Особливості клінічного перебігу та ефективність антиретровірусної терапії поєднаної гемоконтактної патології: вірусу імунодефіциту людини та хронічного вірусного гепатиту С

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особливості клінічного перебігу та ефективність антиретровірусної терапії поєднаної гемоконтактної патології: вірусу імунодефіциту людини та хронічного вірусного гепатиту С

Кравченко ЛА.

Попередньо існуюче вірусне ураження печінки підвищує ризик реалізації гепатотоксичного потенціалу антиретровірусних препаратів, з іншого боку, ряд препаратів для лікування ВІЛ-інфекції самостійно можуть змінювати фармакокінетику інших ліків, впливаючи на цитохром Р450, пригнічуючи або індукуючи їх активність. У той же час, ці лікарські взаємодії можуть бути з вигодою використані при комбінованому лікуванні для підтримки в плазмі відповідних концентрацій антиретровірусних препаратів. Антиретровірусна терапія при ХВГС у ВІЛ-інфікованих пацієнтів набуває найважливішого значення, що обумовлене можливістю ерадикації ХВГС-інфекції, затримкою прогресування вірусного ураження печінки з попередженням розвитку фіброзу, цирозу печінки, декомпенсації і настання летального результату. У ко-інфікованих хворих рання антиретровірусна терапія ХВГС за рахунок компенсації печінкових функцій може покращувати переносимість подальшої антиретровірусної терапії і знижувати її гепатоток- сичний потенціал, тим самим, сприятливо впливаючи на прихильність хворих до лікування, підвищення ефективності терапії, зменшення частоти ВІЛ-асоційованих ускладнень і летальності.

Ключові слова: хронічний вірусний гепатит С, вірус імунодефіциту людини, поєднана вірусна патологія.

Постановка проблеми. Вживання ін'єкційних наркотиків є найбільш активним початковим фактором поширення ВІЛ-інфекції. Навіть якщо число споживачів ін'єкційних наркотиків відносно невелике, їх внесок в загальний розвиток епідемії ВІЛ в країні може виявитися значним. Більшість споживачів наркотиків -- молоді люди, активні в сексуальному відношенні, причому велика частка таких споживачів наркотиків купує або продає сексуальні послуги. З цієї причини ВІЛ інфіковані споживачі ін'єкційних наркотиків можуть сприяти створенню «критичної маси» інфекцій, що передаються в мережах сексуальної сфери, звідки ВІЛ може потім поширюватися в широкі верстви населення [1].

У зв'язку із загальними шляхами передачі, найчастішим супутнім захворюванням у ВІЛ- інфікованих є вірусні гепатити. За даними різних авторів приблизно від 40 до 90% ВІЛ-інфікованих мають вірусні гепатити В і С, а серед наркоманів в деяких регіонах цей показник досягає 98% [2].

Аналіз останніх досліджень і публікацій. Джерелом ВІЛ-інфекції є хвора нею людина, в тому числі така, що знаходиться в безсимптомній фазі, що особливо небезпечно, так як в латентний період вона не відчуває себе хворою і, як правило, є сексуально активною, таким чином, основним і природним шляхом передачі цієї інфекції є статевий. При цьому епідемічне значення має не наявність ВІЛ в крові, а вторинна локалізація збудника, перш за все, в лейкоцитах сперми і вагінального секрету. Відповідно спинномозкова рідина, слина, сльози, різні інші тканини і біологічні рідини не мають особливого епідеміологічного значення. Проникнення вірусу в організм відбувається в основному через травматично пошкоджену слизову оболонку статевих шляхів і шкіру, а також при ін'єкціях, медичних маніпуляціях, хірургічних втручаннях, гемотрансфузі- ях, що вважається штучним механізмом реалізації передачі ВІЛ-інфекції. Слід підкреслити, що при наявності запальних захворювань сечостатевої системи, в десятки раз збільшується концентрація ВІЛ в спермі і вагінальних виділеннях і, отже, зростає ризик зараження [3]. Незважаючи на те, що вірус не міститься в самих сперматозоїдах, останні, як активний мітотичний агент, прискорюють процес реплікації вірусів в лейкоцитах сім'яної рідини. Одним із шляхів передачі ВІЛ є передача його від інфікованої жінки до дитини у внутрішньоутробний і в інтранатальний періоди. Можливе зараження і через грудне молоко інфікованої матері при природному вигодовуванні. У епідемічному ланцюжку ВІЛ-інфекції жінка має велику епідеміологічну значимість на відміну від чоловіків, тому що вона бере участь в горизонтальному і вертикальному напрямках реалізації ВІЛ. Існує три основні шляхи передачі збудника інфекції: статевий (сексуальні контакти, пов'язані з проникненням в тіло партнера); парентеральний (через кров); вертикальний і горизонтальний (від інфікованої матері до дитини під час вагітності, пологів і при годуванні груддю). Ймовірність передачі ВІЛ при одноразовому контакті: 90-100% -- при переливанні крові або її компонентів, заражених ВІЛ; 30% -- при вживанні наркотиків одним нестерильним шприцом разом з ВІЛ-інфікованою людиною; 0,3% -- при уколах голкою, на якій є сліди крові, що містять ВІЛ; 50% -- від ВІЛ-інфікованої матері до новонародженої дитини (природні пологи і грудне вигодовування); 1% -- від ВІЛ-інфікованої матері до новонародженої дитини, якщо матір проводить профілактичні заходи, включаючи хіміотерапію; 3% -- анальний секс без презерватива [4].

