Анализ и сертификация лекарственных препаратов, выпускаемых в виде лекарственных форм с жидкой дисперсной средой

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

Тверской Государственный Технический Университет

(ГОУВПО "ТГТУ")

Кафедра Биотехнологии и химии

Курсовая работа на тему:

"Анализ и сертификация лекарственных препаратов выпускаемых в виде лекарственных форм с жидкой дисперсной средой"

Выполнил: студент 4 курса

дневного отделения

факультета АС

группы Химия 0714

Алексеева В.Н.

Принял: Коняева М.Б.

Тверь 2011

Содержание

Введение

1. Теоретическая часть

1.1 Фармацевтическая технология лекарственных форм

1.2 Контроль качества лекарственных препаратов

1.3 Классификация лекарственных форм

1.4 Общая характеристика жидких лекарственных форм

2. Специальная часть

2.1. Истинные растворы низкомолекулярных лекарственных веществ в разных растворителях

2.2 Глазные капли, примочки и промывания

2.3 Растворы для инъекций. Инфузионные растворы

2.4 Растворы высокомолекулярных веществ

2.5 Растворы защищенных коллоидов

2.6 Суспензии для внутреннего и наружного применения

2.7 Эмульсии для внутреннего и наружного применения

2.8 Водные извлечения из лекарственного растительного сырья

Заключение

Список использованных источников

лекарственный контроль качество суспензия эмульсия

Введение

В настоящее время лекарства играют огромную роль для человечества. Основными критериями производства лекарственных препаратов являются их безопасность и эффективность. Во многом на эти показатели влияет лекарственная форма препарата, которая должна обеспечивать:

- необходимое фармакологическое действие и биологическую доступность лекарственных веществ;

- равномерность распределения лекарственных веществ в массе (объеме) препарата и точность дозирования;

- стабильность в процессе установленного срока хранения;

- соответствие нормам микробной контаминации, а при необходимости - стерильность;

- компактность;

- удобство применения.

Если вопросы качества в любом производстве занимают важное место, то качество лекарств имеет исключительное значение.

Целью курсового проекта является анализ и сертификация лекарственных препаратов выпускаемых в виде лекарственных форм с жидкой дисперсной средой.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи: дать понятие фармацевтической технологии лекарственных форм; определить основные направления контроля качества лекарственных препаратов; привести основные классификации лекарственных форм; изучить лекарственные препараты с жидкой дисперсной фазой на примере истинных растворов низкомолекулярных лекарственных веществ, глазных капель, примочках и промываниях, растворов для инъекций, инфузионных растворов, растворов высокомолекулярных веществ, растворов защищенных коллоидов, суспензий, эмульсий для внутреннего и наружного применения, водных извлечений из лекарственного растительного сырья.

1. Теоретическая часть

1.1 Фармацевтическая технология лекарственных форм

Современное развитие фармацевтической технологии базируется на достижениях смежных наук: химии (неорганической, органической, физической, коллоидной, фармацевтической), физики, биофизики, микробиологии, гигиены, фармакологии, фармакогнозии, управления, экономики и организации фармации и других.

Современная фармацевтическая технология как наука решает следующие важные технологические задачи.

1) Разработка теоретических основ существующих (традиционных) методов изготовления лекарственных форм.

2) Совершенствование составов и способов изготовления (модификация) традиционных лекарственных форм.

3) Создание новых способов изготовления лекарственных форм на основе развития теории и использования достижений смежных наук.

4) Поиск новых лекарственных форм, систем доставки лекарственных средств в организм (к органам и тканям), способных обеспечить оптимальный фармакологический эффект, направленный транспорт, регулируемое высвобождение, минимальное побочное действие и удобных в применении.

Эти важные задачи решают:

- проведением научных исследований с использованием современных приборов, аппаратов, методов анализа; обобщением экспериментальных и теоретических исследований, использованием достижений базовых и смежных наук;

- расширением ассортимента вспомогательных веществ (новых носителей лекарственных средств, дисперсионных сред); веществ, обеспечивающих физико-химическую, термодинамическую стабильность (стабилизаторов, диспергаторов, структурообразователей); обеспечивающих антимикробную стабильность лекарственных форм; корригирующих веществ; регуляторов скорости и степени высвобождения, всасывания, локализации действия);

- совершенствованием технологического процесса, созданием и использованием средств механизации;

- совершенствованием упаковки с использованием современных упаковочных материалов.

- унификацией прописей; изготовлением препаратов по унифицированным прописям в крупных специализированных аптеках, в качестве внутриаптечной заготовки, на фармацевтических фабриках, малых предприятиях и фирмах;

- введением новых физико-химических методов оценки качества лекарственных форм, разработки и использования объективных методов оценки технологических параметров при контроле качества лекарственных форм;

- биофармацевтическим изучением лекарственных форм и препаратов на всех этапах их создания в опытах in vitro ("в пробирке") и in vivo (на живом организме), используя разные модели [1].

1.2 Контроль качества лекарственных препаратов

В нашей стране существует система, предусматривающая контроль качества лекарственных препаратов на всех стадиях изготовления продукции и отпуска.

В аптеках контроль качества лекарственных препаратов осуществляется провизорами-технологами и провизорами-аналитиками. Лекарственные препараты анализируют также в контрольно-аналитических лабораториях, учреждениях сертификации и контроля качества этих препаратов.

Качество лекарственных препаратов зависит от качества лекарственных средств (веществ), поэтому для них устанавливают специальные нормы качества (количественное содержание вещества, допустимое содержание примесей). Примеси в лекарственные вещества могут попадать при их синтезе, несовершенных методах очистки. В количествах, превышающих норму, они могут оказывать на организм человека токсическое действие или влиять на стабильность лекарственных препаратов. Кроме токсического действия примеси могут влиять на качество лекарственных препаратов, вызывать образование осадков в растворах при стерилизации.

