Очні лікарські форми

Очні лікарські форми виділяють в особливу групу у зв'язку з специфічними вимогами до них, які регламентовані аналітично-нормативною документацією.

Особливості анатомічної будови ока дають великі можливості для місцевого застосування лікарських засобів. Лікування місцевими засобами застосовується при захворюваннях допоміжних органів ока і його переднього відділу. При цьому створюються умови для безпосереднього впливу лікарських речовин на патологічний процес. Застосовуються різні концентрації лікарських речовин, а також різні способи їх введення: інстиляції розчинів очних крапель, введення мазей, очних лікарських плівок а кон'юнкгивальний мішок, ін'єкцій під кон'юнктиву, введення лікарських засобів в епісклеральний простір, ретробульбарно, в передню камеру ока, в скловидне тіло. Місцева терапія лежить в основі фармакотерапії очних захворювань. Нерідко при очних хворобах місцева терапія є єдиним методом лікування; загальну терапія застосовують за показами.

Лікування рідкими лікарськими формами (очними кралями, примочками) не завжди задовольняють терапевтичний ефект. Багато лікарських речовин не розчинні у воді, тому їх застосування для ока можливе тільки у формі мазі. Очні мазі забезпечують тривалий, пролонгований терапевтичний ефект лікарського засобу. При комбінованому способі лікування досягається оптимальні умови для створення достатньої концентрації лікарської речовини в осередку ураження ока.

Слизова оболонка ока найбільш чутлива з усіх слизових організму. Вона різко реагує на механічні включення, значення рН препаратів, чутлива до мікроорганізмів. Тому до очних мазей ставляться додаткові вимоги. Виготовлення даної лікарської форми вимагає специфічних теоретичних знань та практичних навичок.

У зв'язку із особливостями будови ока, існує ряд конкретних вимог щодо приготування лікарських засобів офтальмологічного профілю, наприклад, розмір часток дисперсійної фази, стерильність або вміст коригуючих та допоміжних речовин, що можуть викликати алергічні реакції або навіть опіки. Як правило, коли йдеться мова про препарати із конвеєру фармацевтичної фабрики, то в таких умовах дуже складно прослідити весь технологічний процес і забезпечити повну відсутність великих за розміром часток у розчині, оскільки масовий випуск продукції не усуває ймовірності випуску бракованої партії товару.

Відомо, що лікарські засоби, виготовлені в умовах виробничих аптек, мають ряд суттєвих переваг над промисловими аналогами; цей факт не оминає і офтальмологічні препарати. З точки зору біофармації, екстемпоральні ліки більш ефективні та менш токсичні за ті, що були виготовлені на заводі із додаванням стабілізаторів, консервантів та пролонгаторов [28].

Головною перевагою аптечних прописів очних крапель є те, що приготування лікарських засобів йде індивідуально для кожного конкретного пацієнта, із урахуванням фізіологічного стану людини, її віку, статі, особливостей здоров'я (алергія на ті чи інші речовини із можливістю їх замінити на менш алергенні, перенесені захворювання очей, особиста непереносимість діючих або допоміжних речовин пропису). Такий відповідальний підхід до лікування хворих зменшує ризик розвитку негативних наслідків з боку пацієнтів. В умовах аптеки також можливе приготування авторських прописів очних крапель, мазей або плівок, де наведені речовини, що мають строк зберігання декілька діб, тому їх також неможливо зустріти у невиробничих аптеках.

Фармакотерапія хвороб очей представляє особливу проблему серед інших напрямків лікарської терапії захворювань людини. Це пов'язано з рядом причин медичного і соціального характеру, а також із сучасним станом економіки та фармацевтичного виробництва в Україну. Це також пояснюється винятковою роллю очей у житті людини:

щорічно в Україні реєструється понад 2,5 млн. звернень до клінік;

проводиться близько 110 тисяч операцій з приводу захворювань очей;

в Україну понад 29 тисяч інвалідів по зору. [16]

При проведенні порівняльного аналізу ринку очних ЛЗ встановлено, що на фармацевтичному ринку України знаходиться 170 препаратів заводського виробництва. Із зазначених 170 препаратів тільки 34 виробляються українськими підприємствами. Як бачимо, асортимент очних лікарських засобів представлений на 80% дорогими іноземними препаратами, крім того,через складність виробництва, промисловий випуск не в змозі повністю задовольнити потреби практичної медицини. Тому виникла необхідність виготовлення очних ЛЗ в умовах аптек. [13]

Таким чином, проблема виробництва очних ЛЗ є актуальною і відкритою темою на сьогоднішній день, а розробка і виробництво засобів для лікування органів зору в умовах є перспективним напрямом для фармацевтичної галузі України.

РОЗДІЛ 1. ІСТОРІЯ ВИНИКНЕННЯ ОЧНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

1.2 Очні лікарські форми та їх характеристика

Відповідно до визначення Державної фармакопеї України очні лікарські засоби - це стерильні рідкі, м'які або тверді препарати, призначені для нанесення на очне яблуко і (або) кон'юнктиву чи для введення в кон'юнктивальний мішок. Очні лікарські форми згідно ДФ України класифікують на:

1) очні краплі:

2) порошки для приготування очних крапель і примочок;

3) очні м'які лікарські засоби;

4) очні вставки.

