Препаратами второй линии при лечении РА являются базисные (индуцирующие ремиссию) средства -- химически гетерогенная группа лекарственных препаратов с общими особенностями терапевтического воздействия, заключающимися в медленном развитии лечебного эффекта, возможности выраженного подавления клинических и лабораторных (в том числе иммунных) проявлений болезни, замедлении темпов суставной деструкции и сохранении признаков улучшения (ремиссии) после отмены препаратов.

Следует отметить, что средства "актуальной" терапии (НПВП и ГКС) оказывают анальгетическое и антифлогистическое действие, главным образом за счет ингибирующего влияния на сосудистую проницаемость и медиаторы воспаления (цитокины, проста-гландины и др.). Их действие проявляется в первые сутки лечения. Базисные средства оказывают влияние на более глубокие патогенетические механизмы заболевания, и, как следствие этого, их терапевтический эффект начинает проявляться не ранее чем через2-3 мес от начала лечения и достигает максимума через 6-8 мес. непрерывной терапии. Наиболее часто в клинической практике используются аминохинолиновые соединения, препараты золота, D-пеницилламин, сульфаниламидные препараты, иммунодепрессанты из группы цитостатиков (метотрексат, циклофосфан, хлорбутин и др.), а также моноклональные антитела к цитокинами лимфоцитарным антигенам.

Препараты хинолинового ряда (хлорохин, делагил, плаквенил) назначают на начальных этапах развития РА при минимальной степени активности иммуно - воспалительного процесса. Основными механизмами действия препаратов этого ряда являются слабое иммуно - супрессивное действие в результате торможения активности иммунокомпетентных клеток, стабилизация лизосомальных мембран и угнетение выхода из лизосомпротеолитических ферментов, связывание свободных радикалов и уменьшение их повреждающего действия на соединительную ткань, торможение фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов и угнетение синтеза провоспалительных простагландинов.

Хлорохин (делагил) выпускают в таблетках по 0,25 г и в ампулах по 5 мл 5% раствора, плаквенил -- в таблетках по 0,2 г. В первые 2-4 недели лечения препараты назначают по 1 таблетке 2 раза в день, затем переходят на длительную терапию в дозе 1 таблетка на ночь, ежедневно, в течение многих месяцев. Начальный эффект от терапии аминохинолиновыми соединениями оценивается через 3-6 мес, а максимальный -- через 6-12 мес. непрерывной терапии.

Переносимость препаратов этой группы в целом хорошая, однако возможны побочные реакции в виде диспепсических явлений, кожного зуда, головокружений, преходящей лейкопении (необходим периодический контроль за количеством лейкоцитов в периферической крови), пигментных ретинитов, отложения препарата в роговицу (для своевременного выявления данных изменений необходима консультация окулиста 1 раз в 6 месяцев).

Переносимость плаквенила лучше, чем хлорохина. Относительными противопоказаниями к назначению данных препаратов являются поражение сетчатки глаза, поражение печени (гепатиты) и изменения клеточного состава периферической крови (цитопении).

Высокой эффективностью при лечении больных РА обладают препараты золота, которые назначают вне зависимости от степени активности воспалительного процесса в дебюте заболевания и при отсутствии системных поражений. Несмотря на длительный опыт использования солей золота, механизмы их фармакологического действия до конца не изучены. Известно, что золото накапливается в клетках системы мононуклеарных фагоцитов и синовиальной оболочке, где может длительно сохраняться и тормозить функциональную активность моноцитов-макрофагов и нейтрофилов. Кроме того, препараты золота оказывают ингибирующее действие на избыточную продукцию иммуноглобулинов и РФ, активность ферментов и окислительно-восстановительные процессы в клетках, что приводит к подавлению иммуно - воспалительных реакций.

К препаратам золота для парентерального введения относятся отечественный препарат ауротиопрол (кризанол), а также зарубежные -- миокризин, санокризин, ауротиомалат (тауредон). Для приема внутрь используется ауранофин.

Кризанол выпускается в виде 5% масляной суспензии по 2мл в ампулах для внутримышечного введения. В 1 мл препарата содержится 17 мг кристаллического золота. Начальная (пробная) доза препарата -- 8,5 мг вводится один раз в неделю, затем по1-2 мл (17-34 мг) один раз в неделю до получения больным1-1,5 г кристаллического золота. Поддерживающая доза кризанола составляет 17-34 мг один раз в 2-4 недели длительно -- до 5-10лет и более.

