 Двухфазные аэрозольные системы

В аэрозольной упаковке пропеллент может находиться в газообразном и жидком состоянии. В случае, если концентрат образует с жидким пропеллентом раствор, аэрозольную систему называют двухфазной. Газовая среда в баллоне состоит из паров пропеллента и сжатого газа и летучих компонентов аэрозольного концентрата.

Давление газовой фазы пропеллента распространяется в равной степени на все внутренние стенки упаковки. Выдача содержимого происходит в том случае, если атмосферное давление будет ниже внутреннего давления в баллоне. При выдаче сжиженный пропеллент быстро испаряется и вызывает распыление продукта в виде мельчайших капелек, тумана или пены.

Для большинства систем применяются растворители: спирт этиловый, жирные и растительные масла, этилацетат, ацетон. Если в качестве пропеллента в аэрозольной системе используют сжатый газ, в качестве растворителей могут применяться вода, глицерин, гликоли, полиэтиленоксиды и др.

Поэтому в зависимости от растворителей концентраты- растворы подразделяются на: водные, спиртовые, водно-спиртовые и неводные. Примером аэрозолей-растворов могут служить препараты «Ингалипт», «Каметон», «Камфомен», «Эфатин» и др.

Двухфазные аэрозольные системы могут быть выданы из упаковки в виде раствора с последующим образованием пленки, в виде пены или крема.

В мировой практике известно большое количество пленкообразующих аэрозолей. Их применяют в гинекологии, ветеринарии, педиатрии, отоларингологии, дерматологии. В аэрозольном баллоне пленкообразующего препарата обычно находится раствор полимера, лекарственного вещества, пластификатора и пропеллента, при распылении которых на поверхности кожи или ткани образуется быстровысыхающая и плотно прилегающая пленка.

В качестве водорастворимых пленкообразующих веществ применяют сополимеры типа винилпирролидона с виниладетатом, ацетобутират целлюлозы, поливинилпирролидон и др. Для неводных пленкообразующих систем применяют, например, сополимер гидроксивинилхлорида ацетата и себациновой кислоты, модифицированный малеиновой смолой, винилацетат, бензойную смолу, метакриловую смолу, ацетат-бутират целлюлозы, полиметакрилаты, акрилаты, этилцеллюлозу, полиакрилаты, различные хирургические клеи на основе эфиров цианакриловой кислоты, желатино-резорциновый клей и другие вещества, которые при наличии влаги полимеризуются. Их применяют для склеивания кожи, стенок слизистых желудка, кишечника, почек, печени, легких и других органов.

Вещества, применяющиеся в качестве пленкообразователей, не должны раздражать кожу и быть токсичными. Образующаяся пленка должна быть непроницаемой для микроорганизмов, эластичной, прочной, иметь высокую степень адгезии, обладать выраженными бактериостатическими свойствами; не должна обладать резким или неприятным запахом.

К преимуществам пленкообразующих составов относятся: изоляция поврежденной поверхности от инфицирования и тканей одежды пострадавшего, экономия времени при массовой обработке больных, удобство, простота и легкость применения.

3.2 Трехфазные аэрозольные системы

Большинство фармацевтических аэрозолей представляет собой системы, в которых концентрат-раствор, эмульсия или суспензия не смешиваются с жидким пропеллентом, и в баллоне находятся три отдельные фазы: газообразная, твердая и жидкая (см. рис. 1).

Значительное количество составов, выпускаемых в нашей стране и за рубежом, представляют собой эмульсионные системы и выдаются в виде пен. Они состоят из водной фазы, содержащей поверхностно-активные вещества (ПАВ) и заэмульгированный пропеллент. Концентрация пропеллента в них колеблется от 3,5 до 89%, а для большинства пен она составляет 10--20%.

В качестве эмульгаторов для аэрозольных эмульсий, как и для обычных, применяются самые различные ПАВ. В силу присущих им физико-химических свойств они, в сочетании с пропеллентами, образуют пены.

Пенные препараты широко применяют во многих областях медицины. В гинекологии -- для лечения воспаления матки, для личной гигиены женщин и в качестве противозачаточных средств, а также препаратов, предупреждающих венерические болезни.

В проктологии пенные препараты показаны как эффективные средства при лечении геморроя, трещин заднего прохода, проктитов, колитов и др.

Для получения пенообразующих аэрозолей необходимы эффективные пенообразователи, в малых концентрациях обеспечивающие получение обильной пены.

В состав пены можно вводить стероиды, вещества фунгицид- ного действия, диуретики, антибиотики, гормоны, витамины, антитоксины, антигены, сосудосуживающие, кровоостанавливающие, гистаминные, седативные, противоревматические средства.