Нормы качества лекарственных средств указаны в фармакопейных статьях ГФ, которые представляют НД, устанавливающие требования к качеству лекарственных средств или лекарственного растительного сырья, и носят характер государственного стандарта. Другим нормативным документом является ВФС - временная фармакопейная статья, утвержденная на ограниченный срок (не более 3-х лет).

Качество изготовленного препарата может быть обеспечено только при безусловном выполнении всех требований этих НД. Кроме того, ряд НД должен содержать непосредственно нормируемые показатели качества:

- лекарственных средств, например, наличие примесей, влажность, апирогенность, количественное содержание;

- вспомогательных веществ, дисперсионных сред, например, допустимые примеси, рН;

- на стадиях изготовления - однородность (порошки, мази, суппозитории), размер частиц (порошки, мази суспензионные), отсутствие механических включений (растворы для инъекций, офтальмологические растворы);

- изготовленного препарата (отклонение в массе порошков, объеме микстур, время полной деформации или растворения суппозиториев, распадаемость пилюль).

При контроле в момент отпуска препарата из аптеки проверяют:

- правильность оформления сопроводительных документов (паспорта письменного контроля, рецепта или сигнатуры);

- соответствие упаковочного и укупорочного материалов свойствам изготовленного препарата;

- правильность маркировки и оформления (наличие правильно оформленной этикетки, предупредительных надписей или этикеток, сигнатуры для препаратов с веществами, находящимися на предметно-количественном учете), наличие сургучной печати аптеки (в случае содержания в препарате наркотических веществ или веществ списка А).

Следует обратить внимание на изучение приказов Минздрава России "О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках", "О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках", методических указаний "Единые правила оформления лекарств, изготовляемых в аптечных учреждениях (предприятиях) различных форм собственности".

Внутриаптечный контроль в соответствии с приказом Минздрава России "О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках" включает следующие виды:

1) Письменный контроль (паспорт письменного контроля - ППК). Паспорт письменного контроля выписывается после изготовления недозированных лекарственных форм (микстур, мазей, суспензий, эмульсий) или до разделения на дозы лекарственных форм (порошки, суппозитории, пилюли), или одновременно с изготовлением (если изготовляет и контролирует препарат один и тот же специалист);

2) Опросный контроль. Устный опрос фармацевта или провизора-технолога проводят для подтверждения качественного и количественного состава прописи не позднее, чем после изготовления пяти препаратов;

3) Физический контроль. Проверяют соответствие объема, массы, размера, температуры плавления, времени распадаемости, времени деформации, растворимость;

4) Химический контроль - качественный и количественный анализ изготовленного препарата;

5) Органолептический контроль: запах, вкус (выборочно в детских лекарственных формах), внешний вид, цветность, прозрачность, однородность, отсутствие механических включений (в соответствии со свойствами ингредиентов), правильность упаковки и укупорки. Упаковка должна соответствовать массе (объему) и виду лекарственной формы, а также свойствам входящих ингредиентов.

В соответствии с Инструкцией по оценке качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, применяют два термина для оценки качества изготовленной продукции: "Удовлетворяет требованиям ГФ, приказов и инструкций Минздрава России" (годная продукция) и "Не удовлетворяет требованиям ГФ, приказов и инструкций Минздрава России" (брак).

В соответствии с Законом Российской Федерации "О сертификации продукции и услуг" от 10.06.1993 № 5151 -1 в ред. от 31.07.1998 с изм. от 22.11.2001 региональные центры по контролю качества сертифицируют лекарственные препараты в целях создания условий для деятельности предприятий, учреждений, организаций, предпринимателей на едином товарном рынке Российской Федерации и в международной торговле, зашиты потребителей от недобросовестности изготовителя, контроля безопасности продукции для окружающей среды, жизни, здоровья, подтверждения показателей качества продукции, заявленных изготовителем [1,2].

1.3 Классификация лекарственных форм

Многообразие лекарственных форм требует их систематизации, которая объединяет в группы отдельные явления и факты, определяет оптимальную схему изготовления лекарственного препарата. В настоящее время существует несколько классификаций лекарственных форм, основанных на разных подходах и принципах. Ни одну из существующих классификаций нельзя назвать универсальной, поэтому продолжается дальнейшее их совершенствование и поиск новых.

Наиболее ранней является классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию, предложенная академиком Ю. К. Траппом (1814-1908).

1) Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию.

В соответствии с этой классификацией все лекарственные формы делят на четыре группы: твердые, жидкие, мягкие, газообразные.

К твердым лекарственным формам относят порошки, таблетки, гранулы, микрогранулы; к жидким - микстуры, капли, примочки, полоскания; к мягким - мази, пасты, пластыри; к газообразным - газы, пары (распыленные жидкости), аэрозоли.

Такое распределение лекарственных форм позволяет получить первичное представление о характере технологического процесса; выбрать упаковку; в некоторой степени прогнозировать скорость наступления фармакологического эффекта (как правило, жидкие лекарственные формы оказывают более быстрое действие, чем твердые).

2) Классификация по способу применения и путям введения.

Она наиболее совершенна. Впервые такая классификация была предложена В.А. Тихомировым, который на основании путей введения все лекарственные формы делил на 2 большие группы: энтеральные (вводимые через желудочно-кишечный тракт) и парентеральные (которые вводят, минуя пищеварительный тракт). Более поздняя классификация приведена в таблице 1.

Энтеральный путь введения - через рот, через прямую кишку. Как модификацию перорального пути можно рассматривать сублингвальное введение (под язык). Лекарственные вещества довольно быстро всасываются через слизистую оболочку ротовой полости, поступают в общий круг кровообращения, минуя барьеры желудочно-кищечного тракта и печени.

Ректальный (лат. rectus - прямой) путь введения - через прямую кишку (per rectum) способен обеспечить как местное, так и общее действие лекарственного вещества на организм. Он удобен в детской практике, в гериатрии; для больных, находящихся в бессознательном состоянии.