Санокризин вводится внутримышечно по 50 мг (25 мг золота) аналогично кризанолу. Миокризин выпускается в ампулах, содержащих 20 мг и 50 мг препарата (соответственно 10 мг и 25мг золота). Препарат вводится внутримышечно, пробная доза --20 мг, лечебная -- 50 мг.

Более предпочтительным является водорастворимый препарат золота -- тауредон, который выпускается в ампулах по 0,5 мл, содержащих 10 мг (Тауредон 10), 20 мг (Тауредон 20) и 50 мг ауротиомалата натрия (Тауредон 50).

В соответствии с фармакокинетикой препаратов золота ауротерапия начинается с пробной фазы (определение переносимости, подбор дозы, начиная с небольшой концентрации) с последующим переходом к фазе насыщения, которая затем продолжается в применении поддерживающей дозы, обеспечивающей стабильный уровень золота в тканях организма.

Взрослым сначала назначают две инъекции тауредона в неделю. С 1-й по 3-ю инъекцию вводят 10 мг препарата (Тауредон 10),с 4-й по 6-ю инъекцию -- 20 мг препарата (Тауредон 20). С 7-й инъекции либо 2 раза в неделю вводят 50 мг тауредона (Тауредон 50),либо 1 раз в неделю 100 мг (2 ампулы Тауредона 50). Эта доза должна сохраняться до получения клинического эффекта, но не превышая суммарной дозы 1600-2000 мг ауротиомалата натрия. Если по достижении этой дозы клинического эффекта не наступило, лечение обычно прекращают.

В случае получения клинического эффекта месячная доза поддерживающей терапии составляет 100 мг ауротиомалата натрия на инъекцию (2 ампулы Тауредона 50) либо 50 мг 1 раз в 2недели. Это лечение может продолжаться месяцы и годы в зависимости от клинической эффективности.

Детям ауротиомалат натрия назначают в дозе 0,7-1,0 мг на 1 кг массы тела в неделю до достижения фазы насыщения с последующим переходом на поддерживающую терапию (1 мг/кг препарата 1-2 раза в месяц).

Ауранофин выпускается в таблетках по 3 мг, суточная доза составляет 6 мг. При достижении полной клинико - лабораторной ремиссии РА доза ауранофина может быть уменьшена до 3 мг в сутки.

Эффект кризотерапии наступает обычно через 6-8 нед лечения. У 20-30% больных возможны токсические эффекты: различные формы дерматита, стоматит, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; в ряде случаев -- нарушение функции печени, холестаз, симптомы панкреатита, выпадение волос, фотосенсибилизация, острый интерстициальный нефрит и др., что требует обязательного врачебного контроля при назначении этих препаратов.

Противопоказаниями к назначению данного вида терапии является суставно-висцеральная форма РА, наличие васкулитов, цитопенического синдрома, поражения печени и почек, псевдосептического варианта РА. Соли золота не следует также применять при беременности и кормлении грудью, а также одновременно с D-пеницилламином и препаратами хинолинового ряда.

Для лечения РА в качестве базисного средства используется также D-пеницилламин, который по своей структуре сходен счастью молекулы пенициллина и является диметильным производным аминокислоты цистеина. Механизм действия этого препарата направлен на подавление синтеза коллагена и нормализацию соотношения между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, а также ингибирование активности Т-лимфоцитов I типа и В-лимфоцитов. D-пеницилламин обладает способностью разрушать ЦИК путем разрыва дисульфидных связей междуглобулиновыми цепями, оказывая тем самым косвенное иммуносупрессивное действие. Под влиянием препарата в крови больных с РА снижается титр РФ, а также содержание IgG и IgM. По клинической эффективности D-пеницилламин не уступает препаратам золота.

Показаниями для назначения D-пеницилламина являются высокая клинико-лабораторная активность РА, наличие ревматоидных узелков, ревматоидный пульмонит, а также непереносимость препаратов золота.