Наявність маркерів вірусних гепатитів В і С у ін'єкційних споживачів наркотиків, виникнення у них хронічних форм і високого рівня носійства сприяють швидкому поширенню цих інфекцій в популяції. Особливо небезпечна ситуація складається серед молодої частини населення. У новому столітті прогнозується зростання смертності у віковій групі 30 років [5].

В даний час, за оцінками фахівців, близько 3% населення земної кулі заражене вірусним гепатитом С. На його частку припадає близько 20%

зареєстрованих випадків гострого і 70% випадків хронічного гепатиту. Дані офіційної статистики не є повними, так як більшість випадків гострого вірусного гепатиту С (до 70%) протікає з мінімальною клінічною симптоматикою і не потрапляє в поле зору лікарів [6]. Особливістю цього захворювання є висока частота хронізації -- від 50 до 85% гострого вірусного гепатиту С переходить в хронічну форму. Причому від 20 до 30% випадків хронічноговірусного гепатиту С закінчується цирозом печінки і можливим розвитком раку печінки. У країнах Близького Сходу і ряді африканських країн частота інфекції вірусного гепатиту С складає 1-3%, а в ряді країн Центральної Африки вона досягає 20% [7].

Виділення невирішених раніше частин загальної проблеми. На сьогоднішній день недостатньо висвітлені питання поширеності комор- бідних гемоконтактних інфекційних захворювань серед пацієнтів, частоти виявлення змішаних варіантів гемоконтактних вірусних інфекцій і їх епідемічної небезпеки при проведенні оперативних втручань. У літературі є лише розрізнені відомості про систему раннього виявлення поєднаних інфекційних захворювань із гемоконтактним шляхом передачі у пацієнтів, способи зниження ризику передачі збудника при наданні допомоги пацієнтам із соматичною патологією, особливості перебігу, маркеної ідентифікації та ефекти стандартної противірусної терапії даної коморбідної патології, що супроводжується інфекційними захворюваннями, що і зумовило актуальність даної експериментальної роботи.

Формулювання цілей статті (постановка завдання). Вивчення основних епідеміологічних, клінічних та лабораторних особливостей прояву і перебігу вірусного гепатиту С та ВІЛ-інфекції як мікст-патології, розробка та обґрунтування алгоритму епідеміологічної діагностики, лікування і профілактики.

Виклад основного матеріалу дослідження. Для виконання цієї роботи проводилося клініко- лабораторне обстеження хворих із ВІЛ-інфекцією та хронічним вірусним гепатитом С, що спостерігалися в Центрі профілактики та боротьби зі СНІД м. Одеса в 2015-2016 рр. Всім хворим проводилося клінічне обстеження (скарги, збір анамнезу захворювання, анамнезу життя та епідеміологічного анамнезу, об'єктивне обстеження), а також базисні лабораторні та інструментальні дослідження, відповідно до стандартів обстеження хворих з ВІЛ-інфекцією. Були виділені три основні клінічні групи: 1) пацієнти з хронічним вірусним гепатитом С (ХВГС) -- 41 особа; 2) пацієнти з ВІЛ-інфекцією (ВІЛ) -- 58 осіб; 3) пацієнти з мікст-інфекцією (ВІЛ + ХВГС) -- 81 особа. Всі пацієнти з ВІЛ-інфекцією отримували лікування препаратами алувія та калетра (лопінавір 200 мг і ритонавір 50 мг) по 2 таблетки 2 рази на день (800/200 мг) перорально.