К аэрозолям трехфазных систем относятся и аэрозоли- суспензии. Это гетерогенные дисперсные системы, характеризующиеся присутствием твердой фазы, нерастворимой в жидком аэрозольном концентрате. Пропеллент может быть включен или в дисперсную фазу, или в дисперсионную среду. В любом случае действующее вещество диспергировано в нелетучем растворителе.

Трудности при создании суспензионных аэрозолей встречаются из-за агрегации порошкообразных частиц, рекристаллизации и осаждения их на стенках аэрозольного баллона, в зависимости от этого изменяется качество распыла, эффективность его при нанесении на поверхность, нарушается точность дозировки лекарственного средства при его применении и др.

В настоящее время суспензионные аэрозоли используются в медицинской практике очень широко. Например, аэрозоли «Оксициклозоль», «Алудрин», «Оксикорт», «Астмопент», «Алупент» и др.

Как преимущества этой группы препаратов можно назвать: возможность использования веществ как растворимых, так и нерастворимых в данной среде, лекарственные вещества имеют выраженный пролонгированный эффект, продолжительность их действия можно регулировать путем изменения величины частиц.

Основной недостаток суспензий в аэрозольных упаковках -- их термодинамическая неустойчивость. Со временем все без исключения суспензии расслаиваются, поэтому основными свойствами следует назвать дисперсность и наличие агрегативной и кинетической (седиментационной) устойчивости.

Глава 4. Технология производства различных аэрозольных систем

4.1 Классификация аэрозольных систем

Аэрозоли состоят из нелетучих (одного или нескольких) компонентов и летучего пропеллента. Действующее вещество, как правило, или растворено, или диспергировано в растворителе.

Поэтому составление рецептуры аэрозоля заключается в разработке технологии приготовления желаемой комбинации нелетучего и летучего компонентов.

В зависимости от степени смешиваемости компонентов основной рецептуры с пропеллентом, аэрозоли подразделяют на:

· аэрозоли-растворы,

· пены в аэрозольной упаковке,

· аэрозоли-суспензии,

· комбинированные системы.

4.2 Аэрозоли-растворы

В аэрозолях-растворах активное вещество растворено или в пропелленте или в сорастворителе, хорошо смешивающимся с пропеллентом. После выдачи содержимого из баллона пропеллент испаряется, а активное вещество остается в виде тумана в чистом виде или растворенном в сорастворителе.

При приготовлении аэрозольных концентратов используют самые различные по своим свойствам химические соединения и их смеси. Чаще всего концентрат состоит из нескольких индивидуальных веществ. Они должны быть определенной вязкости, совместимыми с пропеллентом, устойчивы к воздействию низких и высоких температур и не должны взаимодействовать с деталями аэрозольной упаковки. В качестве сорастворителей предпочтительнее применять неполярные вещества, поскольку даже малые количества воды могут вызвать гидролиз некоторых пропеллентов, что приводит к выделению хлористого водорода, разложению активных веществ и коррозии аэрозольных баллонов.

Производство аэрозолей-растворов состоит из нескольких стадий: приготовление раствора активного компонента (концентрата), освобождение его от нерастворимых примесей, фасовка в аэрозольные баллоны, герметизация, заполнение баллонов пропеллентом, проверка их на прочность и герметичность, стандартизация, оформление упаковки для последующей транспортировки.

Концентраты-растворы приготовляются, как и обычные растворы лекарственных веществ, в реакторах, снабженных теплообменником и мешалкой. Для освобождения растворов от примесей их отстаивают, фильтруют или центрифугируют.

Если концентраты-растворы получают с помощью вязких растворителей (жирные масла), то растворение проводят при нагревании, очистку -- под давлением. В случае применения летучих растворителей (этиловый спирт) растворение веществ проводят в закрытых реакторах, а фильтрацию -- под давлением. В состав аэрозольных систем могут входить стабилизаторы и консерванты. Стандартизацию концентратов-растворов проводят с учетом процентного содержания действующих веществ или по плотности раствора.

Решающий фактор в технологии аэрозолей-растворов -- давление внутри баллона, контролем которого может служить количественная характеристика некоторых физико-химических свойств: полнота выдачи содержимого из баллона, его дисперсность, а также растворимость пропеллента в концентрате. Чем больше способность аэрозольного концентрата к растворению пропеллента, тем ниже давление в аэрозольном баллоне.



Растворимость пропеллентов в водных средах можно повысить не только введением сорастворителей, хорошо сочетающихся с ними, но и за счет ПАВ, которые могут солюбилизировать их в процессе смешивания. Чем больше способность раствора ПАВ к солюбилизации хладона, тем ниже давление внутри упаковки показывает смесь их паров (рис. 4).