Парентеральные (лат. par entheron - мимо кишечника) способы введения отличаются большим разнообразием. Это нанесение на кожу, на легко доступные слизистые оболочки (нос, глаз), инъекционный, ингаляционный и трансдермальный пути введения.

Таблица 1 - Классификация лекарственных форм по способу применения и путям введения

Путь введения	Способ применения	Лекарственные формы	Маркировка
Энтеральный	Через рот (per os)	Порошки, микстуры, капли оральные, пилюли	Внутреннее
	Через прямую кишку (per rectum)	Суппозитории, клизмы, мази ректальные, ректиоли, ректокапсулы	Наружное
	Сублингвально, защечно (частичное попадание в ЖКТ)	Таблетки, оральные касулы, пленки, капли	Внутреннее
Парентеральный	В виде инъекций и инфузий, имплантирования	Растворы, суспензии, эмульсии, растворимые порошки, имплантируемые капсулы	Инъекционно
	На кожный покров и слизистые оболочки	Мази дерматологические, офтальмологические; капли офтальмологические, нозальные, ушные, примочки	Наружное
	Трансдермальное введение, через слизистую оболочку	Растворы для ионоэлектрофореза, терапевтические транедермальные системы (ТДС), пластыри	Наружное
	В естественные и патологические полости организма, в том числе полости, не содержащие микроорганизмов	Палочки, суппозитории вагинальные, растворы для промываний	Наружное
	Через органы дыхания	Ингаляционные лекарственные формы (аэрозоли, спреи, пары)	Наружное
	На раны и ожоговые поверхности	Растворы, мази	Наружное
	Сублингвально (всасывание в кровь в ротовой полости, минуя ЖКТ)	Таблетки, капсулы, оральные капли	Внутреннее

Классификация имеет технологическое значение, так как в зависимости от способа введения к лекарственным формам предъявляют определенные требования, выполнение которых должно быть обеспечено технологическим процессом.

Классификация позволяет решить вопрос о необходимости проверки доз веществ списков А и Б (энтеральный путь введения); оформить препарат в соответствии со способом применения. В зависимости от пути и способа введения применяют соответствующие этикетки.

3) Классификация лекарственных форм по особенностям (характеру) дозировки.

В этом случае лекарственные формы делят на дозированные (порошки, пилюли, суппозитории, растворы для инъекций в ампулах, пленки глазные) и недозированные (микстуры, порошки, мази).

Такое деление позволяет разный подход при проверке веществ списков А и Б, выборе характера фасовки, соответствующей упаковки, контроле качества (проверка числа доз, отклонение в массе дозы).

4) Классификация лекарственных форм в зависимости от возраста пациентов. Она предполагает деление лекарственных форм на детские (педиатрические) - для пациентов в возрасте до 14 лет (особая группа для новорожденных - детей в возрасте до 1 месяцев); для средневозрастной категории пациентов (от 14 до 60 лет); гериатрические (для пациентов старше 60 лет).

Различия препаратов этих групп состоят в различии выписываемых доз препаратов списков А, Б ; допустимости введения тех или иных вспомогательных веществ с учетом анатомо-морфологических и физиологических особенностей организма больного; строгой регламентации условий изготовления препаратов для новорожденных; появлении специфических возрастных лекарственных форм (драже, сладкие сиропы, пастилки, лекарственные конфеты).

5) Классификация лекарственных форм на основе строения дисперсных систем.

Она наиболее совершенна и важна для фармацевта. Физико-химические системы, в которых измельченное вещество распределено в другом веществе, называют дисперсными системами. Распределенное вещество составляет дисперсную фазу системы, а носитель - непрерывную дисперсионную среду.

Лекарственные формы могут быть без дисперсионной среды или с дисперсионной средой разного агрегатного состояния (жидкой, твердой, вязкопластичной и газообразной).

- Системы без дисперсионной среды. В данном случае дисперсионная среда отсутствует, так как она не вносится фармацевтом в процессе изготовления лекарственной формы. По дисперсности эти системы подразделяют на грубодисперсные (сборы) и мелкодисперсные (порошки).

- Системы с жидкой дисперсионной средой. По характеру дисперсностной фазы и характеру связи с дисперсионной средой выделяют:

а) истинные растворы в разных растворителях - гомогенные системы, в которых лекарственные вещества находятся в ионной или молекулярной форме;

б) коллоидные растворы с мицеллярной степенью дробления, в которых намечается граница раздела между фазами (ультрамикрогетерогенные системы);

в) суспензии (взвеси) - микрогетерогенные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Граница раздела между фазами видна невооруженным глазом;

г) эмульсии - также микрогетерогенные системы, состоящие из двух жидкостей, не растворимых одна в другой;

д) комбинированные системы.

- Системы с вязкопластичной дисперсионной средой. По агрегатному состоянию дисперсионная среда занимает среднее положение между жидкостью и твердым телом. В зависимости от дисперсности и агрегатного состояния дисперсной фазы эти системы подразделяют на: гомогенные (растворы), микрогетерогенные (суспензии, эмульсии), комбинированные системы, которые могут быть представлены сочетанием любых типов дисперсных систем. Они могут иметь вид сплошной общей массы (мази, пасты) или определенную геометрическую форму (свечи, шарики, палочки).

Системы с газообразной дисперсной средой. К этой подгруппе относят газовые растворы и туманы, дымы: ингаляции, окуривания, курительные дымы, аэрозоли - микрогетерогенные дисперсные системы.

Дисперсологическая классификация позволяет выбрать оптимальный вариант технологии, предвидеть стабильность лекарственных форм в процессе хранения, оценить качество изготовленного препарата [1-3].

1.4 Общая характеристика жидких лекарственных форм

В аптечной практике лекарственные формы с жидкой дисперсионной средой составляют около 60 %. Дисперсологическая классификация представлена в таблице 2.