У всіх пацієнтів діагноз ВІЛ-інфекції був підтверджений виявленням антитіл до ВІЛ методом імуноферментного аналізу та в ряді випадків методом імуноблотинга, в аналізах крові були виявлені маркери вірусних гепатитів. Всім пацієнтам було проведено комплексне обстеження, що включало в себе визначення біохімічних, гематологічних, серологічних і вірусологічнихпоказників. При обстеженні ВІЛ-інфікованих визначалися наступні показники: наявність антитіл до ВІЛ (ІФА та імуноблотинг), біохімічні показники. Діагноз ВІЛ-інфекції у всіх випадках підтверджувався виявленням антитіл до ВІЛ методом імуноферментного аналізу з використанням вітчизняних та імпортних тест-систем: ДС (Genscrecn Plus HIV Ag/Ab), ImmunoComb II. У ряді випадків діагноз був додатково підтверджений за допомогою виявлення антитіл до певних антигенів ВІЛ методом імунного блотинга із застосуванням рекомбінантних поліпептидів (імуноблотинг). Крім специфічних вірусологічних досліджень пацієнтам проводилося визначення кількості СД4+ лімфоцитів, як основного показника стану імунітету при ВІЛ-інфекції, за допомогою проточної цитофлюориметрії на проточному цитометрі EPICS C Cultronics USA і Facscan Becton Dicenson за стандартною методикою з використанням моноклональних антитіл «ORTHO» USA, Becton Dicenson. Отримані дані виражалися в клітинах на мікролітр (кл /мкл).

Діагноз вірусного гепатиту С підтверджувався виявленням в сироватці крові антитіл (Anti-HCV, HCV-IgG, HCV-IgM) до вірусу гепатиту С з використанням тест-систем «Аквапаст» та «Діа- плюс». Також визначали генотип вірусів гепатиту С методом полімеразної ланцюгової реакції (RealTime PCR, аналізатор RotorGene, тест-система АмпліСенс). Проводили підрахунок вірусного навантаження HCV. Також проводилося визначення вірусного навантаження ВІЛ у ВІЛ-інфікованих хворих. Дослідження проводилися на автоматичному аналізаторі Abbot m 200 rt, лінійний діапазон від 25 до 10.000.000 коп/мл.

У сироватці крові обстежених хворих визначали рівні цитокінів (ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-18, інтерферон-а, інтерферон-у) і антитіла до інтерферону з використанням тест-систем сендвіч-ва- ріанту твердофазного імуноферментного аналізу згідно з відповідною інструкцією. Облік результатів проводили за допомогою автоматичного імуноферментного аналізатора «Personal Lab» (Італія). Розрахунок кількісних параметрів проводили шляхом побудови калібрувальної кривої за допомогою комп'ютерної програми. Концентрацію цитокінів виражали в пікограмах на мілілітр (пг/мл).

Біохімічний контроль (білірубін, АЛТ, ACT, протромбін, білкові фракції) проводився щомісячно, аналіз активності вірусу методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) проводився двічі. Проводився контроль гематологічних показників (НВ, еритроцити, лейкоцитарна формула, ШОЕ). Пацієнтам також проводилося визначення стандартних біохімічних показників крові. Визначався рівень загального білірубіну методом Ендрасіка-Клеггор- на-Грофа (норма -- 14,3±5,8 мкмоль/л), активність аланінамінотрансферази (АЛТ) визначали уніфікованим методом Райтмана-Френкеля в модифікації К.Г. Калетанакі (норма -- до 40 Од/л).

Аналіз нормальності розподілу оцінювали за критеріями Shapiro-Wilk (W), якому віддавали перевагу. Коли неможливо було відкинути нульову гіпотезу про статистично значущі відмінності розподілу перемінних від нормального, використовували непараметричні методи аналізу даних, а в інших випадках параметричні методи.

Дані представлені у вигляді середнього і стандартної помилки репрезентативності вибіркового середнього значення (у разі нормального розподілу), і у вигляді медіани і міжквартільного діапазону (25-75 перцентилі, при наявності відмінності від нормального розподілу). У разі розподілу, що відрізняється від нормального, або аналізу порядкових змінних використовували U-критерій Mann-Whitney для 2-х незв'язаних вибірок, для більшого числа вибірок -- критерій Kruskal-Wallis H із подальшим порівнянням за Games-Howell. Порівняння двох груп проводили за допомогою критерію Wilcoxon. Порівняння груп за якісною ознакою, а також при дослідженні частот зустрі- чальності показників, проводили за допомогою критерію х² з аналізом таблиць спряженості.

Результати дослідження оброблені із застосуванням статистичного пакету ліцензійної програми «STATISTICA® for Windows 6.0» (StatSoftInc., № AXXR712D833214FAN5), а також «SPSS 17.0», «Microsoft Excel 2003». Окремі статистичні процедури і алгоритми реалізовані у вигляді спеціально написаних макросів у відповідних програмах. Для всіх видів аналізу статистично значущими вважали відмінності при р<0,05.

Можливість передачі збудників найбільш небезпечних інфекцій, таких як вірус імунодефіциту людини, віруси гепатиту С з кров'ю, її компонентами і препаратами є глобальною проблемою всього світового суспільства. Актуальне вивчення властивостей даних вірусів, їх взаємодія з макроорганізмом, поліпшення якості обстеження донорської крові.

Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) був виділений в 1983 р. групою професора Люка Монтаньє з лімфатичного вузла хворого на СНІД в Паризькому інституті Пастера. У тому ж році в США група професора Роберта Гало виділила вірус із лімфоцитів периферичної крові хворих на СНІД. Обидва віруси виявилися ідентичними і ВООЗ в 1987 р. прийняла єдину назву -- HIV (Human Immunodeficiency Virus). На думку деяких фахівців, ВІЛ походить від SIV-інфікованої людини в 30-90-ті роки в Центральній Африці. ВІЛ-2 більше схожий з SIV (шимпанзе -- природний господар африканського ареалу), ніж із ВІЛ-1. ВІЛ-1 поширений у всьому світі, перша група епідемій пройшла в Африці, друга і третя -- в Америці та Західній Європі, четверта зараз існує в Азії. Глобальне та інтенсивне поширення хвороби обумовлено утворенням нових штамів ВІЛ [8].

ВІЛ-інфекція протікає зі зміною декількох стадій, останню з яких позначають терміном «синдром набутого імунодефіциту» -- СНІД. Вірус імунодефіциту людини -- представник сімейства ретровірусів відноситься до підродини лен- тивірусів (повільних вірусів). Зрілий віріон має округлу форму діаметром близько 100-120 нм. ВІЛ-1 представлений оболонкою, матриксним шаром, оболонкою нуклеотиду, геномною РНК, в яку включені фрагмент комплексу інтеграції і нуклеопротеїни, а також латеральні тільця. При середньому збільшенні в електронному мікроскопі можна побачити ядро і оболонку вірусу. Зовнішня мембрана вірусу пронизана власними білками (оболонкові білки) gp 41 і gpl 20, які отримали назву від терміну «glycoprotein» з молекулярною масою 41 і 120, зв'язок між нимилабільний. Ці білки утворюють 72 відростка на поверхні мембрани вірусу, кожен складається із 3 молекул gpl 20. Молекули gpl 20 можуть відриватися від вірусної частинки і з током крові надходити в тканини, що має істотне значення в патогенезі ВІЛ-інфекції. Між зовнішньою оболонкою віріона і нуклеотидом існує каркас, товщиною 5-7 нм, який складається із молекул білка, що називаються матриксним протеїном р17. Р17 має вихід і на зовнішню сторону віріона, так як відомі приклади антитіл, специфічних до р17, які проявляють віруснейтралізуючу активність in vitro щодо препарату позаклітинних вірусних частинок [9].

Вірус гепатиту С -- РНК-вірус, який відноситься до роду Hepacivirus і належить до сімейства флавивірусів. Природними мішенями HCV є ге- патоцити і В-лімфоцити, вірус реплікується дуже активно, навіть в хронічну фазу інфекції утворюється більше 10 трлн. копій вірусу в день. Реплікація здійснюється за допомогою РНК-залежної РНК-полімерази, у якій відсутня функція «виправлення помилок», що призводить до утворення величезного числа антигенних варіантів HCV, які близькі, але все-таки імунологічно різні.У такій ситуації система імунітету не встигає безперервно розпізнавати всі нові і нові антигени і продукувати антитіла для їх нейтралізації [10].

В обстежених нами групах пацієнтів ми оцінювали клініко-лабораторні показники ХВГС при ко-інфекції з ВІЛ до початку лікування. Клінічна картина ХВГС у пацієнтів з ВІЛ характеризувалася превалюванням астеновегетативного синдрому (65%) зі скаргами на слабкість і підвищену стомлюваність. У третини пацієнтів реєструвався диспепсичний синдром (31%), що супроводжується нудотою і втратою апетиту (11% і 20%, відповідно), дискомфортом в правому підребер'ї (28%) і жовтяничний синдром у вигляді субіктеричності шкірних покривів і склер (29%). Результати нашого дослідження не суперечили літературними даними про клінічний перебіг хронічного гепатиту С у ВІЛ-інфікованих (рис. 1).

Рис. 1. Клінічна картина ХВГС у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ

вірусний гепатит патологія імунодефіцит

Також при коморбідності ХВГС+ВІЛ до початку антиретровірусної терапії у 53% хворих відзначалася лихоманка, 100% хворих мали гепатомегалію (р<0,05). Шкірні ураження у вигляді герпетичної інфекції мали 23% хворих (р<0,05). Суттєвий відсоток хворих мав в анамнезі бронхіти та пневмонії -- 44%, артралгії -- 16%, псоріаз -- 15% (р<0,05). На зниження маси тіла скаржилися 32% хворих, а депресію мали 17% хворих (р<0,05) (табл. 1).

Таблиця 1