Степень солюбилизации, устойчивость полученных систем и их основные физико-химические свойства обусловлены видом пропеллента и типом ПАВ (табл. 1).



4.3 Составы, выдаваемые из упаковки в виде пен

Значительное количество аэрозольных составов выдают в виде пен эмульсионные системы.

Пена лишена ряда недостатков, присущих другим лекарственным формам. Она обеспечивает экономичное дозирование, лучше контактирует со слизистой оболочкой, придает лекарству пролонгированное действие. Под влиянием температуры тела пена увеличивается в объеме, заполняет все свободные места и каналы в прямой кишке или во влагалище. Установлено, что пена может перемещаться в проксимальном направлении и в течение 4-х ч обеспечивать высокую концентрацию лекарственного вещества.

Для получения пенообразующих аэрозолей необходимы эффективные пенообразователи, в малых концентрациях обеспечивающие получение обильной пены.

Устойчивость пен зависит от многих факторов, основные из них: концентрация пенообразователя, наличие электролита, рН среды, вязкость раствора, концентрация и тип пропеллента, наличие добавок.

Пены, полученные из аэрозольных упаковок, оценивают по следующим показателям: внешний вид пены, тип выдачи ее из упаковки (плавная, прерывистая, шумная), стабильность и время жизни, упругие свойства пены, высушиваемость в процентах во времени, ее смачивающие свойства, плотность, вязкость и дисперсность. Пены подразделяют на три класса: водные, водно- спиртовые и неводные пены, содержащие органическую жидкость типа гликолей или минерального масла.

Учитывая разнообразные терапевтические и физико-химические свойства лекарственных веществ, необходимо иметь достаточный набор различных основ и ПАВ для создания наиболее рациональной рецептуры пенных аэрозольных препаратов.

Водные пены. Водные пены представляют самую большую группу препаратов в аэрозольных упаковках. Они состоят из водной фазы, содержащей ПАВ и заэмульгированный пропеллент. При выдаче жидкий пропеллент бурно вскипает и образует пену. Концентрация пропеллента в водных пенах может быть от 3,5 до 89% и зависит от типа пропеллента. Наиболее часто применяют хладон-114,- хладон-12, их смеси (40:60), реже хладон-142, -152. Хладон-11 в водных аэрозольных системах не применяется в связи с его легкой гидролизуемостью в присутствии воды.

Водноспиртовые пены. Класс пен представляет собой систему, состоящую из воды, этилового спирта, пенообразователя и пропеллента в таких соотношениях, в которых они взаиморастворимы.

При приготовлении водноспиртовых пен пенообразователь должен быть частично растворим в системе вода--спирт и полностью в системе вода--спирт--пропеллент.

Неводные пены. Этот класс пен позволяет вводить в состав ингредиенты, чувствительные к влаге. Свойства их можно изменять в зависимости от типа и концентрации ПАВ, пропеллента и неводной фазы.

В неводных пенах непрерывной фазой служат минеральные или растительные масла, гликоли и др. Такие пены мелкоячеистые, плотные, более однородны по размеру пузырьков газа, в некоторых случаях по консистенции они приближаются к кремам.

Смесь пропеллента и масла значительно влияет на давление внутри баллона, понижая его, поэтому для обеспечения полной эвакуации содержимого из баллона подбор пропеллента играет решающую роль.

4.4 Аэрозоли-суспензии

Гетерогенные дисперсные системы, характеризующиеся присутствием твердой фазы, нерастворимой в жидком аэрозольном концентрате, называются аэрозолями-суспензиями.

В аэрозолях-суспензиях пропеллент может быть включен в дисперсную фазу или в дисперсионную среду. В любом случае действующее вещество диспергировано в нелетучем растворителе.

Основные факторы, влияющие на качество аэрозолей-суспензий: физико-химические свойства веществ, входящих в состав аэрозолей; соотношения между компонентами наполнителя; конструктивные особенности аэрозольной упаковки; температурные условия эксплуатации баллонов.

В аэрозоли-суспензии, как правило, вводят вещества инертные в химическом отношении, что сводит до минимума процессы взаимодействия и повышает устойчивость при хранении. Некоторые аэрозоли-суспензии могут сохраняться длительное время и не уступают продолжительности хранения активного вещества в сухом виде.

Как преимущества препаратов в виде аэрозолей-суспензий можно назвать следующие: возможность использования веществ как растворимых, так и нерастворимых в данной среде; выраженный пролонгированный эффект; регулирования действия путем изменения величины частиц.