Таблица 2 - Классификация жидких лекарственных форм в зависимости от типа дисперсной системы

Тип дисперсной системы	Дисперсная фаза	Размер частиц дисперсной фазы	Примеры
Истинный раствор низкомолекулярного вещества	Ионы, молекулы	1 нм	Растворы натрия хлорида, магния сульфата, глюкозы
Истинный раствор высокомолекулярного вещества	Макромолекулы, макроионы	1 - 100 нм	Растворы пепсина, желатина, Na КМЦ
Коллоидный раствор	Мицеллы	1 - 100 нм	Растворы колларгола, протаргола
Суспензия	Твердые частицы	0,5 - 50 мкм	Суспензии серы, цинка оксида
Эмульсия	Частицы жидкости, не смешивающейся с дисперсионной средой	1 - 150 мкм	Эмульсия касторового масла
Комбинированный	Любые сочетания из выше названных	1 нм - 150 мкм	Водные извлечения, микстуры с настойками, экстрактами

Характеризуя жидкие лекарственные формы в положительном аспекте, следует отметить, что они:

1) дают возможность:

а) усилить фармакологическую активность ряда веществ (колларгола, протаргола, растительных экстрактов, танина );

б) снизить раздражающее действие ряда веществ (бромидов, йодидов, хлорал гидратов, салицилатов);

в) корригировать органолептические свойства препарата (вкус, цвет, запах), что особенно важно для педиатрии и гериатрии;

г) регулировать биологическую доступность, скорость высвобождения и всасывания (быстрые высвобождение и всасывание обеспечивают растворы для инъекций, клизмы; пролонгированный эффект дают эмульсии, суспензии, растворы в вязких растворителях; направленный транспорт осуществим с помощью, например, липосом, магнитоуправляемых жидкостей);

2) способны обеспечить:

а) разнообразие путей введения (внутрь, наружно, в виде инсталляций, инъекций, ионофореза);

б) удобство применения;

в) портативность и герметичность упаковки.

В настоящее время отмечена тенденция роста количества жидких лекарственных форм для наружного применения.

Жидкие лекарственные формы в зависимости от характера дисперсионной среды могут быть: водными или изготовленными с использованием вязких дисперсионных сред (растворителей).

Классификация дисперсионных сред имеет технологическое значение, так как разные дисперсионные среды требуют применения специфических технологических приемов при изготовлении лекарственных форм. Вязкие дисперсионные среды требуют нагревания, более интенсивного перемешивания, часто - предварительного измельчения лекарственных веществ.

При изготовлении растворов в этаноле и других летучих средах нагревание, наоборот, нежелательно. Имеются особенности дозирования. Воду очищенную, этанол, водные и этанольные растворы, сиропы выписывают в прописи рецепта и дозируют по объему, вязкие и другие летучие дисперсионные среды (кроме этанола) - по массе.

По происхождению (природе) дисперсионные.

- природные: неорганические (вода очищенная); органические (этанол, глицерин, масла жирные и минеральные);

- синтетические и полусинтетические: органические (димексид, ПЭСМОО);

- элементорганические (полиорганосилоксановые жидкости).

По размеру (величине) молекул дисперсионные среды могут быть: низкомолекулярными (вода, глицерин, этанол) и высокомолекулярными веществами и олигомерами (полиэтиленоксид-400).

По степени гидрофильности различают дисперсионные среды:

- гидрофильные (вода, глицерин);

- липофильные (жирные и минеральные масла, хлороформ, по- лиорганосилоксановые жидкости, эфир);

- дифильные (этанол, димексид).

По назначению различают: собственно дисперсионные среды (в растворах защищенных коллоидов, суспензиях, эмульсиях, сложных микстурах); растворители (в истинных растворах низко- и высокомолекулярных веществ); экстрагенты (для получения водных извлечений, экстракционных препаратов разной природы).

К дисперсионным средам предъявляют высокие требования. Они должны:

- обладать растворяющей способностью или обеспечивать достижение оптимальной дисперсности;

- обеспечивать биологическую доступность лекарственных веществ;

- не подвергаться микробной контаминации;

- быть химически индифферентными, биологически безвредными;

- обладать оптимальными органолептическими свойствами;

- быть экономически выгодными.

Некоторые среды могут быть экстрагентами при получении извлечений из лекарственного растительного сырья и затем служить дисперсионной средой для извлеченных веществ.

К экстрагентам предъявляют дополнительные требования:

- высокая диффузионная способность;

- проницаемость через поры биологического материала, клеточные мембраны;

- десорбирующая способность;

- избирательная (селективная) растворяющая способность.

Универсальных дисперсионных сред и экстрагентов, которые отвечали бы всем перечисленным требованиям, к сожалению, пока нет.

Изготовление лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой регламентировано соответствующей инструкцией, утвержденной приказом Минздрава России, и осуществляется с применением массообъемного метода изготовления, который предполагает, в зависимости от характера дисперсионной среды и дисперсной фазы, изготовление разных лекарственных препаратов в концентрации по массе, по объему или в массообъемной концентрации.

Массообъемная концентрация показывает долю лекарственного средства или индивидуального вещества по массе (в граммах) в общем объеме жидкой лекарственной формы.

В такой концентрации изготовляют этанольные растворы твердых лекарственных веществ, водные и водно-этанольные суспензии с содержанием твердых веществ менее 3 %.

Концентрация по массе показывает долю лекарственного средства или вещества по массе (в граммах) в общей массе жидкой лекарственной формы. В концентрации по массе изготавливают растворы твердых и жидких лекарственных веществ в вязких и летучих растворителях, дозируемых по массе, эмульсии, суспензии с содержанием твердых нерастворимых веществ в концентрации 3% и более, гомеопатические лекарственные формы.

Концентрация по объему показывает долю лекарственного вещества по объему, мл, в общем объеме жидкой лекарственной формы. В объемной концентрации изготавливают растворы (разведения) этанола (различной концентрации), кислоты хлористоводородной и стандартных растворов промышленного изготовления, выписанных в прописи рецепта под условным названием.