Крім того, до них також належать:

офтальмологічні ін'єкції:

субкон'юнктивальні, які вводять в кон'юнктивальний мішок, звідки лікарська речовина дифундує через склеру в око;

ретробульбарні, які вводять за очне яблуко;

очні спреї;

мазі для повік, призначені для застосування на зовнішній поверхні очної повіки;

рідини для обробки контактних лінз - стерильні, зволожувальні і дезінфікувальні водні розчини для зберігання, очищення та полегшення аплікації контактних лінз або контактних стекол офтальмологічних приладів, які використовуються для досліджень ока [10].

На сьогоднішній день вимоги до препаратів, які застосовуються в офтальмологічній практиці, значно зросли. Сучасні фармацевтичні кодекси, специфікації різних країн, Державна фармакопея України не роблять суттєвої різниці між ліками для лікування захворюван1ь очей і парентеральними препаратами. І ті і інші повинні бути максимально звільненими від механічних і мікробних забруднень.

Лікарські засоби для очей мають бути: стерильні, стабільні, ізотонічні (осмолярні або осмоляльні), містити точне дозування лікарської речовини, не мати видимих неозброєним оком механічних забруднень, деякі повинні мати пролонговану дію, зручні в застосуванні [ 35].

Очні краплі

Очні краплі є найбільш розповсюдженою лікарською формою в офтальмології. Вони являють собою стерильні водні та масляні розчини або суспензії, що містять одну або більше діючих речовин, призначених для інстиляції в око. Інстилювання проводиться крапельним способом на рогівку ока або в кон'юнктивальний мішок нижньої повіки. В окремих випадках для забезпечення стабільності очних крапель їх можуть випускати в сухій, стерильній формі, яка безпосередньо перед використанням розчиняється або суспендується в запропонованій стерильній рідині.

Очні краплі займають значне місце в рецептурі аптек і складають до 10 - 40% внутрішньо аптечної Як розчинники для очних крапель застосовуються вода для ін'єкцій, буферні розчинники, стерильні жирні олії (персикова, мигдалева та інші), вазелінове масло.

Розрізняють водні очні краплі з добре розчинних у воді лікарських речовин (30%-вий розчин натрію сульфацилу, 0,25%-вий розчин цинку сульфату, 1%-вий розчин атропіну сульфату, 25% - вий розчин гоматропіну гідроброміду, 25% - вий розчин скополаміну гідроброміду, 1%-вий розчин пілокарпіну гідрохлори-ду), малорозчинних у воді (0,01%-вий розчин фосфаколу, 0,005 і 0,01%-ві розчини арміну) і масляні краплі (0,01 і 0,02%-ві розчини пірофосу, 5%-вий розчин клофосфолу) [23].

Основні вимоги, що ставляться до якості очних крапель - стерильність, певна величина рН і осмотичного тиску, кількісний вміст діючих речовин, відсутність механічних включень, в'язкість, прозорість - описано в усіх провідних фармакопеях світу. Не менш важливими є і споживчі властивості крапель: комфортність під час інстиляцій, зручність застосування, неможливість розкриття упаковок дітьми.

Термін «комфортність» визначає відповідність значень рН і осмотичного тиску (ізотонічності) очних крапель і слізної рідини. Очні краплі зі значенням рН = 7,4 найбільш сприятливі з огляду сприйманості оранізмом. Важливим показником комфортності очних крапель при інстиляції є осмотичний тиск. Характеристикою осмотичного тиску розчинів є ізотонічність і осмоляльність (осмолярність). У нормі слізна рідина має такий же осмотичний тиск, як плазма крові (приблизно 730 кПа). На здорове око не чинять болісної дії розчини з осмолярністю, еквівалентною концентраціям натрію хлориду в межах 0,6-2,0%, що відповідає 220-680 моль/л. Гіпертонічні та гіпотонічні водні розчини при інсталяції в око викликають дискомфорт і погано переносяться хворими, тому очні краплі потребують ізотонування.

Однак у літературі є дані, що неушкоджене око краще переносить гіпотонічні розчини, ніж гіпертонічні. Ізотонія є небажаною, якщо лікарська речовина має пройти через неушкоджене око до його передньої камери. Для оперованих й ушкоджених очей рекомендовано ізотонічні розчини, а для неушкоджених - тільки в тому разі, якщо речовина повинна краще впливати на його поверхню. Виняткові випадки мають обговорюватися в пояснювальній документації, про що зазначається в ДФУ.

Необхідною умовою для виробництва очних крапель є стабільність, оскільки великосерійне виробництво вимагає, щоб терміни придатності препаратів були досить тривалими. Руйнування лікарських речовин у краплях може відбуватися при стерилізації і тривалому зберіганні.

Основними причинами нестабільності водних очних крапель є гідроліз лікарських речовин, їх окиснення і забруднення розчинів мікроорганізмами. До стабілізаційних факторів належать: уведення буферних розчинів, склад і рН яких найбільшою мірою забезпечують не тільки стабільність лікарських речовин, але і виявлення максимального терапевтичного ефекту; консерванти й антиоксиданти.

