Анализ и сертификация лекарственных препаратов, выпускаемых в виде лекарственных форм с жидкой дисперсной средой

Таким образом, устойчивость суспензий зависит от ряда факторов: размера частиц и связанной с этим величины свободной поверхностной энергии Гиббса; вязкости среды, соотношения плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды, наличия адсорбционного слоя ПАВ и электрического заряда на поверхности частиц, величины межфазного натяжения, степени сродства частиц дисперсной фазы к дисперсионной среде.

В зависимости от разности плотностей частицы могут оседать (р₁^> р₂) или всплывать (р₁ < р₂), или находиться во взвешенном состоянии (р₁ = р₂).

Подбор среды, близкой по плотности к дисперсной фазе, добавление веществ, повышающих вязкость (сиропы, глицерин), имеют значение при разработке новых лекарственных препаратов.

В аптеке фармацевт работает с определенной прописью, произвольно менять состав которой не имеет права.

Чтобы повысить устойчивость суспензии, изготавливаемой в аптеке, фармацевт должен уменьшить размер частиц и в некоторых затруднительных случаях изменить последовательность добавления ингредиентов, которая позволит достичь оптимальных условий образования суспензии. Однако измельчение частиц до бесконечно малых размеров невозможно, так как увеличение свободной поверхности при измельчении частиц приведет к увеличению поверхностной энергии Гиббса, которая, стремясь к минимуму, будет способствовать обратной агрегации частиц. Чтобы сохранить высокую дисперсность суспензии, снижают величину межфазного натяжения добавлением ПАВ, сольватацией (гидратацией) поверхности частиц.

Потеря суспензией агрегативной устойчивости с образованием рыхлых хлопьевидных флокул из мелких частиц дисперсной фазы вследствие сцепления частиц при их соударении называется флокуляцией (коагуляцией). Соударения могут происходить в результате броуновского движения, седиментации, механического воздействия (перемешивания, вибрации).

Плохое смачивание поверхности твердой фазы содействует прилипанию пузырьков воздуха, поэтому хлопья всплывают на поверхность воды. Встряхивание может привести к усилению флокуляции.

Образующиеся осадки могут быть разной структуры - плотные, творожистые, хлопьевидные, волокнистые, кристаллоподобные. В последнем случае частицы вещества не сохраняют свою индивидуальность, систему нельзя восстановить взбалтыванием, так как происходит образование конденсата - процесс необратимый.

Процесс, обратный коагуляции - распад агрегатов до первичных частиц, называется пептизацией. Такие суспензии легко ресуспендируются.

Фармацевту следует учитывать, что суспензии образуются:

1) при нерастворимости лекарственного вещества в дисперсионной среде, указанной в прописи (например, суспензии цинка оксида, стрептоцида, висмута нитрата основного, серы);

2) при превышении предела растворимости лекарственного вещества в данной дисперсионной среде (6%-ный раствор кислоты борной, 0,04%-ный раствор рибофлавина в воде);

3) в результате снижения растворимости вещества под влиянием избыточного количества одноименного иона (папаверин гидрохлорид выпадает в осадок при содержании в растворе избытка хлорид-ионов);

4) в результате высоливающего, коагулирующего действия сильных электролитов (кальция хлорид оказывает высоливающее действие на экстрактивные вещества настоев, настоек, экстрактов);

5) в результате химического взаимодействия лекарственных веществ;

6) в результате ухудшения условий растворения при смешивании двух или нескольких растворителей, отличающихся по растворяющей способности (например, при добавлении к водному раствору спирта камфорного, настоек, экстрактов и других жидкостей, содержащих этанол).

К положительным свойствам лекарственной формы "Суспензии" следует отнести:

- более высокую дисперсность твердых веществ, чем в таблетках и порошках;

- более быстрое (по сравнению с таблетками и порошками) проявление фармакологического действия (при размере частиц менее 10 мкм);

- выраженное пролонгированное действие по сравнению с растворами;

- большее удобство применения суспензии, чем таблеток и порошков, поэтому их чаще применяют в педиатрии (например, суспензия ампициллина, тетрациклина).