Препарат выпускается в капсулах по 150 мг и 300 мг и в таблетках по 250 мг. Начальная суточная доза составляет 250 мг и при хорошем терапевтическом эффекте доза не повышается. В случае недостаточного клинического эффекта и хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 500-1000 мг/сут. Начальное лечебное действие D-пеницилламина оценивается через2-3 мес, полное -- через 6-8 мес от начала лечения. При стойком клиническом эффекте и хорошей переносимости дозу препарата снижают до поддерживающей (150-250 мг/сут), которую сохраняют в течение многих месяцев или лет.

К побочным эффектам D-пеницилл амина, которые возникают у 10-15% больных, относят появление кожных высыпаний, диспепсические расстройства, холестатический гепатит, миастению, легочный фиброз, развитие лейкопении и тромбоцитопении. Специфичным для D-пеницилламина считается изменение вкусовых ощущений, вплоть до потери вкуса. Потенциально опасным осложнением является поражение почек, проявляющееся протеин - и гематурией.

Перечисленные побочные явления не снижают клинического значения препарата из-за их небольшой частоты. Вместе с тем больные, получающие D-пеницилламин, должны находиться под постоянным наблюдением врача с выполнением контрольных анализов крови и мочи один раз в 10-14 дней и ежемесячным исследованием биохимических показателей (содержания билирубина, АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы). D-пеницилламин противопоказан больным РА с системными проявлениями (поражение почек, легких), а также при наличии одно - или двухростковой цитопении, активного гепатита и цирроза печени.

К базисным препаратам относится также достаточно большая группа цитостатических иммунодепрессантов, обладающих высоким терапевтическим индексом. Показаниями для их назначения являются быстропрогрессирующие варианты РА с системными проявлениями, непереносимость или недостаточная эффективность других базисных средств. Механизм действия цитостатиков заключается в торможении аутоиммунных реакций за счет подавления образования и секреции цитокинов и их связывания со специфическими рецепторами, угнетении пролиферации Т - лимфоцитов (в большей степени Т - хелперов I типа) вследствие подавления продукции ИЛ - 2 и фактора роста Т - лимфоцитов, ингибировании продукции аутоантител и иммунных комплексов Противовоспалительный эффект цитостатических препаратов осуществляется за счет стабилизации лизосомальных мембран и ингибирования выхода протеолитических ферментов.

Наиболее часто в лечении РА используется метотрексат, который является антагонистом фолиевой кислоты, необходимой для синтеза ДНК и РНК Препарат имеет меньший (более чем в 2 раза) по сравнению с другими базисными препаратами индекс отмены, низкий онкогенетический потенциал и широкий диапазон терапевтических доз, что обеспечивает адекватный контроль за течением болезни Метотрексат назначается в дозе 7,5 мг в неделю по следующей схеме 1-й день -- 2,5 мг, 2-й день -- 2,5 мг 2 раза в сутки с последующим 5-дневным перерывом длительно (многие месяцы и годы) Лечение метотрексатом следует начинать в условиях стационара и только после подбора адекватной дозы препарата терапию можно продолжать в амбулаторных условиях.

Несмотря на то, что клинически значимые изменения костного мозга при лечении больных РА низкими дозами метотрексата (5-15 мг в неделю) достаточно редки, в литературе описаны случаи летальных исходов вследствие развившегося панцитопенического синдрома с присоединением тяжелых инфекционных осложнений. Агранулоцитоз на фоне назначения малых доз препарата (в среднем 8,2 мг в неделю) развивался у 9,6% обследованных больных, злокачественные новообразования -- у 6% пациентов

Другие препараты из группы антиметаболитов (азатиоприн, имуран) назначаются в дозе 150 мг/сут (лечебная доза) с переходом на поддерживающую (50 мг/сут) при достижении клинико - лабораторной ремиссии РА.

При наличии у больных с РА признаков васкулита и поражения почек лечение целесообразно проводить циклофосфаном, относящимся к группе алкилирующих цитостатиков Препарат назначается внутримышечно по 200 мг 2-3 раза в неделю до суммарной дозы 6-8 г на курс. В ходе лечения циклофосфаном рекомендуется обильное питье в связи с возможным развитием геморрагического цистита В качестве поддерживающей терапии рекомендуется таблетированная форма циклофосфамида -- эндоксан, который назначается в дозе 100-150 мг/сут, поддерживающая доза составляет 50 мг ежедневно.