Солі алкалоїдів і синтетичних азотистих основ, а також інші речовини, стійкі до гідролізу й окиснення в кислому середовищі, рекомендується в очних краплях стабілізувати розчином кислоти борної 1,9-2%-вим. Борна кислота є недостатньо ефективним стабілізатором для таких очних крапель: розчину атропіну сульфату, пілокарпіну гідрохлориду, скополаміну гідроброміду, дикаїну і новокаїну. У зв'язку з цим для подібних речовин рекомендують як стабілізатор комбінацію розчинів кислоти борної і левоміцетину, наділених консервуючими та ізотонуючими властивостями. Так, розчини пілокарпіну гідрохлориду 1%-вого і атропіну сульфату 1%-вого, приготовлені на розчині кислоти борної 1,9%-вому з розчином левоміцетину 0,2%-вим, залишаються стійкими протягом 16-24 місяців.

У лужному середовищі стійкі сульфацил-натрій, норсульфазол та інші, тому їх можна стабілізувати розчинами натрію гідроксиду, натрію гідрокарбонату, натрію тетраборату та буферними сумішами з лужним значення рН.

Лікарські речовини, стійкі в нейтральному чи слаболужному середовищі, стабілізують у розчинах різними буферними сумішами, натрію цитратом і под.

Для стабілізації водних розчинів легкоокиснюваних речовин як антиоксиданти застосовують натрію сульфіт і метабісульфіт та ін.

Деякі нестійкі препарати можуть випускатися у вигляді наважки сухої речовини у флаконах, яку розчиняють у воді для ін'єкцій або іншому стерильному розчиннику перед використанням.

Біологічна доступність очних лікарських засобів значною мірою залежить від часу контакту лікарської речовини з тканинами в передрогівковій ділянці ока. Збільшення тривалості дії лікарських речовин дозволяє зменшити дозу та частоту вживання лікарського засобу, нерідко уникнути побічної дії.

З метою уникнення вимивання, а також продовження дії лікарських речовин в очних краплях робилися спроби збільшити в'язкість розчинів застосуванням натуральних олій (стерильної персикової, мигдальної), але значного поширення ці розчинники з різних причин не отримали. До їх вад відносять утворення жирової плівки, неповне вивільнення речовин, підвищену сльозотечу, що швидко вимиває діючі речовини. На сьогодні рекомендована в'язкість очних крапель має перебувати в межах 15 - 30 мПа*с при 37 °С, а коефіцієнт заломлення - 1,336-1,338 [23, 26].

За останній час з метою пролонгування дії очних крапель використовують біорозчинні полімерні матеріали синтетичного походження - полівініловий спирт (ПВС), поліакриламід та ін. Широкого використання набули водні розчини метилцелюлози в концентрації 0,5-2%, що мають високу в'язкість і коефіцієнт заломлення (1,336), близький до аналогічного коефіцієнта у води (1,334), що має суттєве значення для забезпечення нормального зору. Однак метилцелюлоза затримує процеси регенерації епітелію рогівки, а в деяких випадках викликає подразнення тканин ока, у зв'язку з чим окреслилася тенденція до скорочення виробництва очних крапель з використанням метилцелюлози.

Зараз на основі метилцелюлози випускають очні краплі: 25% - ві розчини гідробромідів гоматропіну і скополаміну, 1%-вий розчин пілокарпіну гідрохлориду і 30%-вий розчин сульфацил-натрію розчинного.

Для пролонгування дії очних крапель використовують й інші похідні целюлози - карбоксиметилцелюлозу, а також її сіль натрій-КМЦ, метилоксипропілцелюлозу, які добре розчиняються у воді і легко змішуються зі слізною рідиною.

Для підвищення в'язкості водних очних крапель використовують 1,5%-вий ПВС. Він не подразнює слизової оболонки ока, не порушує цілісність епітелію рогівки і прискорює епітелізацію еродованої рогівки, а також сприяє загоєнню виразок і опіків рогівки. Розчини ПВС можна вводити у відкриту очну рану. Він сумісний з більшістю лікарських речовин і консервантів. Застосування ПВП і ПВС викликає деяке зниження поверхневого натягу. Щоб лікарський розчин рівномірно розподілявся рогівкою, його поверхневий натяг повинен бути близьким до 31 мН/м. Поверхневий натяг слізної рідини при 32,1 °С (середня температура рогівки) складає 46,29 мН/м.

Для пролонгування дії очних крапель з противірусними речовинами флорепалем і глудантаном запропоновано застосовувати стерильні 1% - ві водні розчини поліакриламіду та поліглюкіну.

Перспективними розчинниками для одержання очних крапель пролонгованої дії, що збільшують біологічну доступність препаратів, є 25% - вий розчин ПЕГ-400, який дозволяє одержувати стійкі протягом 18 місяців розчини місцевих анестетиків (дикаїн, новокаїн та інші) після стерилізації автоклавуванням протягом 8 хв [35].