Основной недостаток аэрозолей-суспензий -- термодинамическая неустойчивость, их естественное состояние. Со временем все суспензии расслаиваются, поэтому основными характеристиками данных систем являются дисперсность и наличие агрегативной и кинетической (седиментационной) устойчивости.

На стабильность суспейзий также влияют удельный вес и вязкость жидкой фазы.

С целью повышения агрегативной и кинетической устойчивости суспензий применяются различные технологические приемы и методы.

Наиболее эффективный способ стабилизации аэрозолей- суспензий -- снижение поверхностного натяжения на границе образующих суспензию фаз путем добавления поверхностно-активных веществ. В качестве таких веществ добавляют спирты жирного ряда, некоторые сложные эфиры, препятствующие слипанию частиц и одновременно смазывающие клапанную систему. Применяют иногда и сорастворители для пропеллента (минеральные масла, неионогенные ПАВ, гликоли).

В аэрозоли-суспензии вводят вещества, как правило, полярные; суспендированные в хладонах, они могут образовывать агрегаты.

На агрегацию частиц оказывает воздействие материал упаковки. Наименьшее агрегирование частиц происходит в металлических упаковках, наибольшее -- в стеклянных аэрозольных баллонах.

Для аэрозольных суспензий размер частиц не должен превышать 40--50 мкм, а для ингаляционных аэрозолей наилучший эффект получен при величине частиц 5--10 мкм. При этом концентрация порошка должна быть не более 10%. Порошок не должен быть гидрофобным, так как с течением времени частицы его будут увеличиваться в размерах.

Глава 5. Особенности технологии изготовления препаратов, находящихся под давлением

5.1 Изготовление аэрозольных баллонов

Производство аэрозольных баллонов должно быть сосредоточено на одном специализированном предприятии, изготавливающем баллоны, клапанно-распылительные системы, где проводится подготовка пропеллентов или их смесей, концентратов, производится заполнение аэрозольных баллонов и контроль их качества (рис. 5).

Производство алюминиевых моноблочных баллонов осуществляется путем формовки их из плоских заготовок на прессах ударного типа, а формирование горловины баллона производится на специальных многошпиндельных конусообразующих автоматах.

При этом выполняется 12 -- 14 и более операций в зависимости от диаметра баллона.

Изготовляются стеклянные баллоны из нейтрального бороси- ликатного стекла НС-1 или НС-2 на автоматических высокопроизводительных стеклоформующих машинах. Процесс их производства связан с двойным отжигом в горизонтальных печах с температурным максимумом 640--650 °С, для устранения или ослабления остаточных внутренних напряжений стекла.

После формировки стеклянные баллоны покрывают полиэтиленовым или поливинилхлоридным защитным покрытием.

Пластмассовые аэрозольные баллоны изготавливают методом вакуумформовки (моноблочные) или литья под давлением (двухдетальные) на формовочных или литьевых машинах.

Клапанно-распылительные системы изготавливают на заводах по переработке пластмасс.

5.2 Способы наполнения баллонов пропеллентом

Производство хладонов (пропеллентов) организовано на химических предприятиях; на фармацевтические они поступают в больших количествах в специальных емкостях.

Приготовление смесей сжиженных пропеллентов и подача их на линию наполнения оцениваются как сложные и специфические операции для производства, требующие особых условий и оборудования, работающего под давлением.

Методы заполнения аэрозольных баллонов пропеллентами:

· наполнение под давлением;

· низкотемпературный способ, или «холодное наполнение»;

· метод наполнения сжатыми газами;

· метод наполнения растворимыми сжатыми газами.

Основной при производстве аэрозолей -- метод наполнения под давлением. Принцип его заключается в том, что в наполненные продуктом и герметизированные клапаном сосуды нагнетается под давлением пропеллент.

Для наполнения аэрозольных баллонов имеется большое число различных автоматических установок и линий, производительность которых может быть от 2 до 20 млн аэрозолей в год. Технологическая линия включает в себя все операции, приведенные на рис. 6.

Баллоны загружают на ленту транспортера и подают в моечную машину 1, где они проходят стадию мойки, ополаскиваются, обрабатываются паром и сушатся. После этого по транспортеру 2 баллоны подаются на линию наполнения. С целью выравнивания производительности автоматов баллоны сначала попадают на стол-накопитель 3, а затем по конвейерному ленточному транспортеру 4 поступают на автомат для продувки 5 его стерильным сжатым воздухом.