При изготовлении жидких лекарственных форм, а также получении, хранении и подаче на рабочее место воды очищенной и для инъекций соблюдают требования Инструкции по санитарному режиму аптек, утвержденной соответствующим приказом Минздрава России [1,2].

2. Специальная часть

2.1. Истинные растворы низкомолекулярных лекарственных веществ в разных растворителях

Раствор (Solutio) - жидкая лекарственная форма, полученная растворением одного или нескольких лекарственных веществ, предназначенная для инъекционного, внутреннего или наружного применения. Растворы, предназначенные для дозирования больным каплями, носят название "капли" (Guttae).

Растворы могут быть в трех агрегатных состояниях: твердыми, жидкими, газообразными, получаемыми, в свою очередь, растворением твердых, жидких и газообразных веществ.

В аптеках изготавливают главным образом растворы твердых и жидких веществ. Растворы газообразных веществ, например, аммиака, формальдегида, водорода хлорида, аптеки получают в виде препаратов промышленного производства.

Вещество, которое в процессе изготовления не меняет своего агрегатного состояния и выписано в большем количестве (объеме или массе), является растворителем. Если в прописи рецепта растворитель не указан, то в соответствии с ГФ изготавливают водные растворы.

Растворение не является простым механическим раздроблением вещества, а представляет сложный физико-химический процесс, при котором взаимодействуют молекулы растворителя и растворяемого вещества с образованием сольватов (в случае воды - гидратов).

Признаками физико-химического взаимодействия являются:

- уменьшение (в случае образования спиртогидратов, например, при смешивании этанола с водой очищенной) или увеличение (при растворении большинства твердых веществ) объема;

- выделение (энергия сольватации выше энергии, затрачиваемой на разрушение ассоциатов молекул и кристаллической решетки) или поглощение (энергия, затрачиваемая на разрушение ассоциатов молекул и кристаллической решетки выше, чем энергия сольватации) тепла.

Процесс растворения схематично может быть представлен следующим образом. Сначала идет сольватация (гидратация) поверхностно расположенных ионов или молекул, затем происходит разрушение кристаллической решетки и образование сольватной (гидратной) оболочки вокруг отделившихся ионов или молекул. Диффузия сольватированных (гидратированных) ионов и молекул приводит к равномерному их распределению во всем объеме растворителя.

Сольваты менее прочны, чем обычные химические соединения, легко разрушаются при повышении температуры. Однако иногда вода гидратной оболочки прочно связана с ионами или молекулами растворяемого вещества и сохраняется в составе его кристаллов при выделении из растворов (кристаллизационная вода).

Самопроизвольно процесс растворения идет, как правило, медленно. В соответствии с ГФ к медленно растворимым веществам относят вещества, требующие для растворения более 10 минут.

Процесс растворения ускоряют, применяя предварительное измельчение, нагревание или перемешивание.

Измельчение способствует увеличению общей поверхности контакта вещества с растворителем. Нагревание усиливает колебательные движения ионов или молекул в кристаллической решетке, уменьшая ее прочность. Увеличивается скорость движения молекул растворителя, уменьшается его вязкость. Увеличивается скорость движения сольватированных ионов или молекул растворяемого вещества. Перемешивание обеспечивает доступ растворителя к веществу, способствует изменению концентрации раствора у поверхности растворяемого вещества.

Скорость диффузии вещества тем выше, чем выше температура и больше разница концентраций. Однако повышение температуры не всегда повышает растворимость веществ. Например, растворимость натрия хлорида с ростом температуры повышается незначительно, а растворимость кальция глицерофосфата - понижается.

Растворимость при постоянных условиях - это константа, которая характеризует концентрацию насыщенного раствора. В насыщенных растворах протекают одновременно два процесса: растворение и обратная кристаллизация вещества, которые находятся в состоянии динамического равновесия. В ГФ под растворимостью понимают способность вещества растворяться в различных растворителях. Показатели растворимости в различных средах приведены в частных статьях. Если растворимость является показателем чистоты вещества, об этом в статье есть специальное указание. Часто в фармакопейной статье растворимость вещества обозначают в условных терминах, например, "растворим", "практически нерастворим", разъяснение которых дается в таблице ГФ статья - "Растворимость". Здесь же приведена методика определения растворимости и контроль полноты растворения. Вещество считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаружены частицы вещества.

В аптеках изготавливают разбавленные и концентрированные растворы. Не готовят растворы насыщенные и близкие по концентрации к насыщенным. Исключение составляет насыщенный раствор калия йодида, который используют для получения водных и глицериновых растворов йода (раствор Люголя) и как концентрат для изготовления пилюль с йодом.

Насыщенные растворы неустойчивы, легко становятся пересыщенными при изменении внешних условий. При попадании механических включений, пыли, кристаллов этого же вещества в растворе может произойти кристаллизация [1,3].

2.2 Глазные капли, примочки и промывания

Капли глазные - по определению, приведенному в ГФ, - официальная лекарственная форма, предназначенная для инсталляции в глаз. Применяют водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые каплями. Их должны изготавливать в асептических условиях. В их состав не должны входить такие вещества, как эфирные масла, растворы, обладающие сильными кислотными или щелочными свойствами. Наиболее часто в аптеках изготавливают водные растворы лекарственных веществ для глазных капель, примочек, промываний, орошений слизистой глаз.

При контроле качества обращают внимание на следующие показатели:

1) Стерильность. В норме защитную функцию выполняет лизоцим - природное антибиотическое вещество, содержащееся в слезной жидкости, лизирующее микроорганизмы, попадающие на конъюнктиву. При заболеваниях глаз содержание лизоцима в слезной жидкости обычно уменьшается, и конъюнктива оказывается незащищенной от воздействия микроорганизмов. Инфицирование глаза нестерильными растворами может вызвать тяжелые последствия, иногда приводящие к потере зрения.

2) Изотоничность. Офтальмологические растворы должны быть изотоничны со слезной жидкостью (за исключением случаев, когда лекарственные вещества выписаны в высоких концентрациях, а также при приготовлении растворов колларгола и протаргола).

