Применение полимеров в восстановительной хирургии

Размещено на http://www.allbest.ru/

ВВЕДЕНИЕ

Полимерные материалы, применяемые в восстановительной хирургии, предназначены для постоянной или временной замены пораженных или утраченных тканей и органов живого организма.

Биоассимилирующие полимеры используют для временного обеспечения функционирования органа на период регенерации тканей. Биоассимилируемые материалы должны обладать способностью, растворяться или деструктироваться под влиянием жидких сред с образованием нетоксичных продуктов, ассимилируемых тканями, с последующим выведением их из организма.

Скорость превращения твердых биоассимилируемых полимеров в жидкие продукты под влиянием биологической среды должна соответствовать скорости регенерации тканей организма и составлять от нескольких недель при протезировании мягких тканей до нескольких месяцев при протезировании костных тканей. В таблице 4 приведен ассортимент полимерных материалов, используемых для внутреннего протезирования и создания функциональных узлов «искусственных органов».

Биоинертные полимеры предназначены для длительного обеспечения функционирования органов и тканей. Такие полимеры должны обладать высокой устойчивостью к воздействию сред организма, не изменять своих первоначальных характеристик при многократных деформациях, допускать тепловую, радиационную и химическую стерилизующую обработку.

Особую группу составляют полимеры на основе хитозана. Моя курсовая работа посвящена полимерам, применяемым для лечения ожогов и ран.

Глава 1. ПЛЕНКИ БИОМЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ ХИТОЗАНА

Использование пленок на основе природного полимера - хитозана (ХЗ), сочетающего в себе такие свойства, как биосовместимость с живыми тканями, биодеградируемость, биоинертность и бактериостатичность [1], для биомедицинских целей крайне перспективно. Преимущества таких полимерных пленок существенны, например, более высокая степень защиты по сравнению с тканевыми материалами, а также их полная атравматичность. Одним из важнейших показателей защитных полимерных пленок является их влагопоглощающая способность, поскольку с этой характеристикой связана и способность полимерного покрытия к сорбции раневого экстудата, и влаго- и газопроницаемость пленки, а также их транспортные свойства в отношении выделения лекарственных препаратов. Целью данного исследования стал поиск оптимальных условий получения хитозановых пленок, пригодных для использования в терапии ожогов и для лечения хирургических ран.

В качестве объекта исследования выбран образец ХТ (ТУ 6-09-05-296-76) производства фирмы Химмед (Россия), полученный щелочным дезацетилированием крабового хитина, степень деацетилирования ~75% с М_п=120000. Хитозановые пленки в солевой форме формировали из растворов в уксусной кислоте. Концентрация полимера в растворе варьировалась от 0.5 до 7.0 г/дл. Концентрация уксусной кислоты варьировалась от 1 до 70% масс. Полное растворение полимера в указанном диапазоне концентраций происходило в течение суток. Пленки сформированы двумя способами: 1) методом полива на стеклянную подложку и 2) наносным способом (в случае использования растворов с концентрацией выше 4 г/дл). Толщину пленок варьировали от 0.01 до 0.1 мм. Модификацию хитозановых пленок проводили тремя способами: 1) термомодификацией - прогревом хитозановых пленок в течение 3-х часов при температуре 120°С [2]; 2) обработкой водным раствором ионогенного ПАВ - додецилсульфата натрия (ДСН) с концентрацией 0.5% масс. (выше ККМ) в течение 30 минут [3]; 3) введением на стадии формирования пленки второго полимера - поливинилового спирта (ПВС) в количестве до 50% мас. по отношению к ХЗ. Таким образом, в процессе приготовления пленок варьировались 4 параметра: концентрация ХЗ в растворе, концентрация уксусной кислоты в исходном растворе, способ модификации и толщина пленок. Во всех случаях определяемым параметром было влагопоглощение пленок, определяемое весовым методом как степень набухания в парах воды при комнатной температуре. Образцы пленок также испытывались на микробиологическую активность при температуре 37°С в течение 24 часов в отношении микроорганизмов, выделенных из ожоговых ран у сильно пострадавших людей, находившихся на лечении в Республиканском ожоговом центре ГКБ №18 г. Уфы. Основными видами микроорганизмов являлись Staphlococcus aureus, Staphlococcus epidermalis и Pseudomonas aeruginosa.

Кривые набухания хитозановых пленок, полученных в солевой форме, имеют вид типичный для неограниченно набухающих полимеров (рис.1). Как видно из рисунка, варьирование концентрации ХЗ в исходном растворе непринципиально сказывается на влагопоглощающей способности пленок. Имеет место лишь незначительное уменьшение набухания при увеличении содержания ХЗ в исходном растворе.

Также несущественно сказывается на процессе набухания хитозановой пленки и концентрация уксусной кислоты в растворе, из которого приготовлялся пленочный образец: увеличение концентрации уксусной кислоты в растворе в 70 раз (с 1 до 70 г/дл) сопровождается увеличением набухающей способности пленок на 30-40% мас.

Существенно в большей степени отражается на свойствах хитозановой пленки проведение модификации. Во-первых, обработка пленки раствором мицеллообразующего анионообменного ПАВ на основе додецилсульфата натрия приводит к формированию нерастворимого в воде ПАВ-поли-электролитного комплекса [3] и модифицированию поверхности, что сопровождается потерей растворимости пленки в воде и соответственным изменением формы кривых набухания: они приобретают вид, характерный для ограниченно набухающих полимеров. Как видно из кривой 2 рисунка 2, пленки сорбируют пары воды только в течение первых двух суток, а дальнейшая выдержка не приводит к сколько-нибудь существенному увеличению степени набухания.

Рис. 2. Зависимость степени набухания пленочных образцов хитозана, полученных из растворов с концентрацией 5.0 г/дл в 1%-ной уксусной кислоте в солевой форме (1), обработанные раствором ДСН (2) и прошедшие термомодификацию (3). Толщина пленок 0.1 мм.

Степень набухания таких пленок в существенной мере меньше, чем пленок, не обработанных раствором ПАВ. Термомодификация пленок также приводит к тому, что пленки перестают растворяться в воде. Тем не менее, влагопоглощающая способность таких пленок остается на уровне исходного ХЗ, полученного в солевой форме. Отметим, как и в случае набухания солевых пленок, большая степень набухания наблюдается у пленочных образцов, полученных из разбавленных растворов. Повышение содержания уксусной кислоты в растворе также сопровождается некоторым, хотя и незначительным, увеличением степени набухания пленок ХЗ.