Далее автоматическое дозирующее устройство 6 наполняет баллон концентратом, после чего из него удаляется воздух. Для этих целей автоматическая головка 7 дозирует 1 -- 2 капли сжиженного пропеллента. Испаряясь, пропеллент вытесняет воздух, находящийся в баллоне. Далее баллоны герметизируют. Этот процесс осуществляется на автомате 8 крепления клапана. Крепление клапана может осуществляться двумя способами: с помощью разжимных цанг или закаткой путем вращения роликов вокруг горловины баллона.

После этого они поступают к дозаторам 9, которые впрыскивают в них пропеллент (хладон) под давлением. Порционные дозаторы могут быть роторного или линейного типа.

После заполнения баллонов пропеллентом они проходят проверку на прочность и герметичность в водяной ванне 10 при температуре 45±5 °С в течение 15 -- 20 мин (для стеклянных баллонов) или 5 -- 10 мин (для металлических баллонов). При нагревании баллонов в ванне создается повышенное давление, и они или взрываются, или выделяют пропеллент, что легко заметно по поднимающимся в воде пузырькам. Бракованные баллоны извлекаются из ванны ручным способом. Некоторые линии производства аэрозолей снабжены специальными детекторами с газовыми анализаторами, которые контролируют минимальные количества утечки пропеллента из баллонов. Негерметичные баллоны отбраковываются автоматически.

Далее баллоны по конвейеру поступают в сушильный туннель 11 и просушиваются после воды, а затем проходят контрольное взвешивание на автоматических весах 12. При изменении массы баллоны отбраковываются автоматически.

Если аэрозольные упаковки содержат в качестве пропеллента сжатый газ, то их контролируют на наличие давления газа с помощью манометра. Баллоны, не содержащие газа, отбраковываются автоматически 13. После этого баллоны снабжаются распылителями 14, проверка качества которых осуществляется на специальном автоматическом устройстве. С помощью ориентирующего автоматического приспособления 15 на баллоны одеваются защитные колпачки. Автомат 16 маркирует баллоны (серия, срок годности и другие данные). После этого баллоны поступают на линию упаковки 17, 18, 19, 20, где их помещают в пеналы, прилагая инструкцию по применению. Затем упаковывают в транспортную тару и обандероливают.

5.3 Стандартизация и условия хранения препаратов в аэрозольных упаковках

Стандартизация аэрозольных упаковок на заводах проводится отделом технического контроля в соответствии с НТД на данный препарат. Необходимо отметить, что качество аэрозольных препаратов зависит от многих факторов и требует особой формы контроля, так как после укупорки баллона невозможно внести изменения в состав препарата.

Стандартизация аэрозолей включает в себя несколько видов контроля: органолептический, физико-химический, химический и биологический контроль (при содержании в составе сердечных гликозидов и др.).

Внутреннее давление в аэрозольной упаковке должно соответствовать требованиям частной статьи. Его определяют манометром, класс точности которого должен быть 2,5. Заполненные упаковки проверяются на прочность и герметичность. Процент опорожнения аэрозольного баллона анализируют по формуле

где g = g₁ -- g₃ масса смеси в баллоне, г;

g₁ -- масса всей упаковки с содержимым, г;

g₂ -- масса баллона с остатком препарата, г;

g₃ -- масса пустой упаковки, г.

Определение средней массы препарата в одной дозе вычисляют по формуле

где п -- число нажатий, указанное в частной статье.

Отклонение в дозе допускается не более ±20%, если нет других указаний в частных статьях.

Качественные и количественные показатели контролируются методами анализа отдельных ингредиентов аэрозоля.

Аэрозольные баллоны при транспортировке имеют специфические условия по сравнению с существующими правилами, принятыми для других лекарственных форм. Следует соблюдать указанные на упаковке и в технической документации условия хранения (избегать ударов, воздействия прямых солнечных лучей и высокой температуры).

Аэрозоли упаковывают в прочные деревянные ящики, если препарат обладает повышенной воспламеняемостью, для менее опасных препаратов допускается транспортная тара из картона.

5.4 Новые аэрозольные упаковки

В связи с продолжающейся дискуссией о вредном влиянии фторуглеводородных пропеллентов в аэрозольных упаковках на окружающую среду и возможным запрещением этих пропеллентов ведутся интенсивные разработки альтернативных упаковок. Работы направлены на создание безвредных агентов-вытеснителей (пропеллентов), разработку новых методов распыления, совершенствование существующих конструкций аэрозольных упаковок и др.