В норме слезная жидкость и плазма крови имеют равное осмотическое давление. Такое же давление создает 0,9%-ный раствор натрия хлорида, находящийся в равных условиях с биологическими жидкостями. Офтальмологические растворы должны иметь осмотическое давление как у 0,9%-ного раствора натрия хлорида с допустимыми колебаниями ± 0,2 %, то есть в пределах от 0,7 до 1,1 %.

3) Стабильность. Тепловая стерилизация и длительное хранение растворов в стеклянной таре могут привести к разрушению многих лекарственных веществ вследствие гидролиза, окисления и других процессов. Стабилизация может быть обеспечена добавлением веществ, регулирующих рН среды, антиоксидантов и консервантов.

4) Прозрачность. Офтальмологические растворы должны быть прозрачными и не содержать взвешенных частиц, способных вы, звать травму оболочек глаза. Их необходимо фильтровать через лучшие сорта фильтровальной бумаги, причем под фильтр следует подкладывать небольшой тампон длинноволокнистой ваты. При этом важно, чтобы после фильтрования концентрация раствора и его объем не стали меньше, чем установлено нормами.

Лекарственные и вспомогательные вещества растворяют в половинном объеме растворителя, фильтруют, промывают фильтр оставшимся объемом растворителя, проверяют отсутствие механических включений прибором УК-2. В случае присутствия механических включений фильтруют через тот же фильтр до их отсутствия. После стерилизации раствор вновь проверяют на наличие механических включений, при выявлении - отбраковывают.

По прописям, часто встречающимся в рецептуре, целесообразно прибегать к использованию концентрированных растворов, изготовляемых в аптеке на установленные сроки, что освобождает фармацевта от фильтрования малых объемов жидкостей.

5) Пролонгирование. Желательно, чтобы глазные капли были продолжительного действия. Продление действия по указанию врача может быть достигнуто повышением вязкости водных растворов. Для этой цели пригодны поливиниловый спирт, МЦ и натрий- КМЦ, полиакриламид (ПАА). Эти вещества не влияют на зрение и обеспечивают необходимый контакт препаратов с глазом, не раздражая его. Применяемые разбавленные растворы ПВС (1 - 2 %), натрий-КМЦ (1,5 %) и МЦ (0,5 - 1 %) легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остаются прозрачными.

Внутриаптечная заготовка. Малые объемы и массы лекарственных веществ, выписываемые в виде глазных капель, часто осложняют и замедляют процесс изготовления препарата. Поэтому аптеки переходят на внутриаптечную заготовку глазных капель по прописям, наиболее часто встречающимся в рецептуре. Это позволяет усовершенствовать процесс фильтрования, более организованно провести стерилизацию, организовать полный химический анализ каждой серии растворов, тем самым значительно сократить сроки изготовления и отпуска глазных капель. К тому же при внутриаптечной заготовке одновременно расфасовывают капли в стандартные флаконы по 5 или 10 мл с резиновой пробкой с последующей обкаткой алюминиевыми колпачками [1,3].

2.3 Растворы для инъекций. Инфузионные растворы

В соответствии с ГФ к лекарственным формам для инъекций относят: водные и масляные растворы, суспензии и эмульсий, стерильные порошки, пористые массы и таблетки, которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Водные инъекционные растворы объемом 100 мл и более называют инфузионными.

Инфузионные растворы называют физиологическими, если они изотоничны, изоионичны и изогидричны (рН ~ 7,36) плазме крови. Часто физиологическими называют растворы, которые хотя бы по одному из показателей соответствуют физиологической норме, например, изотонический 0,9%-ный раствор натрия хлорида. Физиологические растворы способны поддерживать жизнедеятельность клеток и органов и не вызывать существенных сдвигов физиологического равновесия в организме.

Физиологические растворы (жидкости), которые кроме вышеперечисленных показателей имеют вязкость, близкую плазме крови называют плазмозамещающими.

Из большого ассортимента групп инфузионных растворов в современных больничных аптеках готовят:

- растворы, регулирующие водно-электролитный баланс: изотонический, гипертонические натрия хлорида, Рингера, Рингера-Локка, ацесоль, дисоль, трисоль, квартасоль, хлосоль, лактосоль (раствор содержит хлориды натрия, калия, кальция, магния и натрия лактат);

- растворы, регулирующие кислотно-основное равновесие (натрия гидрокарбоната и др.);

- дезинтоксикационные растворы (натрия тиосульфата 30%-ный);

- жидкости для парэнтерального питания (растворы глюкозы, растворы глюкозы с аскорбиновой кислотой).

Растворы для инъекций в аптеках лечебных учреждений составляют около 80 % лекарственных препаратов индивидуального изготовления, в аптеках разных форм собственности - около 1 %. В подавляющем большинстве - это водные растворы лекарственных веществ.

По сравнению с другими изготовляемыми в аптеках лекарственными формами - растворы для внутреннего и наружного применения, порошки, мази, для которых лишь в отдельных случаях имеются фармакопейные статьи, составы практически всех растворов для инъекций и инфузий регламентированы. Следовательно, регламентированы способы обеспечения их стерильности и стабильности.

Для обеспечения минимальной контаминации микроорганизмами растворы готовят в асептических условиях. Стерильные растворы должны изготавливать в специальных, так называемых чистых помещениях с многоступенчатой системой приточно-вытяжной вентиляции. Воздух помещений должен соответствовать национальным стандартам (классам) чистоты.

Изготовленные инъекционные растворы должны быть прозрачны, стабильны, стерильны и апирогенны, в ряде случаев - соответствовать специальным требованиям.

Контроль качества проводят по следующим показателям:

1) Отсутствие механических включений. Механические включения могут быть представлены частицами резины, металла, стекла, волокнами целлюлозы, чешуйками лака, а также посторонними химическими и биологическими микрочастицами, поэтому в технологическом процессе велико значение правил асептики эффективности фильтрации и надежности методов контроля. Попадая в организм больного при инъекционном введении, механические включения вызывают различные патологические изменения.