Однако следует заметить, что пленки, полученные из более концентрированных растворов (с концентрацией порядка 4-7 г/дл), оказываются значительно более эластичными, очевидно, за счет удерживания растворителя. Эластичность получаемых пленок также несколько возрастает при увеличении концентрации используемой уксусной кислоты. В связи с этим именно пленки, полученные из растворов ХЗ с концентрацией 5-7 % масс., полученные наносным способом с содержанием уксусной кислоты в растворе порядка 10% масс., представляются наиболее удобными для практического применения. Но даже такие эластичные пленки, полученные из растворов индивидуального ХЗ, со временем теряют растворитель и становятся заметно более хрупкими. Для разрешения возникшей проблемы с целью улучшения физико-механических качеств пленки в раствор ХЗ вводился второй водорастворимый полимер - ПВС. Введение ПВС позволяет получить прочные и одновременно эластичные пленки [4]. Пленки такого качества из индивидуального ХЗ получить не удавалось. Однако введение ПВС в хитозановую пленку сопровождается некоторым уменьшением влагопоглощения пленочного покрытия (рис.3), так как индивидуальный ПВС набухает в значительной мере меньше, чем ХЗ.

Рис. 3. Зависимость степени набухания пленочных образцов хитозана (1), ПВС (2) и их смесей состава 80% ХЗ-20% ПВС (3,5) и 50% ХЗ-50% ПВС (4), необработанных (1-4) и обработанных ДСН (5) в парах воды, от времени набухания. Толщина пленок 0.1 мм.

Как и в случае пленок из индивидуального ХЗ, пленки ХЗ-ПВС, обработанные раствором ПАВ, набухают в воде заметно меньше, чем пленки, не прошедшие стадию обработки, а термомодифицированные пленки ХЗ-ПВС, напротив, на уровне исходных пленок.

Заметного повышения эластичности пленки, ее гибкости и способности к изгибу можно добиться, уменьшая толщину исследуемой пленки. Кроме того, уменьшение толщины хитозановой пленки приводит к довольно значительному увеличению влагопоглощающей способности пленок. Как видно из рис. 4 и 5, данный эффект имеет место как для исходных хитозановых пленок, полученных в солевой форме, так и для пленок, подвергнутых модификации.

Важно, что все изученные пленки ХЗ, как было выявлено в ходе микробиологических исследований, показали хорошее бактериостатическое действие. Кроме того, находясь на поверхности раны, пленка теряла целостность (начинала фрагментироваться) через 2-3 дня, очевидно, вследствие протекания процесса ферментолиза под действием ферментов, присутствующих на ране. Достаточно быстрая биодеградация пленки вплоть до полного её разложения на заживляемой поверхности исключает необходимость травмирующей процедуры снятия пленки. Все исследованные пленки - полимерные покрытия хорошо зарекомендовали себя при защите донорских ран и лечении поверхностных ожогов степени.

Таким образом, в работе сделаны следующие выводы:

1) с практической точки зрения наиболее приемлемым можно считать получение хитозановой пленки из растворов с концентрацией хитозана порядка 5-7 г/дл и уксусной кислоты порядка 10 г/дл.;

2) наиболее действенными факторами, определяющими влагопоглощающую способность хитозановых пленок, являются толщина пленки, обработка поверхностно-активным веществом, термическая модификация, а также добавление второго полимера;

3) добавление второго полимера - поливинилового спирта и уменьшение толщины пленки до 0.01 мм позволяет получать прочные и эластичные пленки удовлетворительного физико-механического качества;

4) концентрация хитозана и уксусной кислоты в исходном растворе не играет существенной роли в способности полимерной пленки поглощать воду.

2. ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

В настоящее время пациенты с гнойно-воспалительными заболеваниями составляют около 40 % больных хирургического профиля. Послеоперационные гнойные осложнения развиваются в среднем у 30 % больных. В общей структуре летальности в хирургических стационарах число смертельных исходов в связи с инфекционными осложнениями достигает 40 - 60 %. Эти данные свидетельствуют об актуальности и нерешенности проблемы хирургической инфекции, приобретающей все большую социально-экономическую значимость. Среди послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений наиболее частыми являются раневые [1].

Традиционная стратегия профилактики и лечения инфекционных осложнений в стационарах в основном базируется на широком использовании системной антибактериальной терапии, что нередко приводит к селекции резистентных штаммов бактерий и к увеличению грибковой микрофлоры, особенно Candida albicans, устойчивых к современным лекарственным средствам. Так, в группе больных с сепсисом из ран C.albicans выделяется в 9,5 %. Из ран мягких тканей различной локализации и ожогов грибковая инфекция выявляется в 4,3 % - 5,8 % [2].

В связи с повышением резистентности микрофлоры ран, в том числе госпитальных штаммов, к антибиотикам и антисептикам, увеличением частоты вторичного инфицирования и послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений приобретает актуальность вопрос разработки новых аппликационных лекарственных форм, обладающих широким спектром антимикробного действия и потенцирующих действие противомикробных средств.

В настоящее время возрос интерес к получению раневых покрытий на полимерной основе. Одной из главных функций раневых повязок является защита раны от проникновения патогенной микрофлоры из окружающей среды. Традиционная ватно-марлевая повязка обеспечивает лишь надежную механическую защиту, но, поглощая раневое отделяемое, она становится благоприятной средой для развития патогенной микрофлоры [3].

В работах [4, 5] показано, что если гидрогелевые повязки не содержат антимикробного компонента, создаются благоприятные условия для инфицирования раны. Поэтому безусловный интерес и актуальность представляет возможность получать гидрогелевые раневые покрытия с включением в них лекарственных субстанций противомикробного действия, свойства которых обеспечивают комплексное воздействие на раневую поверхность. Известны раневые покрытия, содержащие противомикробные препараты, на основе синтетических (полиакриламида, полиакриловой кислоты, полиэтиленоксида, поливинилового спирта и др.) [6 - 9] и натуральных (коллагена [10, 11], желатина [12] и др.) полимеров.