Багато закордонних фірм використовують у процесі приготування очних крапель розчинник-носій «ізанто» (фірма «Алкон»), при закапуванні якого око вкривається невидимою найтоншою плівкою, яка більш ніж утричі подовжує терапевтичну дію розчиненої в ній лікарської речовини.

Необхідною умовою для крапель є відсутність вегетативних і спорових форм життєздатної флори, оскільки слизова оболонка ока легко інфікується.

Стерильності очних крапель легко досягти дотриманням правил асептики під час приготування, а також стерилізацією. Стерильності очних крапель можна досягти, використовуючи методи теплової, хімічної або радіаційної обробки.

Імовірність мікробного забруднення очних лікарських форм значною мірою зростає при багаторазовому їх використанні, що вимагає частого розкриття упаковки і відмірювання розчину піпеткою. Уже при відкритті флакона та першому застосуванні краплі обсіменяються мікрофлорою. У зв'язку з цим поряд з термічною обробкою і стерилізаційною фільтрацією до їх складу вводять консерванти, що мають бактерицидну або бактеріостатичну дію.

Як консерванти для очних крапель вивчені: мертіолат, хлоробутанолгідрат, бензалконію хлорид, спирт бета фенілетиловий, спирт бензиловий, ніпагін, ніпазол, кислота сорбінова, цитилпіридинію хлорид, феніл меркурію нітрат (борат, ацетат), левоміцетин у сполученні з кислотою борною та ін.

Запобігти мікробному обсіменінню лікарських препаратів без застосування консервантів можна лише завдяки використанню одноразових упаковок.

Технологія виготовлення очних крапель практично повністю повторює загальну технологію виробництва ін'єкційних розчинів і має такі основні стадії: одержання або попередня підготовка розчинника й інґредієнтів сполуки; розчинення (у разі необхідності стабілізація, ізотонування, уведення консервантів) і фільтрація; наповнення й закупорювання первинної упаковки; стерилізація; контроль якості й упаковка, маркування готової продукції.

Очні суспензії - найтонші суспензії порошків лікарських речовин у водному або маслянистому дисперсійному середовищі. Одержують їх дисперсійним способом, коли суспензія утворюється внаслідок поступового зменшення ступеня дисперсності вихідної нерозчинної речовини, тобто її подрібнювання, або конденсаційним способом, коли утворення суспензії має місце в результаті збільшення ступеня дисперсності вихідного матеріалу, який раніше знаходився в іонному, молекулярному або колоїдному ступені дисперсності. У разі подолання седиментаційної нестійкості суспензій і збереження в них тонких частинок одержані препарати не відчуваються пацієнтом і мають такий же терапевтичний ефект, що і очні краплі

Суспензії для очей, що застосовуються в медичній практиці, виготовляють у заводських умовах і перед застосуванням їх досить розбавити водою. Зараз у вигляді суспензій для офтальмології застосовують препарати стероїдних гормонів. Для уникнення утворення агрегатів або частинок, що погано змочуються дисперсійним середовищем, до їх складу вводять ПЕГ-400 і 0,1 - 0,15%-вий розчин натрію хлориду. [14,35].

Очні примочки

Очні примочки - це стерильні водні розчини, призначені для змочування і промивання очей, а також для просочування матеріалів, які накладають на око. Вони повинні відповідати усім вимогам, що висуваються до очних лікарських форм. Технологія виробництва очних примочок аналогічна виробництву очних крапель.

Очні примочки, призначені для використання при хірургічних процедурах і для надання першої медичної допомоги, не повинні містити антимікробних консервантів і мають випускатися лише в контейнерах для одноразового використання. Багаторазовий контейнер може містити не більше 200 мл очної примочки.

До цієї ж групи очних лікарських засобів слід віднести рідини для обробки контактних лінз. Це стерильні, зволожувальні і дезінфікувальні водні розчини, які використовують для зберігання, очищення і полегшення аплікації контактних лінз або контактних стекол офтальмологічних приладів, що застосовують для досліджень ока [23, 41].

Очні м'які лікарські засоби

Очні м'які лікарські засоби - це однорідні, стерильні мазі, креми або гелі, призначені для нанесення на кон'юнктиву ока. Вони можуть містити одну або більше діючих речовин, розчинених чи диспергованих у придатній основі. До очних м'яких лікарських засобів належать і мазі для повік, які застосовуються для змазування зовнішньої поверхні або країв очної повіки.

Очні мазі мають відповідати таким показникам якості: стерильність, відсутність подразнювальної дії, необхідна терапевтична дія, стабільність, хороший розподіл лікарської речовини або її розчину в мазі, м'якість консистенції, швидке утворення найтоншої плівки на очному яблуці, добрий контакт з оком і відсутність злипання повік. рН мазі повинен відповідати рН слізної рідини, оскільки в противному разі виникає сльозотеча і відбувається швидке вимивання ліків.