По применению различают суспензии: для внутреннего, наружного (в том числе капли глазные), инъекционного (внутримышечного) применения.

По характеру отпуска из аптеки суспензии могут быть:

- готовыми к применению;

- в виде гранулированных или лиофилизированных порошков, к которым перед применением прибавляют воду очищенную или для инъекций, или другую подходящую жидкость, количество которой должно бьггь указано в рецепте.

По характеру частиц дисперсной фазы различают суспензии гидрофильных и гидрофобных веществ.

Суспензии в аптеке могут быть изготовлены двумя способами: дисперсионным (посредством диспергирования) и конденсационным. В основе первого способа лежит процесс измельчения частиц, в основе второго - укрупнение частиц в результате агрегации (конденсации) или образования молекул не растворимого в данной дисперсной среде вешества в результате химического взаимодействия.

На всех стадиях изготовления препарата оценивают качество по следующим показателям: однородность пульпы, цвет, запах суспензии, отсутствие механических включений, однородность частиц дисперсной фазы и равномерность их распределения по всему объему (массе) суспензии, соответствие выписанному объему или массе. После изготовления препарата выписывается паспорт письменного контроля.

Специфическим показателем суспензий является ресуспендируемость. При наличии осадка суспензия должна восстанавливать равномерное распределение частиц по всему объему препарата при взбалтывании в течение 15 - 20 с после 24 ч хранения и за 40 - 60 с после 3 суток хранения.

Размер частиц дисперсной фазы определяют методом микроскопии. Он не должен превышать величин, указанных в нормативных документах (ФС, ВФС и других).

При отпуске препарата из аптеки проверяют правильность паспорта письменного контроля, качество упаковки, укупорки, правильность оформления, наличие рецепта (сигнатуры - в случае присутствия этанола) [1,5,6].

2.7 Эмульсии для внутреннего и наружного применения

Эмульсия - однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонко диспергированных жидкостей, для внутреннего, наружного или инъекционного применения.

Изготовление эмульсий регламентировано Государственной фармакопеей.

Эмульсии - микрогетерогенные системы. Размеры капель жидкости в эмульсиях колеблются от 0,1 до 50 мкм. В качестве дисперсной фазы может быть не только жидкость, но и газ.

Лекарственные вещества в лекарственной форме "Эмульсия" назначают с целью:

1) замаскировать неприятный вкус или запах (например, масло касторовое, эфирных масел);

2) облегчить дозированный прием вязких густых жидкостей (винилина, масла касторового);

3) смягчить раздражающее действие некоторых лекарственных веществ (хлоралгидрата, бромидов, метилурацила);

4) обеспечить всасывание масляной фазы в желудке из эмульсий первого рода, ускорить гидролиз диспергированных жиров ферментами желудочно-кишечного тракта;

5) ускорить всасывание масел в мелкодисперсном состоянии при энтеральном применении.

Эмульсии классифицируют:

1) По применению: для наружного применения (питательные и лечебные клизмы, очищающие эмульсии, косметическое молочко); для внутреннего применения (микстуры); для инъекционного введения (эмульсии для парентерального питания).

2) По составу: простые (масло - липофильная жидкость, эмульгатор вода - гидрофильная жидкость); сложные.

3) По исходному материалу: масляные; семенные.

4) По концентрации: разбавленные (до 0,1 % жидкой фазы, например, воды ароматные). Они могут быть стабильны без добавления стабилизатора, за счет высокой дисперсности и низкой Концентрации дисперсной фазы; концентрированные (более 5 % жидкой фазы) - большинство эмульсий, применяемых в Медицинской практике.

Для стабилизации концентрированных эмульсий требуется добавление стабилизатора (эмульгатора); высококонцентрированные эмульсии (более 70% жидкой фазы).