Гидрогелевые матрицы получают с использованием радиационно-химической технологии. В качестве ионизирующего излучения было использовано воздействие ускоренных электронов, поглощенная доза (D) составляла 25±5 кГр. Полимерной основой для матрицы служили биологически совместимые полимеры медицинского назначения: поливинилпирролидон, полиэтиленоксид и агар в подобранных оптимальных массовых соотношениях. Доза ионизирующего излучения 25±5 кГр обеспечивает формирование трехмерной полимерной структуры матрицы и одновременную стерилизацию лекарственной формы [13]. Но в то же время, возникает опасность деструкции активных субстанций, включенных в ее состав.

Нами изучена возможность включения в состав гидрогелевых полимерных матриц ряда фармацевтических субстанций, которые придавали бы гидрогелевым пластинам противомикробные и ранозаживляющие свойства и были бы стабильны под действием ионизирующего излучения. Исследованы антисептики и антибиотики различных групп (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, аминогликозиды). В результате проведенных нами исследований установлено, что лекарственные субстанции, содержащие в своей структуре сопряженные двойные связи (цефазолин, ципрофлоксацин и др.), в водных растворах и в составе гидрогелей подвергаются деструкции и теряют антимикробную активность под воздействием ионизирующего излучения. Гидрогели, содержащие вещества аналогичной структуры, приобретали желто-коричневую окраску за счет образования продуктов деструкции, не происходило образования трехмерной полимерной сетки (у матриц отсутствовали эластичность и прочность). Это связано с тем, что указанные антибиотики имеют высокую константу взаимодействия с ОН-радикалами, продуктами радиолиза воды. В качестве противомикробных компонентов для включения в гидрогелевые полимерные матрицы выбраны антибиотик группы аминогликозидов гентамицин и антисептик из группы четвертичных аммониевых соединений мирамистин [14]. Сохранение структуры и свойств данных соединений доказано с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии [15].

Гентамицин - водорастворимый антибиотик группы аминогликозидов, характеризуется широким спектром антимикробного действия, действует бактерицидно. Активен в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Staphylococcus spp., в том числе в отношении множественноустойчивых штаммов. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно. При нанесении на поврежденную кожу гентамицин легко всасывается [16]. Местно гентамицин применяют в виде 0,1%-ных растворов, присыпок, мазей, также известны аэрозоль, губка, крем для наружного применения.

По данным исследователей УЗ «10-я городская клиническая больница» г. Минска [17] отмечена низкая чувствительность микробных ассоциаций, выделенных из ран (Staphylococcus aureus с грамотрицательной микрофлорой: Esсherichiali, Proteus mirabilis, семейства Enterobacteriaceae), к широко применяемым антибиотикам, особенно пенициллинового ряда, при традиционных схемах. Однако выявлена высокая чувствительность возбудителей к аминогликозидам. В работе [18] показано, что стафилококки - основные экзогенные возбудители, выделенные у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями, стали менее устойчивы к гентамицину.

Мирамистин (бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорид, моногидрат) - антисептик широкого спектра действия, действует бактерицидно. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных, спорообразующих и аспорогенных бактерий в виде монокультур и микробных ассоциаций. Является катионным детергентом, увеличивает проницаемость клеточной оболочки микроорганизмов и приводит к цитолизу. В отличие от других антисептиков, мирамистин стимулирует защитные иммунные реакции, ускоряет регенерационные процессы в ране [19].

Исследования последних лет показали, что мирамистин при комбинированном применении с антибиотиками в значительной степени повышает химиотерапевтическую активность большинства из них в отношении многих штаммов микроорганизмов, что очень важно для лечения и профилактики раневых инфекций. Под действием этого антисептика снижается устойчивость к антибиотикам бактерий и грибов. По литературным данным [2], к мирамистину чувствительны: S. aureus - от 89 до 100 % штаммов, E.coli - от 81 до 100 %, P. aeruginosa - от 42 до 76 %, P. vulgaris - от 36 до 72 %, C. albicans - от 91 до 100 %. Мира-мистин применяют наружно в форме 0,01 % водного и 0,55 % водно-спиртового растворов, мази 0,5 % и клея 0,5 % [19].

Цель настоящей работы - исследование и оценка антимикробного действия новой лекарственной формы на основе гидрогелевых полимерных матриц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Лекарственные средства в форме гидрогелевых пластин получали с использованием воздействия ионизирующего излучения на ускорителе электронов УЭЛВ-10-10 ГНУ «ОИЭиЯИ-Сосны» НАН РБ.

Поглощенная доза составляла 25±5 кГр, энергия электронов - 5-8 МэВ, мощность пучка - 5 кВт. Дозиметрический контроль осуществляли дозиметрами-свидетелями ЦВИД-3 и рабочими дозиметрами СОП Д(Ф)Р 5/50.

Исследование антибактериального действия лекарственных средств на основе гидрогелевых полимерных матриц проводили на следующих тесткультурах микроорганизмов: Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р, Bacillus subtilis ATCC 6633, Esсherichia coli 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 и Streptococcus species Н 46 А. Изучение противогрибковой активности проводили на культуре Candida albicans ATCC 885-653 [20].

В качестве объектов исследования использовали: субстанции гентамицина сульфата (рег. удостоверение № 239/01/08) и мирамистина (рег. удостоверение № 582/03/08), композицию полимеров, входящих в состав гидрогелевых полимерных матриц, с вышеуказанными субстанциями и готовые лекарственные средства «Гидро-гелевые пластины гентамицина 0,1 %» (рег. удостоверение № 06/10/1398) и «Гидрогелевые пластины мирамистина 0,05 %» (рег. удостоверение № 06/10/1399) производства РУП «Белмедпрепараты». Готовили растворы субстанций, растворы полимеров с гентамицином и мирамистином и водные вытяжки из гидрогелевых пластин. Концентрация гентамицина сульфата в приготовленных образцах составляла 20 и 100 мкг/мл, мирамистина - 10 и 50 мкг/мл.

В пробирки с 10 мл тиогликолевой среды вносили по 1 мл исследуемых образцов и добавляли по 0,1 мл взвеси тесткультур микроорганизмов, содержащей 10 КОЕ/мл (согласно стандарта мутности № 10). В контрольные пробирки вместо исследуемых образцов вносили такое же количество дистиллированной воды. Посевы инкубировали при температуре 32,5±2,5 ⁰С в течение 48 ч.

После окончания сроков инкубации посевов (появление типичного роста тест-штаммов в контрольных пробирках) проверяли наличие или отсутствие роста тест-микроорганизмов на средах, в которые вносили исследуемые образцы.