В настоящее время определилось четыре таких направления:

· обычные аэрозольные упаковки с пропеллентами, не содержащими фтора: насыщенные парафиновые углеводороды метанового ряда (пропан, бутан, изобутан) и сжатые газы (азот, закись азота, двуокись углерода и др.);

· двухкамерные баллоны, в которых пропеллент отделен от продукта и не поступает в окружающую среду;

· упаковки с механическим распылителем насосного типа;

· сжимаемые полимерные и другие баллоны.

Насыщенные парафиновые углеводороды по сравнению с хладонами стабильны в водных средах и легче воды, поэтому их выгодно применять для распыления препаратов на водной основе. Благодаря небольшой плотности пропана и бутана для заполнения аэрозольного баллона их требуется значительно меньше, чем хладона. Однако горючесть этих сжиженных газов не позволяет им соперничать в препаратах на основе органических растворителей.

Сжатые газы отличаются от сжиженных не только агрегатным состоянием, но и свойствами. Давление сжатых газов значительно меньше зависит от температуры. Однако давление в баллоне по мере расходования продуктов падает, что может привести к неполному израсходованию содержимого. Сжатые газы обычно практически нерастворимы или отличаются весьма ограниченной растворимостью. Поэтому в последние годы проводятся исследовательские работы в области повышения растворимости сжатых газов.

Количество сжатого газа, необходимого для выдавливания содержимого упаковки, незначительно. Поэтому такие упаковки очень чувствительны к утечке газа, вызванной либо недостаточной герметичностью, либо неосторожным обращением. Для устранения данного недостатка разработаны аэрозольные упаковки с разветвленными или опрокидывающимися сифонными трубками, предотвращающими выдачу препарата в перевернутом положении.

Пропелленты этой группы не горючи, дешевы, не оказывают агрессивного влияния на металлические и полимерные материалы.

В области создания различных аэрозольных упаковок все большее распространение получает новая упаковка, получившая название «барьерной». Продукт в ней отделен от пропеллента барьером, подвижной перегородкой, предотвращающей контакт между ними, что резко расширяет возможности упаковки, так как исключаются химическое взаимодействие между пропеллентом и продуктом, а также поступление пропеллента в атмосферу.

Конструктивно двухкамерные аэрозольные упаковки выполняются в различных вариантах: с поршнем, с вкладышем, с внутренним мешочком и др. Количество пропеллента в таких упаковках мало. Однако струя, выдаваемая из таких упаковок, недостаточно дисперсна. Для повышения дисперсности подбирают маловязкие рецептуры, уменьшают проходные сечения отверстий и каналов клапанов или вводят очень малые количества пропеллента в препарат.

Возможной альтернативной аэрозольной упаковкой является тара, снабженная микронасосом (механическим пульверизатором). Пульверизатор в виде миниатюрного поршневого насоса, работающего от нажатия пальцем, навинчивается на горловину баллона (чаще всего стеклянного). Тонкодисперсную струю в таких случаях получают при сочетании высокого гидравлического давления, развиваемого насосом, с малым проходным сечением клапанов (для этого применяют лазерные технологии).

В настоящее время стоимость таких упаковок высока и их применение экономически эффективно не для всех препаратов. Для распыления суспензий с высоким содержанием твердых веществ, пленкообразующих препаратов, пен и других высоковязких систем подобные насосы непригодны. Сжимаемые баллоны изготавливают из эластичных полимеров (полиолефинов, акрилонитрила, полиэфира, полиуретановых и других смол). Принцип работы их основан на действии мускульной силы сжатия такого баллона и выдавливании продукта через сопло с малым сечением. Такие упаковки -- самые дешевые, однако они требуют значительных усилий для приведения их в действие и производят грубодисперсные аэрозоли.

Всем перечисленным упаковкам присущ один общий недостаток -- невозможность достижения достаточного внутреннего давления, сравнимого с давлением, создаваемым обычными аэрозольными упаковками со сжиженными пропеллентами.

Глава 6. Практическая часть

6.1 Характеристика препарата «Ингалипт»

Состав и форма выпуска:

Ингалипт -- комбинированный препарат состава:

1. Основные вещества

· норсульфазол растворимый -- 0,75 г,

· стрептоцид растворимый -- 0,75 г,

· тимол -- 0,015 г,

· масло эвкалиптовое -- 0,015 г,

· масло мятное -- 0,015 г,

2. Вспомогательные вещества

· спирт этиловый 95% -- 1,8 г,

· глицерин -- 2,1 г,

· сахар -- 1,5 г,

· твин-80 -- 0,9 г,

· вода дистиллированная -- до 30 мл.

· азот I или II - 0,3-0,42 г.

Жидкость, находящаяся в стеклянном баллоне с клапаном под давлением 5,5-6,0 атмосфер сжатого азота (0,3-0,4 г газа). Выпускают аэрозоль во флаконах ёмкостью 80 мл, содержащих 30 мл Ингалипта.