5) По типу, эмульсии первого рода (масло/вода) - дисперсная фаза (масло или липофильная жидкость) в виде капелек распределена в водной (или гидрофильной) дисперсионной среде. Эмульсии этого типа более жидкие, по внешнему виду напоминают молоко. Применяют внутрь, наружно, инъекционно; эмульсии второго рода (вода/масло) - дисперсная фаз (вода или гидрофильная жидкость) в виде капелек распределена в масляной (или липофильной) дисперсной среде. Эмульсии этого типа более вязкие, густые. По внешнему виду напоминают мягкое сливочное масло. В основном применяют наружно: мази, линименты, кремы.

Эмульсии должны быть однородными, стабильными при хранении; устойчивыми к механическим воздействиям (не должны расслаиваться при центрифугировании с частотой вращения 1,5 тыс. мин^-1); выдерживать воздействие высоких (до 50 °С) и низких температур; обеспечивать оптимальный фармакологический эффект.

В эмульсиях при хранении возможна коалесценция - процесс укрупнения и слияния капелек дисперсной фазы (потеря агрегативной устойчивости). Под агрегативной устойчивостью эмульсий, как и растворов защищенных коллоидов и суспензий, понимают способность дисперсной фазы (капелек жидкости или пузырьков газа) как можно дольше сохранять равномерное распределение в дисперсной среде. При слиянии капелек фазы в сплошной слой эмульсия расслаивается - разделяется на два несмешивающихся слоя и при взбалтывании не восстанавливается (потеря агрегативной и кинетической устойчивости).

Эмульсии расслаиваются под влиянием сильных электролитов, дегидратирующих веществ (этанол, глицерин дистиллированный, сироп сахарный), веществ кислого и щелочного характера, факторов внешней среды, механического воздействия, температуры.

Учитывая отсутствие сродства дисперсной фазы к среде, получить устойчивые концентрированные и, особенно высококонцентрированные эмульсии, только за счет уменьшения размера частиц (как в случае суспензий гидрофильных веществ, имеющих сродство к среде) без добавления стабилизаторов не удается. По мере уменьшения частиц дисперсной фазы увеличивается свободная межфазная энергия (энергия Гиббса), которая при отсутствии сродства частиц дисперсной фазы к среде стремится к уменьшению за счет слияния частиц (уменьшения удельной поверхности дисперсной фазы). Стабилизировать систему (уменьшить энергию Гиббса), сохранив высокую дисперсность частиц дисперсной фазы, удается снижением величины межфазного натяжения.

Эту роль выполняют ПАВ, молекулы которых адсорбируются на границе раздела фаз (жидкость/жидкость, жидкость/газ), образуя пленку из молекул эмульгатора, прочно обволакивающую частицы дисперсной фазы.

Молекулы эмульгатора располагаются строго определенным образом в зависимости от характера групп его молекул. Гидрофильные группы эмульгатора всегда ориентированы к водной фазе и погружены в нее. Неполярные участки молекул, например углеводородные цепи, всегда ориентируются к масляной фазе.

Задача изготовления агрегативно устойчивых эмульсий сводится в первую очередь к подбору эффективного эмульгатора, специфичного для данного типа эмульсии.

Большое значение для получения препарата высокого качества имеет контроль качества на стадии изготовления первичной эмульсии (корпуса эмульсии). В случае правильного изготовления корпуса эмульсии при ее перемешивании наблюдается крепитация (характерное потрескивание); образующаяся эмульсия имеет цвет молока, капля воды или капля масла растекается по поверхности эмульсии соответственно I или II рода.

Первичная эмульсия высокого качества разбавляется без последующего расслоения: водой и жидкостями гидрофильного характера (эмульсия I рода); маслом или жидкостями липофильного характера (эмульсия II рода).

Изготовленные эмульсии контролируют по массе; проверяют цвет, вязкость (в соответствии с НД). В зависимости от концентрации дисперсной фазы эмульсии могут быть слегка опалесцирующими (ароматные воды) и мутными, непрозрачными молочно- белого цвета, разной консистенции.