Следующим этапом исследования было сравнительное изучение антимикробной активности мягких лекарственных форм гентамицина и мирамистина (мазей и гидрогелевых пластин). Была применена разработанная нами методика, в основу которой положен метод диффузии в агар. Данный метод используется для определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам [21].

Для стандартизации методики в качестве контроля использовали диски с гентамицином (ТУ 9398-001-39484474-2000).

Сравнивали противомикробную активность «Гидрогелевых пластин гентамицина 0,1 %» (рег. удостоверение № 06/10/1398) и «Мази гентамициновой 0,1 %» (рег. удостоверение № 05/03/95), «Гид-рогелевых пластин мирамистина 0,05 %» (рег. удостоверение № 06/10/1399) и мази «Мирамистин-Дарница» (рег. удостоверение № UA/1804/01/01). Кроме того, проводили изучение противомикробного действия опытных образцов гидрогелевых полимерных матриц, содержащих гентамицин (0,1 %) и мирамистин (0,05 %) одновременно, а также гидрогелевых матриц без лекарственных субстанций (ЛС).

Агаризованные питательные среды, характерные для роста и развития исследуемых микроорганизмов [21], разливали в чашки Петри. Глубина агарового слоя в чашке составляла 4,0 мм (20-30 мл расплавленного агара в чашку d = 100 мм).

Для приготовления инокулята использовали 18-20 часовую агаровую культуру исследуемого микроорганизма. Суспензию доводили до мутности 1-2-10 КОЕ/мл (согласно бактериального стандарта мутности № 10). Инокулят наносили в количестве 1 мл на поверхность чашек Петри с питательной средой, равномерно распределяя по поверхности агара путем покачивания. Избыток жидкости удаляли пипеткой. Засеянные чашки подсушивали 30-40 мин при комнатной температуре и затем вносили исследуемые образцы.

Из гидрогелевых пластин вырезали диски и стерильно с помощью пинцета переносили в чашки Петри на поверхность зараженной питательной среды. Содержание гентамицина сульфата в дисках составляло - 200 мкг, мирамистина - 1000 мкг.

Мазевые лекарственные формы вносили по 0,2 г в лунки, вырезанные в агаровом слое чашек Петри, концентрация действующих веществ соответствовала их содержанию в дисках, вырезанных из гидрогелевых пластин.

После внесения исследуемых образцов чашки выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин и помещали в термостат на 18-20 часов при температуре 37 ⁰С. Чашки с Candida albicans инкубировали при температуре 25 ⁰С в течение 3 суток.

Антимикробную активность определяли, измеряя диаметры зон задержки роста тест-штаммов микроорганизмов с помощью измерителя «МИКРОФОТ 5ПО-1». Сплошной рост и зоны диаметром менее 10 мм свидетельствуют об отсутствии антимикробной активности исследуемого образца к данному штамму микроорганизма, зоны диаметром 10-15 мм свидетельствуют о слабой активности, 15-20 мм - умеренно выраженной, более 20 мм - выраженной.

Параллельно, в этих же условиях, проводили изучение антимикробного действия гидрогелевых пластин в отношении клинических штаммов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus L-haemolyticus и Entero-coccus spр., выделенных у пациентов отделения гнойно-септической хирургии и диабетической стопы и предоставленных клинической лабораторией УЗ «10-я городская клиническая больница» г. Минска. В качестве контроля использовали гидрогелевые пластины без фармацевтических субстанций.

Полученные цифровые величины диаметров зон задержки роста микроорганизмов обрабатывались общепринятыми статистическими методами: рассчитывали значения средней арифметической (Х) и стандартного отклонения среднего (S_x). При оценке достоверности различий между сравниваемыми величинами применялся непараметрический критерий Манна-Уитни [22]. Уровень достоверности различий принимался равным 0,05.

Определение чувствительности микроорганизмов к исследуемым лекарственным средствам in vitro проводилось в условиях, значительно отличающихся от тех, которые характерны живому организму. В связи с этим важно было изучить противомикробную активность гидрогелевых полимерных матриц в клинической практике.

При разработке в состав гидрогелевых полимерных матриц были подобраны концентрации противомикробных фармацевтических субстанций, обеспечивающие эффективность при наружном применении. Данным условиям соответствовали гентамицин в концентрации 0,1 % и мирамистин в концентрации 0,05 %.

В технологии получения гидрогелевых полимерных матриц используется радиационная обработка, поэтому важно было установить наличие влияния ионизирующего излучения на антимикробную активность действующих веществ гидрогелевых пластин.

В таблице 1 приведены результаты определения антимикробного действия водных растворов субстанций гентамицина сульфата и мирамистина, необлученной композиции полимеров в виде водного раствора и гидрогелевых пластин с вышеуказанными действующими веществами. Из результатов, приведенных в таблице 1, следует, что воздействие ионизирующего излучения (D=25±5 кГр) не привело к снижению антимикробной активности гентамицина и мирамистина в составе гидрогелевых полимерных матриц.

Водные растворы исследуемых субстанций, необлученные водные растворы полимеров и гидрогелевые пластины с противомикробными фармацевтическими субстанциями подавляли рост испытуемых тест-штаммов микроорганизмов в одинаковой степени.

Образцы с концентрацией мирами-стина 50 мкг/мл полностью подавляли исследуемые тест-штаммы, при концентрации мирамистина 10 мкг/мл наблюдалось полное подавление грамположительных микроорганизмов рода Staphylococcus, Bacillus и грибов Candida, а также частичное - грамотрицательных Enterococcus и Pseudomonas. По литературным данным, минимальная ингибирующая концентрация (МИК) мирамистина в отношении S. аureus состаляет 5 мкг/мл, P. аeruginosa -12,5-25 мкг/мл, E. roli - 7-12 мкг/мл [19], С. аlbicans - 16 мкг/мл [24].