Важливим критерієм у технології виготовлення очних мазей є консистенція. Очні мазі мають бути м'якими в температурному інтервалі 15-50 °С, тобто виявляти стабільну в'язкість. При температурі ЗО °С в'язкість повинна складати 0,3-1,0 Па*с. Необхідну консистенцію забезпечують мазеві основи. Основи для одержання м'яких лікарських засобів для очей поділяються на гідрофобні, гідрофільні (водозмивні, водорозчинні), адсорбційні. Мазева основа не повинна мати сторонніх включень і домішок; необхідно, щоб вона була стерильною, нейтральною; легко і рівномірно розподілялася слизовою оболонкою кон'юнктиви й очей.

ДФ XI рекомендувала як гідрофобну основу сплав вазеліну (90 частин), що не містить речовин-відновників, і безводного ланоліну (10 частин). Багато очних мазей з антибіотиками готуються на основі, що являє собою сплав ланоліну безводного з вазеліном у співвідношенні 4:6. Як мазева основа пропонується композиція з вазеліну, води, рідкого парафіну та безводного ланоліну (7:5:3: 6). Запропоновано основи, що містять продукти переробки ланоліну: основа ХНДХФІ, що складається зі спиртів шерстного воску, церезину, вазелінового масла і вазеліну в співвідношенні (4: 24: 60: 10), а також гідролін (гідрогенізований ланолін) та ін.

Поряд з гідрофобними мазями розробляються також гідрофобні гелі із силіцію діоксидом, стеаратами або ж полімерами в ролі гелеутворювачів. Однак до цього часу вони не отримали належного визнання, оскільки після антимікробної теплової обробки спостерігається значна зміна їхньої в'язкості.

Альтернативою гідрофобним основам є гідрофільні основи, такі як гідрогелі, гелі на основі ПЕГ, емульсійні й гідрофільні основи на метилцелюлозних гелях, емульсії типу олія-вода. Лікарські форми, отримані на гідрофільних основах, також мають вади. Мазі на гідрофільних основах спочатку не викликають печії в оці, однак викликають неприємне відчуття «піску» і мають здатність після висихання склеювати повіки. Час їхнього перебування в кон'юнктивальному мішку менший, ніж у гідрофобних мазей, що забезпечує меншу тривалість терапевтичної дії. Застосування мазей на поліетиленгліколевій основі обмежене через подразнювальну дію, спричинену високою осмолярністю. Сприйманість емульсійних мазей типу олія-вода залежить від ступеня подразнювальної дії використаних емульгаторів.

Останнім часом при вивченні біофармацевтичних характеристик очних мазей установлено, що ефективність вивільнення лікарських речовин збільшується при застосуванні офтальмологічних основ емульсійного типу порівняно з водними розчинами (краплями). Вивільнення лікарських речовин залежить від їх роз поділу між масляною і водяною фазами емульсійної мазевої основи, дифузії лікарських речовин з основи. Застосування офтальмологічних мазей на емульсійних основах дозволить суттєво знизити дозу лікарського препарату і його побічну дію.

Традиційні офтальмологічні лікарські форми для місцевого застосування мають низьку біодоступність через швидке передрогівкове виведення, абсорбцію на кон'юнктиві, часткове використання введеної дози через лакримацію та нормальну сльозотечу, у результаті чого ефективність препарату при закапуванні не перевищує декількох відсотків. Для посилення терапевтичної дії збільшують або концентрацію діючих речовин, або частоту інстиляцій. Усе це примушує зробити висновок про необхідність пролонгування дії, що з одного боку, дозволить збільшити час контакту між ліками і рогівкою і поліпшити терапевтичний ефект, а з іншого боку, буде сприяти комфортності в застосуванні.

Один з підходів для забезпечення необхідного часу вивільнення лікарської речовини, що практикується нині, полягає в застосуванні в'язких препаратів, найчастіше гідрогелевого типу [ 22,25, 26].

Таблиця 1 - Офіційні прописи деяких очних мазей

Гідрогелі - це полімери, що мають здатність набухати у воді або у водних розчинах. Полімерна структура здатна утворювати набухлу гелеподібну фазу, яка зберігає розчинник, а у разі крос-зв'язаних полімерів не розчиняється без розчинника.

Однак в'язкі препарати мають низку вад: кількість вивільненої речовини в процесі зовнішнього застосування може змінюватися, незважаючи на точні вказівки; розмір крапель або їх об'єм - неоднорідні; а наявність в'язкого розчинника або деяких допоміжних речовин викликає затуманення зору або інші небажані побічні ефекти.

Удосконалюванню технології очних мазей буде сприяти спрямований пошук нових мазевих основ, зокрема застосування гелів рідкозшитого кополімеру кислоти акрилової - карбополу. На основі гелю карбополу готують мазі з протизапальними препаратами (кортизон, дексаметазон), антибіотиками (тетрациклін, хлоротетрациклін), вітамінами (В2, В6, В12, А, Е, Б).

Технологія одержання очних мазей типова і включає такі стадії:

підготовка лікарських речовин і мазевої основи;

одержання мазевої основи;

уведення лікарських речовин в основу;

гомогенізація мазі;

фасування, пакування і маркування готової продукції.