Отсутствие механических включений в профильтрованных растворах для инъекций проверяют визуально после разлива во флаконы, а также после стерилизации. В растворах не должно быть посторонних частиц, видимых невооруженным глазом (50 мкм и больших). При использовании метода мембранной микрофильтрации возможно освобождение растворов от 0,2 - 0,3 мкм микрочастиц.

2) Стабильность инъекционных растворов. Это неизменяемость составов и концентрации находящихся в растворе лекарственных веществ в течение установленного срока хранения. Стабильность инъекционных растворов в первую очередь зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ. Они должны полностью отвечать требованиям ГФ, ГОСТ.

Чем выше чистота исходных веществ, тем более стабильны получаемые из них растворы для инъекций.

Неизменность лекарственных веществ достигают соблюдением оптимальных условий стерилизации (температуры, времени), использованием допустимых консервантов, позволяющих получить эффект стерилизации при более низкой температуре, и применением стабилизаторов, соответствующих природе лекарственных веществ.

Реакция среды водного раствора влияет не только на химическую стабильность, но и на жизнедеятельность бактерий. Сильнокислая и щелочная среда являются консервирующими.

Однако в очень кислых и щелочных средах многие лекарственные вещества подвергаются химическим изменениям (гидролизу, окислению, омылению), которые усиливаются при стерилизации. Кроме того, инъекции очень кислых и щелочных растворов болезненны, поэтому на практике для каждого лекарственного вещества подбирают с помощью стабилизаторов такое значение рН, которое позволяет сохранить их в неизменном виде после стерилизации и при хранении.

3) Стерильность и апирогенность. Стерильность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением асептических условий изготовления, применением установленного метода стерилизации (в том числе стерилизации фильтрованием), соблюдением температурного режима, временем стерилизации, в ряде случаев путем добавления консервантов (антимикробных веществ).

Стерилизовать растворы следует не позже, чем через 3 ч после начала изготовления. Стерилизация растворов в емкости более 1 л не разрешается. Повторная стерилизация растворов запрещена.

Консервирование раствора не исключает соблюдения правил GMP. Оно должно способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Количество добавляемых консервантов, подобных хлорбутанолу, крезолу, фенолу, в растворах для инъекций должно быть не более 0,5 %. Консерванты применяют в лекарственных препаратах многодозового применения, а также однодозового - в соответствии с требованием частных фармакопейных статей.

Консерванты не должны содержаться в растворах для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций; инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл.

Апирогенность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением правил получения и хранения апирогенной воды и условий изготовления инъекционных растворов. Требование апирогенности в первую очередь относится к инфузионным растворам, а также к инъекционным при объеме одноразового введения 10 мл и более.

Пирогены могут быть удалены: фильтрованием через мембранные фильтры; пропусканием через ионообменные смолы, с помощью обратного осмоса, гамма-облучения, дистилляции, ультрафильтрации.

4) Специальные требования. К отдельным группам инъекционных растворов предъявляют специальные требования: изотоничностъ (определенная осмолярность); изоионичность (определенный ионный состав, обусловленный состоянием плазмы крови); изогидричность (определенное значение рН при различных состояниях организма - ацидоз или алкалоз); изовязкость и другие физико-химические и биологические показатели, получаемые при введении в раствор дополнительных веществ [1,4].

2.4 Растворы высокомолекулярных веществ

К высокомолекулярным веществам (ВМВ) относят вещества с молекулярной массой более 10 000. Растворы ВМВ - это истинные растворы, структурной единицей которых являются макромолекулы или макроионы размером 1 - 100 нм. ВМВ применяют как лекарственные вещества (крахмал, желатин, микрокристаллическая целлюлоза), а также в качестве вспомогательных веществ (крахмал, желатин, производные целлюлозы).

ВМВ классифицируют:

1) По источникам получения:

- природные (белки, в том числе ферменты - пепсин, трипсин, полисахариды - крахмал, целлюлоза);

- синтетические и полусинтетические (поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза).

2) По особенностям растворения:

- ограниченно набухающие (структурированные - желатин, крахмал, а также производные целлюлозы);

- неограниченно набухающие (глобулярные белки - пепсин, трипсин).

3) По применению:

- лекарственные вещества (растворы желатина, пепсина);

- вспомогательные вещества (стабилизаторы, эмульгаторы, пролонгаторы, основы для мазей и суппозиториев);

- исходные материалы для изготовления тары и укупорочных средств.

Растворение высокомолекулярных соединений идет в две стадии: набухание, собственно растворение. Эти процессы зависят от структуры ВМВ, расположения молекул в пространстве и их взаимодействия.

Если при растворении веществ стадия набухания самопроизвольно переходит в стадию собственно растворения без изменения внешних условий, то такие ВМВ называют неограниченно набухающими. К ним относят глобулярные белки (пепсин), растительные экстракты (белладонны, солодки), дубильные вещества, танин и некоторые другие олигомеры.

Если для перехода от стадии набухания в стадию собственно растворения требуется изменение условий растворения, то такие ВМВ называют ограниченно набухающими. К ним относят желатин, крахмал, производные целлюлозы, поливинол.

На устойчивость растворов ВМВ влияют электролиты, дегидратирующие вещества (спирты, сиропы), факторы окружающей среды. При добавлении к растворам ВМВ электролитов, дегидратирующих веществ возможно высоливание, обусловленное снижением растворимости ВМВ. При этом ВМВ может выделяться в виде хлопьев, осадка. Высоливание возможно и при изменении температуры.

Кроме высоливания в растворах ВМВ под действием тех же факторов возможна коацервация, то есть расслоение раствора ВМВ на два слоя: первый - концентрированный раствор ВМВ в растворителе, второй - разбавленный раствор того же полимера.