В таблице 2 представлены результаты исследования противомикробного действия мягких лекарственных форм гента-мицина и мирамистина в отношении тест-штаммов микроорганизмов. Сравнительное изучение противомикробной активности гидрогелевых пластин с гентамицином и мирамистином, гидрогелевых пластин без лекарственных субстанций, мазей ген-тамициновой и мирамистиновой показало, что чувствительность тест-культур микроорганизмов к гидрогелевым пластинам, содержащим лекарственные субстанции противомикробного действия, более выражена. Диаметры зон задержки роста вокруг гидрогелевых пластин с гентамицином превышают диаметры зон вокруг мазевой формы. Аналогичная картина наблюдается при сравнении зон задержки роста микроорганизмов вокруг гидрогелевых пластин с мирамистином и мази мирамистиновой. Данный факт свидетельствует о хорошей степени высвобождения действующих веществ из гидрогелевых полимерных матриц. Исследуемые образцы проявляли более выраженную антимикробную активность в отношении грамположительных микроорганизмов рода Staphylococcus и Bacillus. В результате исследований установлена высокая противогрибковая активность гидрогелевых полимерных матриц c мирамистином в отношении грибов Candida, превышающая действие мази «Мира-мистин-Дарница». Противокандидозной активности лекарственных форм гентамицина не выявлено.

Наибольшую чувствительность тест-штаммы проявили к гидрогелевым пластинам, содержащим комплекс лекарственных субстанций: гентамицин в концентрации 0,1 % и мирамистин в концен-трации 0,05 %. Средний размер диаметра зоны задержки роста S. aureus вокруг данных гидрогелевых пластин составил 37,61 ± 0,17 мм, C. albicans - 37,01 ± 0,21 мм (табл. 2).

Установлено, что гидрогелевые полимерные матрицы без ЛС также проявляют слабо выраженную антибактериальную активность (зоны задержки роста в среднем составили 10,60 мм). Введение фармацевтических субстанций, обладающих противомикробной активностью, в состав гидрогелевых пластин значительно повышает их лечебную эффективность.

В таблице 3 представлены результаты изучения противомикробного действия лекарственных средств на основе гидрогелевых полимерных матриц в отношении госпитальных штаммов микроорганизмов. Результаты исследования антимикробной активности «Гидрогелевых пластин гентамицина 0,1 %», «Гидрогелевых пластин мирамистина 0,05 %» и «Гидрогелевых пластин гентамицин 0,1 % + мирамистин 0,05 %» в отношении клинических штаммов микроорганизмов подтвердили, что вышеуказанные лекарственные средства обладают выраженной бактерицидной активностью по отношению к основным возбудителям раневой инфекции - микроорганизмам рода Staphylococcus, Streptococcus и Enterococcus. Средние размеры диаметров зон задержки роста госпитальных штаммов микроорганизмов вокруг гидрогелевых пластин, содержащих фармацевтические субстанции противомикробного действия, значительно превышают зоны вокруг гидрогелевых пластин без ЛС. Экспериментальные результаты, представленные в таблицах 1-3, свидетельствуют о выраженной антимикробной активности гидрогелевых полимерных матриц с гентамицином и с мирамистином по отношению к тесткультурам и клиническим штаммам микроорганизмов.

В рамках проведения 2-ой фазы клинических испытаний лекарственные средства «Гидрогелевые пластины гентамицина 0,1 %» и «Гидрогелевые пластины мирамистина 0,05 %» были применены на фоне сопутствующей терапии по показаниям у больных с гнойно-некротическими повреждениями кожи и мягких тканей, рожистым воспалением, травматической отслойкой эпидермиса (фликтеной), инфицированными ранами и ожогами. В контрольные группы были включены пациенты с аналогичными патологиями, равнозначными по тяжести патологического процесса. Пациенты контрольной группы получали традиционную терапию с применением лекарственных средств (анальгетиков, антибиотиков, антисептиков, мазей, ватно-марлевых повязок), принятых в хирургических, ожоговых и травматологических отделениях.

У больных основной группы при бактериологическом исследовании было отмечено незначительное преобладание микроорганизмов рода Staphylococcus (aureus, epidermidis, saprophyticus) и Streptococcus (haemolyticus, pyogenes). Случаев суперинфицирования и присоединения другой патогенной микрофлоры в процессе лечения у пациентов основной группы не отмечалось. В контрольной группе выявлено преобладание микроорганизмов рода Pseudomonas, Proteus, Citrobacter, Es-cherichia, Enterococcus. Наблюдались случаи присоединения новой патогенной микрофлоры, ее изменения, а также суперинфицирования во время лечения [25].

Значительное снижение микробного числа в основной группе происходило уже на 3 сутки. В динамике отмечалась дальнейшая регрессия с достижением минимума на 12-15 сутки. В контрольной группе отмечалось незначительное увеличение количества микроорганизмов на 3 сутки, уровень обсеменённости был в 1,8-2,2 раза выше, чем в основной, сохранялся на протяжении 7-9 суток. В отличие от контрольной группы, в основной не отмечалось случаев суперинфицирования, присоединения другой патогенной микрофлоры.

Трехмерная полимерная структура гидрогелевой матрицы прочно связывает компоненты раневого экссудата, в том числе микробные тела, тем самым ухудшая условия вегетирования и предотвращая их обратную миграцию. Кроме того, охлаждающее действие гидрогелевых пластин за счет испарения влаги с поверхности замедляет процессы размножения микроорганизмов, оказывает слабое бактериостатическое действие.

Рис. 1. Изменение микробного числа у пациентов основной и контрольной групп в процессе лечения

Стандартные перевязочные средства не обладают достаточной барьерной функцией, позволяют микрофлоре проникать в рану извне, не способны необратимо связывать микробные тела, что делает возможным обратную миграцию микрофлоры из повязки в рану и развитие вторичной инфекции.

Гидрогелевые матрицы обладают выраженной способностью к набуханию за счет связывания экссудата, при этом происходит диффузия активных субстанций в рану. Гидрогелевые полимерные матрицы обеспечивают пролонгированное действие противомикробных средств в течение 3-х суток, способствуют процессам грануляции и эпителизации.

Таким образом, в результате проведения исследований в эксперименте in vitro показано сохранение и потенцирование антимикробной активности гентамицина и мирамистина в составе гидрогелевых матриц. Полученные результаты подтверждены в процессе проведения клинических испытаний.

ВЫВОДЫ

1. Радиационная обработка (D=25±5 кГр), используемая в технологии получения гидрогелевых полимерных матриц, не снижает антимикробную активность гентамицина и мирамистина в их составе

2. Гидрогелевая полимерная матрица без фармацевтических субстанций обладает слабо выраженной антибактериальной активностью.