Очні мазі мають готуватись з найсуворішим дотриманням правил асептики; а лікарські речовини, нерозчинні в мазевій основі, повинні бути здрібнені до мінімального ступеня дисперсності, що забезпечує повну цілісність слизової оболонки і відсутність відчуття дискомфорту при нанесенні мазі. Особливості зміни технології одержання очних мазей вказуються в спеціальній НТД.

При відпуску мазей використовують стерильну тару і обов'язково в комплексі зі спеціальною паличкою для нанесення мазі. Найзручніша форма упаковки - туби з олова або алюмінію з кришкою, що нагвинчується. Наповнюють їх за допомогою спеціальних простерилізованих приладів, що працюють за допомогою шприца. Вони гігієнічні при використанні і дозволяють зберігати стерильність мазі більш тривалий час. Туби можуть бути оснащені наконечниками, що нагвинчуються і дозволяють вводити мазь під повіку. Металеві туби не повинні застосовуватися для упаковки мазей, що містять інгредієнти, здатні взаємодіяти з металом.

Очні олівці. Останнім часом дуже рідкісна лікарська форма. Очні олівці застосовують в офтальмологічній практиці для припікання слизових оболонок; їх одержують плавленням основи і діючих речовин з подальшим виливанням у спеціальні форми, де вони застигають і, втрачаючи вологу, тверднуть [35, 39, 41].

Очні вставки

Одне зі справжніх досягнень в галузі фармації очних лікарських засобів - це створення очних лікарських вставок.

Очні вставки являють собою стерильні тверді або м'які препарати, призначені для вставки в кон'юнктивальний мішок. Їх розмір і форма спеціально призначені для офтальмологічного застосування. Вони зазвичай складаються з матриці, в яку або включена лікарська речовина, або діюча речовина оточена мембраною, що контролює швидкість її вивільнення. Діюча речовина повинна добре розчинятися у фізіологічній рідині і вивільнятися протягом певного періоду часу.

Очні вставки можна використовувати для місцевої або системної терапії.

Основне їх завдання полягає в збільшенні часу контакту препарату і кон'юнктиви.

Очні лікарські вставки мають суттєві переваги перед традиційними очними лікарськими формами [41].

При введенні очних крапель у кон'юнктивальний мішок лікарська речовина швидко евакуюється слізною рідиною, і як результат значна частина препарату втрачається і не чинить лікувальної дії. Для досягнення терапевтичного ефекту потрібно доводити кількість інстиляцій до 5-8 у день, а іноді й більше.

Унаслідок чого часто розвивається стійкість мікрофлори ока до введених антибіотиків і сульфаніламідних препаратів; іноді спостерігаються алергічні реакції. Указані вади тією чи іншою мірою властиві й іншим лікарським формам для очей.

Очні лікарські вставки дозволяють здійснювати точне контрольоване дозування лікарських речовин, забезпечувати пролонгування їхньої дії в результаті повільного, поступового розчинення вставки в слізній рідині, зменшити кількість уведень (інстиляцій) препарату, підвищити його терапевтичну концентрацію в тканинах очей, скоротити курс лікування в 2-3 рази, а також проводити лікування в умовах, коли інші способи застосування ліків утруднені або неможливі.

Сучасна класифікація очних вставок побудована на їх розчинності:

розчинні;

нерозчинні;

біорозчинні.

До очних вставок відносять очні плівки, які розробляються і вивчаються в Україні.

Очні лікарські плівки виготовляються з біорозчинного і сумісного з тканинами ока полімеру з включеними в його склад лікарськими речовинами. Вони призначені для введення цих речовин у кон'юнктивальну порожнину при вірусних, бактеріальних, алергічних та інших захворюваннях ока.

Очні лікарські плівки являють собою пластинку овальної форми розміром 9,0x4,5x0,35 мм і середньою масою 0,015 г [20].

Очною лікарською формою одноразового застосування, призначеною для закладання в кон'юнктивальний мішок, є ламелі - невеликі желатинові овальні диски діаметром 3 мм, які містять у складі желатинової маси різні лікарські речовини, що застосовуються в офтальмологічній практиці.

Уперше ламелі були запропоновані в 70-х роках минулого століття військовим лікарем-офтальмологом Альменом, однак великого поширення ламелі не одержали, хоча і продовжують застосовуватися в окремих випадках дотепер і їх навіть включено у фармакопеї деяких країн. Ламелі виготовляють в умовах фармацевтичного виробництва за умов стерильності з використанням високоочищених лікарських речовин з дотриманням суворої асептики. В останні роки проведено вдалі експерименти зі стерилізації ламелей етиленоксидом.

Оригінальною очною лікарською формою одноразового застосування слід назвати мінімси.

Це невелика ємкість з високополімерного матеріалу, розрахована на невелику кількість (4-12 крапель) рідких або мазеподібних (біля 0,5 г) ліків.

Форма цієї ємкості дозволяє легко розкрити її, видавити одну краплю розчину або 100 мг мазі, струснути їх для очищення вихідного отвору, а потім внести на слизову оболонку в кон'юнктивальний мішок одного або обох очей декілька крапель розчину або порцію мазі. [17].