Эмульсии должны быть однородными под микроскопом, не расслаиваться при центрифугировании со скоростью 1,5 тыс. об/мин; при нагревании до 50 °С и при низкой температуре.

Тип эмульсии может быть установлен несколькими способами:

1) эмульсия типа м/в не расслаивается при добавлении воды и водных растворов, а эмульсия типа в/м с водой не смешивается;

2) капля инвертной эмульсии (в/м) в отличие от прямой эмульсии (м/в) растекается на парафиновой пластинке;

3) капля эмульсии, помещенная на предметное стекло, сливается с каплей воды (прямая эмульсия); с каплей масла (инвертная эмульсия);

4) при наблюдении окраски дисперсионной среды под микроскопом отмечают, что гидрофильная среда (вода) окрашивается в голубой цвет метиленовым синим (прямая эмульсия), липофильная (масло) - Суданом III в оранжевый цвет (инвертная эмульсия);

5) прямые эмульсии обладают электропроводностью (кондуктометрия);

6) тип эмульсии можно определить по методике ОСТ 18-304-76 и ТУ 18-21 - 81 для косметических кремов. Фильтровальную бумагу смачивают 20%-ным раствором кобальта хлорида, высушенного при 110°С и сохраняемого в эксикаторе. На фильтровальную бумагу помещают 2,0 г мази. Оставляют на 10-15 мин. Появление розовой окраски указывает на тип эмульсии м/в; отсутствие окраски свидетельствует об эмульсии типа в/м [1,3].

2.8 Водные извлечения из лекарственного растительного сырья

Растительные препараты близки природе человека, обладают более мягким действием, низким уровнем проявления побочного эффекта, лучше переносятся и могут применяться длительно, что особенно важно в педиатрии и гериатрии.

В настоящее время существует пять основных направлений получения лекарственных препаратов из лекарственного растительного сырья:

1) галеновое производство;

2) новогаленовое производство;

3) фитохимическое направление;

4) биотехнологическое;

5) получение водных извлечений в аптеке или на дому.

Галеновое производство названо по фамилии знаменитого римского врача Клавдия Галена (131 - 201 гг. н.э.). В процессе изготовления галеновых препаратов извлекается весь комплекс растворимых в экстрагенте веществ. Однако наряду с действующими веществами в галеновых препаратах извлекаются и сопутствующие балластные вещества. В качестве экстрагента применяют главным образом этанол в разной концентрации. К галеновым препаратам относятся: настойки, жидкие, густые экстракты.

Новогаленовое производство получило развитие в 1860-е гг. Мягкой, щадящей обработкой разными растворителями выделяют вещества или их сумму, частично или полностью освобождая их от сопутствующих (особенно балластных) веществ. Новогаленовые препараты: адонизид, гитален, коргликон.

Фитохимическое направление представляет сложную переработку сырья, полное освобождение от балластных веществ, выделение индивидуальных действующих веществ. Из индивидуальных лекарственных веществ, применяемых в медицине, около 40 (алкалоиды, гликозиды, витамины) были впервые получены или получают в настоящее время из лекарственного растительного сырья.

Биотехнологическое производство основано на получении лекарственных средств методами микробиологического синтеза в культуре тканей растений, например, женьшеня.

Водные извлечения и лекарства на их основе часто отличались сложностью состава.

Настои и отвары - жидкие лекарственные формы - водные извлечения из лекарственного растительного сырья, а также водные растворы сухих или жидких экстрактов (концентратов), специально изготовленных для этой цели.

В рецептуре аптек водные извлечения составляют 3 -5 %, благодаря ряду положительных особенностей:

- лекарственное растительное сырье используют в неизмененном виде;

- водные извлечения из сырья действуют мягче, чем синтетические или выделенные из сырья в чистом виде, благодаря комплексу действующих и сопутствующих веществ;

- не все вещества до настоящего времени выделены из растений в чистом виде, а изготовленные водные извлечения позволяют их использовать;

- есть возможность изготовления препарата из тех видов сырья, для которых выделение индивидуальных действующих веществ разработано только на уровне лабораторного регламента, не разработано вовсе, экономически не выгодно или выделенные вещества не стабильны в течение длительного хранения, необходимого для промышленного выпуска;

- возможно изготовление препарата из лекарственного сырья, с точно не установленным химическим составом, но обладающего фармакологической активностью;

- сырье доступно, и технология изготовления водных извлечений достаточно проста.