3. Введение антибиотика группы аминогликозидов гентамицина и антисептика из группы четвертичных аммониевых соединений мирамистина в состав гидрогелевых полимерных матриц придает им выраженное противомикробное действие.

4. Состав и свойства полимерной основы обеспечивают хорошую степень высвобождения гентамицина и мирамистина из матриц, повышая их противомикробную активность.

5. Антимикробное действие гидрогелевых пластин с гентамицином превосходит по активности действие мази гентамициновой, а гидрогелевых пластин с мирамистином - мазь мирамистиновую.

6. В работе установлено, что гидрогелевые матрицы, в состав которых включен мирамистин, обладают высокой противогрибковой активностью в отношении Candida albicans.

7. Показано, что лекарственные средства «Гидрогелевые пластины гентамицина 0,1 %» и Гидрогелевые пластины мирамистина 0,05 %» обладают выраженным антимикробным действием по отношению к наиболее часто встречающимся условно-патогенным микроорганизмам, основным возбудителям раневой инфекции: грамположительным стафилококкам, стрептококкам, бациллам и грамотрицательным энтеробактериям и псевдомонадам. Гидрогеле-вые матрицы, включающие в свой состав антибиотик с антисептиком (0,1 % гента-мицина и 0,05 % мирамистина), обладают повышенной антимикробной и антифунгальной активностью, что позволяет расширить спектр их применения.

8. Местное применение противомикробных лекарственных средств в форме гидрогелевых пластин обеспечивает бактерицидное действие, что подтверждается выраженным снижением микробного числа. Локальная аппликация на раны гидрогелевых пластин способствует повышению эффективности системной антибактериальной терапии, препятствуя суперинфицированию раневой поверхности.

3. ПОЛИМЕРЫ В ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ: НАНОРАЗМЕРНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ПЛЮРОНИКОВ С ФОТОДИТАЗИНОМ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОЖОГОВ И ГНОЙНЫХ РАН

Одной из серьёзных проблем фотодинамической терапии (ФДТ) остается повышение селективности накопления фотосенсибилизаторов (ФС) в пораженных тканях и органах и снижение терапевтической дозы вводимых препаратов.. При внутривенном способе введения большинства ФС накопление достаточной концентрации препарата в очаге поражения обычно сопровождается его высоким содержанием во всем организме, что является причиной длительного токсического эффекта и опасности экспозиции больного на свету.

Эксперименты in vitro на культурах опухолевых клеток человека (аденокарцинома молочной железы HBL-100, ЛАК-фаза 22-24 часа, и карцинома яичника Skov-З, ЛАК-фаза 26-30 часов), нормальных и раковых мышиных фибробластах NIH/3T3^ лабораторных животных показали, что использование комплексов ПФС-АП при воздействии на опухоли позволяет не только снизить концентрации используемых ФС, но в ряде случаев и уменьшить количество отдаленных метастазов у лабораторных животных. Было установлено, что терапевтическая эффективность комплексов при воздействии на опухоли разной природы определяется в первую очередь природой полимера. Исследовано 14 полимерных соединений, отобраны наиболее эффективные из них.

В отдельном исследовании было показано, что плюроники F-127 и F-108 значительно увеличивают терапевтическую активность антибиотиков антрациклинового ряда по отношению к клеткам, проявляющим множественнуюлекарственную устойчивость, а использование плюроников в комплексе с препаратом «Фотодитазин» приводило к 50-кратному увеличению его фотоцитотоксичности. Предложены различные лекарственные формы «Фотодитазина» на основе АП: полимерные пленки, гели, суспензии, растворы.

Такие композиционные препараты могут использоваться не только в онкологии. Показано, в частности, что комплексы тройных блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида (плюроники) с «Фотодитазином» эффективны при фотодинамическом воздействии на инфицированные раны у лабораторных животных на всех стадиях течения раневого процесса. При этом скорость процесса заживления после фотосенсибилизирующей активации в присутствии комплексов «Фотодитазин»-АП (в виде геля, содержащего 0,1мг/мл «Фотодитазина») выше, нежели при использовании чистого «Фотодитазина» или стандартных заживляющих средств. Установлено, в частности, что исследуемый гель вызывает ускорение появления грануляций в 3 раза быстрее по сравнению с традиционной терапией антисептиками и в 1,5 раза быстрее, чем при использовании раствора или стандартного геля, содержащего 1мг/мл «Фотодитазина».

Для того чтобы лучше очертить границы и возможности использования наноразмерных комплексов «Фотодитазин»-АП в комплексном лечении хронических гнойных ран, нами были проведено пилотное клиническое исследование и получены результаты лечения 90 больных. Все больные, в зависимости от метода лечения, были распределены на группы. Распределение больных по группам в зависимости от фармакологических форм «Фотодитазина» представлено в таблице 1.

Все пациенты четырех групп были в возрасте от 30-60 лет. В первой контрольной группе исследовано 35 пациентов. Во второй группе было 20 пациентов, в лечении которых применялся «Фотодитазин» в виде 1% раствора. Марлевая салфетка или биологическая активная повязка обработана 1% раствором «Фотодитазина» и наложена на рану на 30-60 минут. Далее обработанная рана облучалась лазерным светом аппарата "АТКУС-2".с длиной волны 662 нм при постоянной плотности мощности 2 Вт/см² в течении n минут (в зависимости от площади раневой поверхности). В третьей группе исследовано 20 пациентов, в качестве препарата использовался коммерческий доступный 1% «Фотодитазин» в геле. В четвертой группе, 15 пациентов, использовали наноразмерные комплексы 0,1% геля «Фотодитазин»-АП. Сеансы ФДТ в 2-4 группах проводились идентично. Результаты лечения данных пациентов (сроки очищения ран от гнойно-некротических масс, появления грануляций и краевой эпителизации) в зависимости от проведенного лечения представлены в таблице 2.

Из таблицы 2 видно, что средние сроки очищения гнойных ран при использовании наноразмерных комплексов «Фотодитазин»-АП (четвёртая группа) составляет 2,3±0,5 суток, появление грануляций отмечено на 2,4±0,5, что в среднем 1,5-2,3 раза лучше, чем в контрольных группах. Сроки очищения ран от раневого детрита по сравнению с первой группой (традиционного лечения) меньше в 2,3 раза, в сравнении со второй группой - в 1,86; в сравнении с третьей группой - в 1,5. Быстрое очищение ран от раневого детрита способствует заживлению и ускоряет появление грануляций и начало эпителизации раны.