Производители

1. АО "Стома", г. Харьков, Украина

2. ООО "Фармацевтична компанія "Здоров'є", г. Харьков, Украина

3. ООО "Микрофарм", г. Харьков, Украина

Лечебные свойства

Ингалипт оказывает противовоспалительное и антисептическое (противомикробное) действие.

Показания к применению препарата Ингалипт

Инфекционно-воспалительные поражения верхних дыхательных путей и носоглотки, поражения слизистой оболочки полости рта: тонзиллиты, ларингиты, фарингиты, острые и рецидивирующие афтозные стоматиты и язвенные стоматиты.

Правила применения

Перед применением с флакона снимают предохранительный колпачок и надевают на стержень клапана приложенный распылитель. Свободный конец распылителя вводят в рот и нажимают на головку в течение 1-2 секунд. Распылитель снимают, продувают и помещают в стакан с чистой водой. Перед орошением рот следует прополоскать тёплой кипячёной водой; с поражённых участков полости рта (язв, эрозий) необходимо стерильным ватным тампоном осторожно снять налёт. Орошение препаратом проводят 3-4 раза в сутки. Ингалипт следует удерживать в полости рта в течение 5-7 минут. Лечение проводят под наблюдением врача.

Побочные явления

Возможны тошнота, рвота, связанные с заглатыванием препарата.

Противопоказания к применению

Ингалипт противопоказан при повышенной индивидуальной чувствительности к стрептоциду, сульфаниламидам и эфирным маслам.

Беременность и лактация

Нет данных.

Взаимодействие с алкоголем

Нет данных; препарат содержит этиловый спирт.

Особые указания

Флакон следует оберегать от механических повреждений.

Условия хранения

Хранить при температуре от 3° до 35° C. Срок годности препарата Ингалипт -- 1 год.

6.2 Блок-схема технологического процесса производства

Размещено на http://www.allbest.ru/

6.3 Материальный баланс

Количество упаковок (n) = 2350 шт

Емкость одной упаковки (V) = 30 мл

С₂ = V * n

Общий объем готового продукта (С₂) = 2350 * 30 = 70500 мл = 70,5 л

Расходный коэфициент (К_роз) = 1,025

К_роз = С₁ / С₂

С₁ = С₂ * К_роз

Общий объем исходного сырья (С₁) = 70,5 * 1,025 = 72,26 л

С₅ = С₁ - С₂

Производственные потери (С₅) = 72,26 - 70,5 = 1,76 л

з = (С₂ / С₁) * 100 %

Выход продукта (з) = (70,5 / 72,26) * 100 = 97,56 %

о = (С₅ / С₁) * 100 %

Потери сырья (о) = (1,76 / 72,26) * 100 = 2,44 %

С₁ = 72,26 л

С₂ = 70,50 л

С₅ = 1,76 л

з = 97,56 %

о = 2,44 %

К_роз = 1,025

Взято	Получено
Сырье - 72,26 л	Готовая продукция - 70,50 л Производственные потери - 1,76 л
Всего - 72,26 л	Всего - 72,26 л

6.4 Рабочая пропись

Потребности сырья на один флакон:

Стрептоцид	0,75 г
Норсульфазол	0,75 г
Масло мяты	0,015 г
Масло эвкалипта	0,015 г
Тимол	0,015 г
Спирт	1,8 мл
Глицерин	2,1 г
Твин-80	0,9 г
Сахар	1,5 г
Вода	до 30 мл
Всего	30 мл

Количество сахара = (1,5 / 30) * 100 = 5 % поэтому необходимо учесть КУО

КУО сахара = 0,63

Количество стрептоцида = (0,75 / 30) * 100 = 2,5 %

Количество норсульфазола = (0,75 / 30) * 100 = 2,5 %

Количество стрептоцида и норсульфазола по 2,5 % тому КУО не учитываем

Количество спирта подано в мл, поэтому необходимо учесть плотность спирта

с = 0,885

Количество азоту в общий объем не учитываем, поскольку он вноситься отдельно в каждый баллон

Рассчитываем количество воды:

Объем воды = 30 - (1,8 * 0,885) - (1,5 * 0,63) - 2,1 - 0,9 = 24,46 мл

Проводим рассчеты к рабочей прописи:

Масса стрептоцида = 0,75 * 72,26 / 30 = 1,806 кг

Масса норсульфазола = 0,75 * 72,26 / 30 = 1,806 кг

Масса масла мяты = 0,015 * 72,26 / 30 = 0,036 кг

Масса масла эвкалипта = 0,015 * 72,26 / 30 = 0,036 кг

Масса тимола = 0,015 * 72,26 / 30 = 0,036 кг

Объем спирта = 1,8 * 72,26 / 30 = 4,335 л

Масса глицерина = 2,1 * 72,26 / 30 = 5,058 кг

Масса сахара = 1,5 * 72,26 / 30 = 3,613 кг

Масса твина-80 = 0,9 * 72,26 / 30 = 2,168 кг

Масса воды = 24,46 * 72,26 / 30 = 58,922 л

Рабочая пропись:

Стрептоцид 1,806 кг

Норсульфазол 1,806 кг

Масло мяты перечной 0,036 кг

Масло эвкалипта 0,036 кг

Тимол 0,036 кг

Спирт этиловый 70% 4,335 л

Глицерин 5,058 кг

Сахар-рафинад 3,613 кг

Твин-80 2,168 кг

Вода очищенная 58,922 л

-------------------------------------------------

Всего 72,26 л

Выводы

Аэрозоли как форма применения разных лекарственных веществ имеет много достоинств. Основное из них состоит в высокой дисперсности и легкой подвижности частиц дисперсной фазы - факторов, в значительной степени повышающих фармакологическую активность лекарства. При вдыхании аэрозоля лекарство не претерпевают тех изменений, которые имеют место при приеме внутрь, то есть отсутствуют факторы влияния на лекарство желудочного и кишечного сока с их активными ферментами, барьера печени, потери лекарства. Аэрозоли имеют также ряд преимуществ перед инъекцией лекарства подкожно, внутримышечно и внутрвенно, прежде всего отсутствующий фактор боли.

Фармацевтические аэрозоли для внешнего применения занимают важнейшее место среди аэрозольных врачебных форм и широко используются в дерматологии и хирурги, гинекологии, акушерстве и проктологии. Теоретически и практически все заболевания местного характера можно лечить аэрозольными препаратами, которые могут быть получены в форме раствора, мази, эмульсии, пасты, порошка и пластической пленки.

В качестве активных лекарственных веществ в дерматологических аэрозольных формах используются: антибиотики, кортикостероиди, антисептики, анестетики и др.

Пропелентами служат фреоны 11, 12, 114, С-318, которые в местной терапии нередко перестают играть роль нейтральных веществ - носителей и могут давать самостоятельный терапевтический эффект, но могут действовать и отрицательно как раздражители.

Самостоятельное значение в практике лечения ожогов получили аэрозольные препараты, которые обеспечивают скорость и равномерность нанесения препарата на раневу поверхность, возможность предоставления помощи в максимально ранний срок после ожога, возможность использования в домашней аптечке и др. Хорошие результаты получены при фармакологическом испытании отечественного аэрозольного препарата «Фадезин», что содержит антисептические и обезболивающие лекарственные вещества, витамины, рыбий жир.

Создан антибиотический аэрозольный препарат «Легратетрин», активными компонентами которого есть левомицетин, грамицидин и тетрациклин. Разработанная технология получения мазевых аэрозолей с антибиотиками на основе винилина и линетола, а также технология получения суспензионных аэрозолей, которые содержат неомицин и тетрациклин в соединении с кортикостероидами. В данное время изученная возможность включения продигиозана в противоожоговые аэрозольные рецептуры.

Применение аэрозолей в форме пластических пленок значительно облегчает лечение ран и в особенности ожогов. Пластические пленки в дерматологии могут служить фиксаторами, местными локализаторами, пролонгаторами действия врачебных веществ, а также для закрытия и защиты ран от контактной инфекции из воздуха и инфицирования ее окружающей кожей.

Разработан рецептуры на основе поливинилбутиральйода для обработки операционного поля, а также на основе поливинилпиролидона и поливинилбутираля - для закрытия донорских участков и фиксации кожного слоя при пластических операциях.

С целью профилактики пиодермии предложенный препарат «Неотизоль», что включает в свой состав неомицин и образующий на поврежденной поверхности прозрачную пленку. Для защиты кожи, подготовки операционного поля, закрытие операционных швов разработанный аэрозольный препарат «Буметол», в состав которого входят смола БМК-5, фурацилин, линтол, ацетон.

Специальными областями применения аэрозольных лекарственных форм есть гинекология, акушерство и проктология. Нередко в этих областях есть те же показания к применению аэрозолей, что в дерматологии и хирурги. Наряду этим аерозоли применяются в качестве контрацептивных средств, для борьбы с вагинальними инфекциями при пубератной, послеабортной инфекции матки, в случае ендометрита и для гигиены влагалища.