РОЗДІЛ 2. ПЕРСПЕКТИВИ СТВОРЕННЯ Й ОРГАНІЗАЦІЇ ВИРОБНИЦТВА ОЧНИХ ЗАСОБІВ В УКРАЇНІ

Асортимент препаратів для лікування очних захворювань, які виробляються в Україні, вкрай обмежений і на сьогодні. До 1989 року спеціальних наукових підрозділів, що займалися б розробкою препаратів для офтальмології, не було. Уперше такий підрозділ створений в Україні в ДНЦЛЗ, де була розроблена програма, що передбачає розробку й організацію виробництва асортименту лікарських форм для лікування й профілактики глаукоми, катаракти, антимікробних, противірусних, антиалергічних препаратів репаративної дії і препаратів, що впливають на ферментні процеси.

Успіхи, досягнуті у сфері використання нових видів упаковки очних лікарських засобів в умовах великомасштабного промислового виробництва, порушили питання про розширення асортименту препаратів, які застосовуються в офтальмологічній практиці. У цьому відношенні перспективною вважається ферментна терапія.

Останнім часом добре вивчена дія багатьох ферментів на тканини ока при їхньому введенні у вигляді крапель, мазей, ін'єкцій під кон'юнктиву, у склоподібне тіло, ретробульбарно або електрофоретично, а також внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Розмаїтість шляхів уведення дозволяє вибирати найбільш прийнятну методику застосування і здійснювати комбінований вплив ферментами, антибіотиками та іншими препаратами, досягаючи в окремих випадках синергічного ефекту.

Найбільшу зацікавленість викликають протеолітичні ферменти, або протеази, які впливають на найскладніші субстрати і виконують роль трансфераз, що каталізують перенос частини молекули-донора до молекули-акцептора. Основними протеазами, що знайшли своє застосування в офтальмології, є трипсин, хемотрипсин і папаїн [32].

Безсумнівно цікавий для офтальмологів фермент - лізоцин. Нині встановлено, що лізоцин явлається основним білком із низькою молекулярною масою, стійкий у кислому розчині, має високу термостабільність. При дії на мікроорганізми лізоцин викликає лізис клітин, причому найбільш чутливі до цього ферменту грам-позитивні бактерії.

До групи тромболітичних ферментів відноситься фібринолізин - фермент крові, одержаний із профібринолізину плазми крові людини при його активації трипсином. Клінічне застосування препаратів ґрунтується на його здатності зберігатися під час лізису кров'яного згустка при свіжому тромбозі. До ферментів гіалуронідазної дії належить лідаза і ронідаза, отримані із сім'яників великої рогатої худоби. Вітчизняною промисловістю лідаза випускається у вигляді ліофілізованого порошку у флаконах по 64 ОД.

До значних успіхів сучасної молекулярної біології і генетики слід віднести виділення й очищення особливої групи ферментів, які отримали назву нуклеаз. Одним із таких ферментів, що знайшли застосування в очній практиці, є дезоксинуклеаза, або ДНКаза - фермент, який міститься в підшлунковій залозі і слизовій оболонці кишечнику.

ДНКаза гальмує розвиток патогенних вірусів, зокрема вірусів грипу, герпеса, аденовірусів, що дозволяє застосовувати її при лікуванні захворювань, викликаних цими вірусами [29, 31].

Найбільш широке застосування в медицині знаходять іммобілізовані ферменти, що дозволяють за рахунок стабілізації їхньої структури значно збільшити терміни дії і зберігання. У нашій країні офіційне визнання одержали трицелім-трипсин «пришитий» до целюлозного носія, протеазин, іммобілізовані бактеріальні протеази та ін.

При розгляді асортименту очних ліків, які можуть застосовуватися в перспективі, не можна не зупинитися на препаратах противірусної дії з інгібуючою дією на репродукцію вірусу герпесу. Препарат ЙДУ (5-йодо-2-дезоксіуридин), відомий також як керецид, стоксил, ідуколол, дендрит, ефективний при лікуванні герпетичного кератиту, причому не тільки на початкових стадіях захворювання, але і при глибоких ураженнях рогівки. До групи противірусних препаратів відноситься флореналь - очні краплі, бонафтон у таблетках, хелепин - препарат рослинного походження, поліакриламід у вигляді 1%-вого розчину і т.д.

Для лікування гнійних інфекцій очей ефективні інстиляції антистафілококового гама-глобуліну, особливо в тих випадках, коли збудник резистентний до сульфаніламідів і антибіотиків.

Виражені протизапальну, протиалергічну й антитоксичну дії при вірусних і бактеріальних інфекціях очей мають гормони наднирникової залози - кортизон, гідрокортизон, дезоксикортизон.

Виражені противірусна і противомікробна дія притаманна деяким сульфаніламідним препаратам. Сульфаметоксин - очні краплі, інгамід - 15%-ва очна мазь, таблетки келоризину та ін.

Згадуючи про препарати антибіотиків, які використовуються в офтальмології, слід назвати дитетраміцинову очну мазь - комбіновану очну лікарську форму, якій властива синергічна дія антибіотиків групи тетрацикліну і макролідів.