Помимо очевидного клинического эффекта использование наноразмерных комплексов 0,1% геля «Фотодитазин»-АП позволяет на порядок уменьшить количество необходимого для лечения препарата.

Использование таких комплексов амфифильных полимеров с «Фотодитазином» позволит разработать высокоэффективный комплексный метод лечения ран и ожогов, основанный на совмещении ФДТ пораженных участков тела с воздействием бактерицидных факторов, что достигается при иммобилизации ФС на полимерных носителях, обладающих собственной бактерицидностью. Этот метод при использовании простой автономной аппаратуры для фотовозбуждения ФС позволит проводить первичную обработку ран и ожогов, препятствующую дальнейшему инфицированию травм, в условиях чрезвычайных ситуаций и отсутствия специального оборудования.

Глава 4. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПОЛИПОЗИЦИОННЫХ ПЛЕНОК НА ОСНОВЕ ХИТОЗАНА, ИМПРЕГНИРОВАННЫХ АНТИБИОТИКАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ КОЖНОГО ТРАНСПЛАНТАТА ПОСЛЕ АУТОДЕРМОПЛАСТИКИ

хитозан лечение ожог антибиотик

Аминосодержащие биополимеры - го-мо- и гетерогликаны (хитозан) представляют большой интерес для медицинского применения благодаря их низкой токсичности и биологической активности. Результаты последних поисковых работ указывают на целесообразность создания биологически активных материалов на основе аминогликанов с пониженной степенью полимеризации и высокой концентрацией первичных аминогрупп, растворимых в водных средах. Перспективным является использование этого вида гликанов в комплексе с лекарственными средствами, что наряду с их способностью формировать пленки может найти применение при приготовлении материалов для временного покрытия раневых поверхностей [6,7]. Особенно это актуально в комбустиологии. Известно, что одной из основных проблем лечения больных с глубокими ожогами (более 15% поверхности тела) является невозможность одномоментного закрытия ожоговых ран при помощи аутодермопластики из-за дефицита донорских ресурсов. Между тем длительное существование обширных раневых поверхностей приводит к значительной потере белков, жидкости, электролитов, тепла и облегчает бактериальную контаминацию ран, что в конечном итоге приводит к ожоговому истощению, полиорганной недостаточности и сепсису [1-3,6].

Ведущим методом оперативного восстановления кожного покрова у обожженных с глубокими ожогами является свободная пересадка расщепленных кожных трансплантатов. Основная задача последующего лечения сохранить аутодермотрансплантат от возможного лизиса в послеоперационном периоде.

Важное значение в генезе повреждения аутотрансплантата играет послеоперационный уход. При традиционной тактике местного лечения ожоговой поверхности покрытой аутокожей первая перевязка осуществляется на 3-4 сутки после аутодермопластики. В дальнейшем они осуществляются по показания (промокание и инфицирование ран, смещение и загрязнение повязок. Каждая перевязка является невольным дополнительным фактором травматизации пересаженной кожи, что в конечном итоге увеличивает вероятность лизиса аутотрансплантата с последующим рубцеванием [2,6]. Для местной защиты аутотрансплантата обычно применяют повязки с водными растворами антисептиков или многокомпонентные мази на гидрофильной основе. В последние годы с данной целью стали применять препараты содержащие натуральные полимеры - коллаген, целлюлозу, хитозан. Они не требуют частых перевязок, активно поглощают раневой детрит, способствуя быстрому заживлению ран [2,3].

Проведенные нами ранее исследования комплексообразования хитозана с антибактериальными препаратами показали принципиальную возможность получения пленок с контролируемым высвобождением антибиотиков различных групп, молекулы которых могут иметь как нейтральный заряд, так и способных к комплексообразованию отрицательно заряженных соединений. Скорость выделения препарата из пленки зависит от её структурного состояния. В частности наибольшая начальная скорость и полнота выделения антибиотика наблюдается для пленок, полученных из разбавленных растворов хитозана. Для пленок из смесей хитозана с поливиниловым спиртом (ПВС) транспортные свойства улучшаются по мере увеличения содержания ПВС (до 20% масс.), что обусловлено разрыхлением упаковки цепей в системе из двух ограниченно совместимых полимеров [4,5].

Целью нашей работы являлась оценка клинической эффективности защиты ауто-трансплантата хитозановыми пленками импрегнированными антибиотиками.

Материал и методы

Для выполнения исследования нами применялись полимерные пленки из цельного хитозана с добавлением антибактериальных препаратов. Пленки готовили из водных уксуснокислых растворов путем испарения растворителя. Для приготовления пленок использовали растворы с концентрацией 0,5; 1,0 и 2 % масс. Изготавливались пленки в институте Органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук (директор-академик РАН Юнусов Р.). Были подготовлены следующие образцы - хитозан с левомицетином, хитозан с амикацином, хитозан с це-фотаксимом, хитозан с цефазолином, хитозан с ПВС и йодом, хитозан с йодом, хитозан с левомицетином и йодом, хитозан с амикацином и йодом, хитозан с цефазолином с йодом, хитозан с цефотаксимом и йодом.

Для микробиологических испытаний готовили диски из пленок толщиной 0,1 - 0,2 мм, диаметром 0,5 см. Образцы пленок испытывались на микробиологическую активность методом диффузии в агар на среде Мюллер-Хинтона при температуре 37°C, в течение 24 часов. Испытания проводились в отношении микроорганизмов, выделенных из ожоговых ран у тяжело пострадавших, находившихся на лечении в Республиканском ожоговом центре. Активность пленок оценивалась по величине зоны задержки роста вокруг дискового образца пленки диаметром 5 мм, на питательной среде.

Данные пленки применялись у 25 пострадавших с глубокими ожогами (основная группа) за период с 2003 по 2006 год, у 17 больных с площадью ожога от 11% до 20%, у 5 пострадавших площадь ожога составляла 21-30% и 3 лиц - 31-40%. Средняя площадь ожогового поражения составляла 22,3+3,1% поверхности тела.

После удаления ожогового струпа и формирования гранулирующих ран больным производилась пересадка расщепленного перфорированного аутодермотрансплантата, который интраоперационно покрывался перфорированной хитозановой пленкой.