При быстропрогрессирующем течении РА, высокой активности процесса и наличии системных проявлений эффективным является однократное внутривенное введение "ударных доз" (1000 мг) циклофосфана. Высокой антифлогистической активностью обладает и сочетанная пульс - терапия циклофосфаном и метилпреднизолоном (1000 мг циклофосфана и 1000 мг метилпреднизолона в первый день терапии, во 2-й и 3-й -- по 1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно).

При наличии у больных РА генерализованной лимфоаденопатии, гепато - и спленомегалии предпочтительно назначение хлорбутина (лейкерана), обладающего выраженным антипролиферативным действием. Препарат назначается в дозе 6-8 мг в сутки в 3-4 приема с последующим переходом на поддерживающие дозы (2-4 мг в сутки). Длительность лечения составляет от одного года до нескольких лет. Недостатком препарата является более выраженное, по сравнению с другими цитостатиками, канцерогенное действие

Цитостатические препараты оказывают отчетливое иммуно - супрессорное действие, обеспечивая тем самым адекватный контроль за течением болезни. Однако длительная иммуно - супрессивная терапия достаточно часто сопровождается различными побочными эффектами, основными из которых являются изменения состава периферической крови (лейко - и тромбоцитопения, агранулоцитоз), снижение резистентности организма к инфекциям, что может приводить к развитию пневмонии, herpeszoster, пиодермии, обострению очагов хронической инфекции и др. При развитии лейкопении препарат временно (на 1-2 месяца) отменяется с последующей коррекцией терапевтической дозы.

В комплексные программы лечения РА включается также циклоспорин А (сандиммун). Присущая препарату избирательная иммунологическая активность ставит его в ряд иммуносупрессантов направленного действия. Фармакологическое действие препарата основано на блокировании клеточного цикла лимфоцитов, находящихся в фазах Go или Gi, и подавлении запускаемой антигеном продукции и секреции лимфокинов (включая ИЛ-2 --фактор роста Т-лимфоцитов) В - лимфоцитами.

Циклоспорин А выпускается в капсулах по 25, 50 и 100 мги в растворе для приема внутрь (1 мл содержит 100 мг препарата). Назначается в дозе 2,5-3 мг/кг массы тела длительно, в варианте монотерапии или в сочетании с метотрексатом. В связи с возможным развитием побочных эффектов (нарушение функции почек, повышение артериального давления, содержания печеночных ферментов) при приеме циклоспорина. А пациенты должны находится под постоянным наблюдением ревматолога. В случае возникновение токсических проявлений препарат отменяется или проводится коррекция дозы.

При непереносимости вышеперечисленных базисных препаратов средством выбора при лечении больных РА являются сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазодин, салазопиридазин, салазодиметоксин). Они также назначаются при суставной форме РА, при наличии хронических очагов инфекции в мочеполовой системе и желудочно-кишечном тракте, а также при серонегативных клинико - иммунологических вариантах РА у пожилых пациентов. Сульфаниламидные препараты обладают противовоспалительным (за счет угнетения синтеза ПГ и лейкотриенов), антибактериальным и иммунокорригирующим действием (угнетение антителообразования и продукции РФ за счет наличия в молекуле препарата серы, препятствующей образованию дисульфидных связей в белковых молекулах).

Препараты данной группы выпускаются в таблетках , порошках и ректальных свечах, с содержанием 0,5 г активного вещества. Начальная доза сульфасалазина, салазопиридазина составляет 2 таблетки в сутки, средне терапевтическая -- 2-3 г в сутки. Клинический эффект при приеме салазопрепаратов оценивается не ранее, чем через 3 мес от начала лечения, а максимальный -- через 8-12 мес. Побочные эффекты при их использовании наблюдаются у i/з больных, наиболее часто -- это диспепсические явления, головные боли, головокружение, кожные высыпания и др. Частота последних может быть снижена при использовании более низких доз (1,5-2 г в сутки) препарата. Специального наблюдения за больными РА при лечении сульфаниламидными препаратом не требуется.