Одним із найбільш ефективних препаратів у відношенні багатьох патогенних грибків, збудників різних захворювань, є полієновий антибіотик амфотерицин В, продукований актиноміцетом Streptomyces nodosus. Застосування як розчинник цього жовтого або оранжевого порошку 5%-вого розчину глюкози дозволило створити очні краплі з чітко вираженою лікувальною дією при кератомікозах.

Велику зацікавленість експериментаторів і клініцистів викликають простагландини - гідроксиловані продукти перетворення в організмі полінасичених жирних кислот, що складаються з 20 атомів карбону і містять циклопентанове кільце.

Використання простагландинів і близьких до них біологічно активних речовин дозволяє краще зрозуміти патогенез підвищення внутрішньоочного тиску при глаукомі, порушення метаболічних процесів при деяких видах ретинопатій, а також при інших ураженнях очних тканин.

Вивчення простагландинів - перших стабільних речовин мембранного синтезу з різноманітними і далеко ще не з'ясованими функціями може надати сучасному лікознавству нового спрямування і сприяти створенню на їх основі лікувальних препаратів, які контролюють біологічно активні речовини на клітинному рівні.

Крім простагландинів, увагу дослідників привертає й низка інших нових біологічно активних сполук. Так, на поверхні нервових клітин розташовані особливі структури - ендорфіни або екзогенні морфіни, що мають здатність синтезувати хімічні речовини. Ендорфіни - низькомолекулярні пептиди, побудовані всього-на-всього з десятків або навіть із декількох амінокислот, унаслідок чого вони є прийнятними моделями для спрямованого хімічного синтезу [16, 41].

Увагу офтальмологів привертає насамперед висока болезаспокійлива активність ендорфінів, яка більш ніж у 100 разів перевищує дію морфіну. Такі препарати можуть стати корисними при хірургічних операціях, при захворюваннях, які супроводжуються вираженими больовими відчуттями.

На підставі викладеного матеріалу і наведених даних можна зробити висновок, що значний вплив на ефективність нових препаратів в офтальмології справляє вибір способу їхнього застосування; і це ще раз підкреслює складність і неординарність очних лікарських форм.

РОЗДІЛ 3. ТЕХНОЛОГІЯ ПРИГОТУВАННЯ ОЧНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

В умовах аптек найчастіше готують очні краплі, примочки та мазі. З очних лікарських форм найбільш розповсюджені очні краплі.

Очні краплі (Guttae ophthalmіcae ) це рідкі лікарські форми, що представляють собою водні чи олійні розчини, а також найтонші суспензії лікарських речовин, призначені для інсталяції в око у незначній кількості [35].

Очні краплі мають найбільш просту форму введення лікарських речовин при діагностиці, профілактиці і лікуванні захворювань ока. Інстиляція очних крапель нескладна, але, разом з тим, вимагає від пацієнта і медичного персоналу суворого дотримання визначених правил, а до самих розчинів для очей пред'являються особливі вимоги. Очні краплі готують в асептичних умовах з точним дотриманням концентрації розчинених речовин.

Вимоги до очних крапель:

стерильність,

ізотонічність,

стабільність,

точність концентрації діючих речовин;

прозорість;

відсутність подразнюючої та алергізуючої дії

виявляти максимальну біологічну активність,

у ряді випадків чинити пролонговану терапевтичну дію [41].

Забезпечення асептичних умов при приготуванні очних крапель і їх стерильності.

Відомо, що в нормі сльозова рідина містить антибіотичну речовину - лізоцим (по сучасній класифікації ферментів КФ 3.2.1.17, називаний муромідазою), що лізирує мікроорганізми, що попадають на кон'юнктиву.

Як правило, при захворюваннях очей рівень лізоциму в слізній рідині знижується, тому застосування нестерильних лікарських форм може викликати важкі наслідки, які приводять іноді до втрати зору. У зв'язку з цим вимоги пропоновані до лікарських форм для очей, повинні бути аналогічні тим, що передбачені для ін'єкційних розчинів, і ми маємо повну підставу вважати, що по характері підготовчих заходів і умов технологічного процесу лікарські засоби для очей і розчини для ін'єкцій можна розглядати як єдине ціле.

Очні лікарські форми готують в асептичних умовах [35].

Вимоги до вихідних речовин і матеріалів.

Лікарські речовини, необхідні для виготовлення ліків в асептичних умовах, зберігаються в шафах у щільно закритих штангласах в умовах, що виключають їх забруднення. Штангласи перед кожним заповненням миються і стерилізуються.

Рис. 1 - Шкаф для зберігання штангласів з лікарськими речовинами для виготовлення ліків в асептичних умовах

Роль асептики особливо зростає при виготовленні очних лікарських засобів, які не підлягають термічній обробці, присипок, що містять термолабільні речовини, емульсій і суспензій, у яких при нагріванні різко підсилюються процеси рекристалізації, флокуляції і коалесценції. На практиці це здійснюється в такий спосіб: термолабільні речовини, зважені й асептичні умови, розчиняють у попередньо простерилізованому розчиннику чи в основі для мазі в стерильному посуді, додаючи при необхідності консерванти і стабілізатори.

Рис. 2 - Посуд для приготування стерилізують в біксах