Контрольную группу составили 56 тяжелообожженных, пролеченных по традиционной методике. Пациенты основной (25) и контрольной групп (56) были сопоставимы по основным клиническим и демографическим данным, сроку выполнения первой аутодер-мопластике и по характеру сопроводительной интенсивной терапии заболевания. Возраст пострадавших колебался от 25 до 73 лет и в среднем составлял 49,2+4,1 года.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программной системы Excel for Windows.

У 76 больных с ожоговой поверхности был выделен один вид микроорганизма и у 7 пациентов имелись полимикробные ассоциации. Ведущим патогенном являлся золотистый стафилококк.

Нами была исследована антимикробная активность образцов хитозановых пленок по отношению к двум наиболее часто встречающимся микроорганизмам - Staphylococcus aureus и Pseudomonas aerugenosa. Известно, что именно эти микроорганизмы и являются основными возбудителями гнойно-септических осложнений у обожженных [1,5]. Проведенная оценка антибиотикорезистентности показала, что среди штаммов Staphylococcus au-reus оказалось 2 пенициллинчувствительных штамма и 37 оксациллинчувствительных, оксациллин резистентных патогенов нами не обнаружено. Выделенные штаммы Pseudomonas aerugenosa также не были представлены полирезистентными микроорганизмами. Все они оказались чувствительны к карбапенемам (тиенам, меронем), ципрофлоксацину и амикацину. Полученные данные позволили нам предположить, что наиболее эффективной комбинацией хитозана с антимикробным препаратом по отношению к изучаемым патогенным микроорганизмам явился амикацин.

В тоже время необходимо отметить, что чувствительность грамотрицательных и грамположительных штаммов различна по отношению к одному и тому же противомикробному агенту (амикацин). К нему in vitro были чувствительны все анализируемые штаммы St aureus и Ps aerugenosa , однако в комбинации с хитозаном почти половина из ранее чувствительных штаммов Ps aerugenosa, приобрели к нему резистентность. Применительно к золотистому стафилококку совместное применение йода с антибиотиками не повышало антимикробной активности комбинации препарата в сравнении с активностью отдельного антибиотика и была всегда ниже чем при использовании только йода в качестве монопрепарата. Относительно синегнойной палочки комбинация амикацин+йод обладала максимальной активностью, то чего они не достигали при использовании их в качестве монопрепарата. Следовательно, in vitro все анализируемые штаммы Ps aerugenosa были чувствительны к амикацину.

Таким образом, наиболее выраженный микробиологический эффект достигался пленкой следующего состава - хито-зан+амикацин.

Пленкой именно этого состава мы и пользовались для защиты аутотрансплантата в послеоперационном периоде у пациентов основной группы. При оценке эффективности аутодермопластики нами отмечено, что приживление аутотрансплантата у пациентов контрольной группы составляла в среднем 76,0%., а в основной группе - 90% и длительность пребывания больных в стационаре сократилась в среднем на 2,3+0,6 суток.

Кроме того, необходимо отметить, что хитозановая пленка обладает достаточной эластичностью, что позволяет изготовлять хитозановое сетчатое покрытие используя обычный перфоратор. Положительным свойствами пленки являлось то, что их фиксация на раневой поверхности происходит за счет смачивания, а кроме того, вследствие естественной биодеструкции хитозана, в последующем не требуется и специальных манипуляций по их удалению. Клинические наблюдения показали, что раневые покрытия на основе хитозана достаточно быстро подвергаются деструкции. На раневой поверхности пленка теряет целостность (начинает фрагментироваться) через 2-3 дня и полностью разрушается на 8-10 сутки применения.

Дополнительным преимуществом данных пленок является их прозрачность, что позволяет визуально контролировать состояние раны. На способ защиты аутотрансплантата c использованием пленок на основе хитозана нами получен патент РФ на полезную модель № 3740 от 27.04.2004 года [8].

Таким образом, применение хитозано-вых пленок импрегнированных антибиотиками для защиты кожного трансплантата позволяет обеспечить: хорошую фиксацию трансплантата на поверхности раны, исключающую его смещение, значительное ускорение процесса эпителизации без инфекционных осложнений, достаточно быструю биодеградацию пленки вплоть до полного её разложения на заживляемой поверхности, исключающая необходимость травмирующей процедуры снятия пленки.

Выводы

1. Анализ спектра микроорганизмов контролирующих раневую поверхность, подготовленную к аутодермопластике показал, что ведущими формами являются St. Aurens (43,8%) и Ps.aerugenosa (30,3%), которые остаются ведущими возбудителями гнойно-септических осложнений ожоговых ран.

2. Наиболее выраженной антимикробный эффект достигнут пленкой на основе хитозана импрегнированного амикацином, когда у всех 39 обожженных отсутствовал рост в ране золотистого стафилококка.

3. В контрольной группе, когда использовалась аутодермопластика по традиционной методике приживление аутотрансплонтата составило - 76%. При использовании для защиты аутотрансплантата пленки состава - хитозан + амикации приживление трансплантата составило 90% и длительность лечения обожженных сократилась в среднем на 2,3+0,6 суток.

Глава 5. ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ ГИДРОГЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ СОПОЛИМЕРОВ 2-ГИДРОКСИЭТИЛМЕТАКРИЛАТА

В последнее время полимерные гидрогели (трехмерные сшитые системы на основе полимеров) нашли широкое применение в качестве поддерживающих и разделяющих сред для электрофореза и в гельпроникающей хроматографии [1, 2], в качестве носителей иммобилизованных биологически активных соединений [3], материалов для изготовления эндопротезов, например искусственного хрусталика [4], и т.д. Причиной столь широкого и разнообразного применения гидрогелей является их уникальная пористая структура, обеспечивающая набухание гидрогелей в воде, высокую проницаемость для низко- и высокомолекулярных соединений, а также хорошую биосовместимость. Для изготовления изделий, контактирующих с тканями живого организма, наиболее широкое распространение получили гидрогели на основе 2-гидроксиэтилметакрилата (ГЭМА), поскольку они обладают хорошей, по сравнению с другими гидрогелями, механической прочностью, обусловленной невысоким содержанием воды. Так, если содержание воды в полиакриламидных гидрогелях достигает 90-95 %, то в гидрогелях на основе ГЭМА эта величина не может превышать 40%. Однако для деталей, подвергающихся переменным механическим нагрузкам, это положительное качество превращается в недостаток: происходит быстрое разрушение материала.