Под действием некоторых факторов, в основном низких температур, возможно желатинирование (застудневание). Раствор переходит из свободнодисперсного состояния в связаннодисперсное (гель), что сопровождается потерей текучести. При дальнейшем структурировании образовавшегося геля может наблюдаться синерезис, то есть выделение из студня растворителя (воды).

Все это необходимо учитывать при проверке на совместимость, изготовлении, хранении и применении препарата.

Качество изготовленных растворов ВМВ оценивают так же, как и других лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой.

Растворы ВМВ, как правило, прозрачные и бесцветные жидкости или гели. Раствор желатина может быть светло-желтым, танина и растительных экстрактов - бурым. В растворах пепсина и желатина допускается легкая ополесценция. В зависимости от метода получения контролируют объем или массу раствора. В случае необходимости контролируют вязкость [1,2,5].

2.5 Растворы защищенных коллоидов

Коллоидные растворы - ультрагетерогенные дисперсные системы с размером частиц дисперсной фазы от 0,001 до 1 мкм.

В коллоидных растворах каждая высокодисперсная частица дисперсной фазы представляет собой своеобразный агрегат, состоящий из атомов и молекул. Такие частицы называют мицеллами. Их можно обнаружить с помощью электронного микроскопа. Коллоидные мицеллы электронейтральны. Диффузия частиц в коллоидных растворах проходит очень медленно, они не диализируют, не проходят через полупроницаемые мембраны, через оболочку живой клетки, практически не обладают осмотическим давлением, совершают броуновское движение под действием молекул дисперсионной среды.

Коллоидные частицы рассеивают свет (в проходящем свете они прозрачные, в отраженном - мутные, образуют конус Тиндаля). Частицы дисперсной фазы очень малы, имеют большую удельную поверхность, следовательно система имеет большой запас свободной поверхностной энергии, которая стремится к уменьшению, что может стать причиной укрупнения (агрегации) частиц, особенно при наличии дестабилизирующих факторов.

Если вокруг коллоидной частицы имеется оболочка, состоящая из молекул дисперсионной среды, такие растворы называют лиофильными (любящими жидкость). Если дисперсионной средой является вода, то их называют гидрофильными. Если коллоидная частица не имеет сродства к дисперсионной среде, то коллоидные растворы называют лиофобными или гидрофобными (не любящими воду). Гидрофобные коллоиды легко коагулируют.

Австрийский химик Р.Зигмонди (1865 - 1929) установил, что лиофобный коллоид с раствором лиофильного коллоида в смеси более стоек. Это явление названо коллоидной защитой.

По сравнению с суспензиями и эмульсиями устойчивость коллоидных растворов, применяемых в медицине, повышают за счет коллоидной защиты. Защитный слой (например, белок) обеспечивает сольватацию (гидратацию) частиц. Благодаря защите гидрофобных коллоидов за счет адсорбции макромолекул ВМВ, они приобретают способность самопроизвольного растворения и агрегативную устойчивость - способность частиц дисперсной фазы противостоять слипанию, то есть агрегации.

Большой размер и защита лиофобных частиц приближает свойства растворов защищенных коллоидов к ВМС.

В аптечной практике коллоидные растворы имеют ограниченное применение, что в значительной степени связано с их нестабильностью. В них самопроизвольно может протекать коагуляция (слипание частиц), которая протекает, как правило, в две стадии, - скрытая и явная.

Коагуляция может быть вызвана добавлением электролитов веществ, вызывающих дегидратацию (водоотнимающих веществ, спиртов, сиропов), изменением температуры, механическим воздействием, светом, электрическим током, изменением состава дисперсионной среды и другими факторами.

Практическое применение в аптечной практике нашли растворы защищенных коллоидов (колларгола, протаргола, повиаргола, ихтиола), дубильных веществ (танина, этакридина лактата, экстрактов). Коллоидная дисперсия может иметь место и при получении водных извлечений.

Коллоидную защиту применяют при получении в промышленности препаратов серебра: протаргола и колларгола. В этих препаратах серебро находится в неионизированном состоянии.

Протаргол (Protargolum) - коллоидный препарат оксида серебра. (Содержание серебра 8 - 9%.) Колларгол (Collargolum, Argentum colloidale) содержит не менее 70 % серебра.

Типичным защищенным коллоидом природного происхождения является ихтиол, представляющий смесь сульфидов, сульфатов и сульфонатов, получаемых из продуктов сухой перегонки битуминозных сланцев (аммониевая соль сульфокислот сланцевого масла). Ихтиол - сиропообразная жидкость, растворимая в воде и частично в этаноле.

Принцип защиты коллоидов заключается в сочетании коллоидно-раздробленного вещества (по своей природе гидрофобного) с высокомолекулярными веществами (гидрофильными). Стабилизирующее действие в растворах колларгола и протаргола оказывают натриевые производные продуктов гидролиза яичного белка, в растворе ихтиола - природные ПАВ.

Контроль качества осуществляют так же, как других лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой.

Растворы имеют специфически темный цвет, прозрачны в проходящем свете и слегка опалесцируют в отраженном [1,5].

2.6 Суспензии для внутреннего и наружного применения

Суспензии - жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. Размер частиц в суспензиях составляет 0,1 - 50, иногда до 100 мкм. Частицы различимы невооруженным глазом. Суспензии - непрозрачные системы, мутные в проходящем и отраженном свете, не устойчивы: при хранении наблюдают седиментацию частиц - выделение осадка.

Суспензии - микрогетерогенные дисперсные системы. Для обеспечения высокой эффективности препарата они должны обладать высокой агрегативной устойчивостью - способностью противостоять укрупнению частиц и образованию агрегатов, кинетической устойчивостью - способностью противостоять оседанию частиц, сохранять равномерное распределение частиц по объему или массе суспензии, и низкой скоростью седиментации. Частицы должны оседать настолько медленно, чтобы суспензию можно было точно дозировать при приеме.

В соответствии с законом Стокса, скорость седиментации прямо пропорциональна квадрату размера частиц, разности плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды и обратно пропорциональна вязкости.