К отрицательным особенностям этой лекарственной формы следует отнести следующее:

- неустойчивость некоторых веществ растений к высокой температуре и разложение их при нагревании;

- относительно большая продолжительность изготовления (до 60 минут и более);

- нестандартность извлечений при изготовлении непосредственно из лекарственного растительного сырья, так как на их качество влияют многие факторы;

- сложность количественного определения действующих и сопутствующих веществ;

- нестойкость (химическая, физико-химическая, микробиологическая) и ограниченный срок хранения;

- невозможность использования большинства водных извлечений в период интенсивной терапии, для купирования приступов;

- отсутствие современной аппаратуры для изготовления водных извлечений с электронным контролем и регулированием заданного режима экстрагирования.

Термин "извлечение" имеет два понятия: 1) процесс экстракции; 2) полученный продукт.мВодные извлечения по дисперсологической классификации, как правило, - сложные дисперсные системы. В процессе жизнедеятельности в растениях синтезируются разные органические вещества, среди которых много физиологически активных соединений. Они оказывают на организм специфическое лечебное действие. Это - гликозиды, алкалоиды, дубильные вещества, антрогликозиды, полисахариды, жирные, эфирные масла, витамины, фитонциды. Кроме них в растениях вырабатываются сопутствующие вещества: белки, слизи, пектины, ферменты. Сопутствующие вещества водных извлечений могут выполнять как положительную, так и отрицательную роль. С точки зрения положительного влияния сопутствующие вещества могут:

-улучшать растворимость действующих веществ (являясь солюбилизаторами);

-подготавливать органы и ткани организма к воздействию основного вещества (расширяя сосуды, обеспечивая всасывание);

- усиливать фармакологическое действие (например, антисептическое противовоспалительное действие арбутина (фенологликозида) в виде комплекса с дубильными веществами.

Эти вещества нельзя считать балластными, так как благодаря им весь комплекс извлеченных веществ действует мягче, более длительно, вызывает меньше побочных явлений, поэтому водные извлечения могут применяться месяцами и даже годами для лечения хронических заболеваний.

В случае отрицательного влияния сопутствующих веществ их следует относить к балластным веществам и учитывать их влияние при выборе оптимального варианта технологии водного извлечения.

Настои и отвары классифицируют по применению, составу, способу изготовления.

По способу применения выделяют водные извлечения:

- для внутреннего применения (микстуры, чаи, фитококтейли);

- для наружного применения (примочки, компрессы, полоскания, для ванн, для проведения физиотерапевтических процедур, фитомассажа, фитокриомассажа);

- для ингаляций.

По составу разделяют:

- собственно водные извлечения (однокомпонентные или многокомпонентные) без лекарственных веществ;

- сложные лекарственные препараты на основе водных извлечений, содержащие другие лекарственные вещества.

По режиму изготовления выделяют:

- настои, изготовленные методом горячего или холодного экстрагирования;

- отвары.

По исходным лекарственным средствам выделяют водные извлечения, полученные:

-настаиванием растительного сырья;

-растворением экстрактов-концентратов (полуфабрикатов).

Качество изготовленных настоев и отваров оценивают так же, как и других жидких лекарственных форм. Проверяют цвет, запах, однородность, отсутствие механических включений, правильность выписывания ППК. В ППК указывают вспомогательные вещества, коэффициенты (водопоглощения, расходный, увеличения объема), формулы, по которым велись расчеты. Проверяют соответствие упаковки, правильность оформления (соответствие основной этикетки способу применения, ее содержание), наличие на основной этикетке надписей или соответствующих дополнительных этикеток; соответствие объема препарата выписанному в прописи рецепта.

Приказом Минздрава России хранение в аптеках настоев и отваров разрешено в течение двух суток. Водные извлечения должны отпускаться из аптеки свежеизготовленными.

Водные извлечения, изготовленные из лекарственного растительного сырья, имеют ряд недостатков (длительность изготовления, непостоянство состава, химическая неустойчивость, склонность к микробной контаминации при хранении), поэтому проблема совершенствования водных извлечений актуальна. Ее решают в разных направлениях.

1) Повышение антимикробной стабильности путем изготовления в асептических условиях, по возможности, с последующей стерилизацией, использованием в качестве экстрагента серебряной воды, добавлением к извлечениям консервирующих веществ.

2) Разработка индивидуальных режимов экстракции для сырья разных видов и, особенно, многокомпонентных сборов.

3) Расширение номенклатуры сырья для изготовления водных извлечений.

4) Создание и использование новых аппаратов с электронным управлением, переключателем мощности нагрева в соответствии с получаемым объемом жидкости 1 - 10 л, обеспечивающих в процессе экстракции постоянную температуру в инфундирках.

5) Расширение ассортимента экстрактов-концентратов, используемых вместо растительного сырья. Уменьшают гигроскопичность сухих концентратов.

6) Замена водных извлечений из сырья суммарными, легко растворимыми чаями, содержащими полную сумму БАВ. Использование методов микрокапсулирования сухих и жидких экстрактов- концентратов

7) Совершенствование методов анализа сырья и водных извлечений

Заключение

В ходе курсового проекта были выполнены следующие задачи: дано понятие фармацевтической технологии лекарственных форм; определены основные направления контроля качества лекарственных препаратов; приведены основные классификации лекарственных форм; изучены лекарственные препараты с жидкой дисперсной фазой на примере истинных растворов низкомолекулярных лекарственных веществ, глазных капель, примочках и промываниях, растворов для инъекций, инфузионных растворов, растворов высокомолекулярных веществ, растворов защищенных коллоидов, суспензий, эмульсий для внутреннего и наружного применения, водных извлечений из лекарственного растительного сырья.

Характеризуя жидкие лекарственные формы в положительном аспекте, следует отметить, что они:

1) дают возможность:

- усилить фармакологическую активность ряда веществ (колларгола, протаргола, растительных экстрактов, танина ); - снизить раздражающее действие ряда веществ (бромидов, йодидов, хлорал гидратов, салицилатов); - корригировать органолептические свойства препарата (вкус, цвет, запах), что особенно важно для педиатрии и гериатрии; - регулировать биологическую доступность, скорость высвобождения и всасывания (быстрые высвобождение и всасывание обеспечивают растворы для инъекций, клизмы; пролонгированный эффект дают эмульсии, суспензии, растворы в вязких растворителях; направленный транспорт осуществим с помощью, например, липосом, магнитоуправляемых жидкостей);

2) способны обеспечить: разнообразие путей введения (внутрь, наружно, в виде инсталляций, инъекций, ионофореза); удобство применения; портативность и герметичность упаковки.

Список использованных источников

1. Краснюк И.И. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: Учебн. для студ. высш.учеб.заведений / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова - М.: Издательский цент "Академия", 2006. - 592 с.

2. Краснюк И.И. Фармацевтическая гомеопатия: Учебн. для студ. высш.учеб.заведений / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова - М.: Издательский цент "Академия", 2005. - 455 с.

3. Роберт-Нику М.Ц. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов: Учебн. пособие - М.: Медгиз, 1994. - 428с.

4. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: Учебн. пособие - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 624с.

5. Перельман Я. М. Анализ лекарственных форм: практическое руководство - М.: Медгиз, 1971. - 618с.

6. Швабе В.П. Гомеопатические лекарственные средства: руководство по изготовление гомеопатических лекарственных средств: Учебн. пособие - М.: Медицина, 1967. - 545с.

Размещено на Allbest.ru