Следует подчеркнуть важную роль диетического питания в комплексной терапии больных РА. Известно, что разгрузочно-диетическая терапия приводит к улучшению самочувствия и снижению активности РА. Отмечено положительное влияние молочно-растительной, вегетарианской диеты и диеты с низкой энергетической ценностью на течение заболевания. При этом происходит не только улучшение клинической симптоматики, но и снижение показателей иммуно - воспалительной активности заболевания.

Рассмотрим тактику лечения больных РА с различной степенью активности заболевания, основанную на выше изложенных принципах терапии заболевания.

При лечении больных РА с минимальной и средней степенью активности иммуно - воспалительного процесса используются НПВП в средне терапевтических дозировках, при этом предпочтение отдается препаратам, обладающим минимальными побочными эффектами (мовалис, артротек, сулиндак и др.). Широко назначается местная терапия с использованием НПВП в виде кремов, гелей, паст и мазей.

Из средств базисной терапии этой группе больных назначаются препараты аминохинолинового ряда ( делагил 0,25 г/сут или плаквенил 0,2 г/сут) или сульфасалазин (салазопиридазин) по 2 г/сут длительно. Если лечение этими препаратами не приводит к ремиссии РА или заболевание с самого начала принимает быстропрогрессирующее течение, то в этом случае показано назначение солей золота (тауредон, кризанол), D-пеницилламина или цитостатических препаратов (метотрексата, азатиоприна, циклофосфана и др.), причем терапия начинается только в условиях стационара после углубленного обследования больного и верификации диагноза.

Хороший эффект получен при сочетании базисных средств с препаратами системной энзимотерапии (вобэнзимом, флогэнзимом), которые наряду с противовоспалительными обладают и базисными свойствами.

В комплексную терапию включаются также различные физиотерапевтические процедуры: лазеро - и магнитотерапия на область пораженных суставов, фонофорез гидрокортизона и анальгина, индуктотермия на область суставов, парафиновые и озокеритовые аппликации, назначаемые при снижении активности процесса, массаж и лечебная физкультура.

Лечение больных РА с высокой степенью активности иммуно - воспалительного процесса включает применение НПВП в более высоких дозах, а при их недостаточной эффективности назначаются средние и высокие дозы ГКС (40-60 мг/сут, при псевдосептической форме РА -- 1 мг/кг массы тела), используется также пульс - терапия (1000 мг метилпреднизолона на 150мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно 3 дня подряд).

Для более быстрого купирования воспалительных явлений при высокой степени активности РА применяется сочетанное введение гепарина (20 000 ЕД /сут подкожно под контролем времени свертывания крови) и гемодеза (400 мл внутривенно капельно ежедневно или через день, 5-7 процедур на курс).

Из средств базисной терапии используются препараты золота и D-пеницилламин (только при суставной форме РА), а также цитостатические препараты (антиметаболиты -- метотрексат, азатиоприн, имуран; алкилирующие -- циклофосфан, хлорбутин, лейкеран), обладающие высоким терапевтическим индексом. Назначаются они, как правило, в стационарных условиях, а затем принимаются больными длительное время (многие месяцы и годы) под контролем показателей периферической крови.

В случае, если не удается купировать высокую клинико-иммунологическую активность РА в течение продолжительного времени, проводится сочетанная пульс-терапия метипредом и циклофосфаном: ежедневно 3 дня подряд внутривенно капельно (на 150 мл 0,9% раствора натрия хлорида) вводится 1000 мг метипреда и 1000 мг циклофосфана (только в 1-й день). При проведении пульстерапии контролируется уровень артериального давления и глюкозы крови.

Для подавления активности ревматоидного синовита используется внутрисуставное введение глюкокортикоидов, при этом предпочтительным является использование депо-препаратов, наиболее эффективным из которых является дипроспан. При упорных артритах крупных суставов (коленных, плечевых) более стойкий эффект дает сочетанное введение дипроспана (0,5-1 мл) и циклофосфана (50-100 мг).

При достижении клинико-лабораторной ремиссии РА больные продолжают прием одного из базисных препаратов (под контролем показателей периферической крови). НПВП принимаются спорадически в связи с возможными периодически возникающими артралгиями. Показано санаторно-курортное лечение в местных санаториях.

В комплексной терапии больных РА важное место занимают методы экстракорпоральной детоксикации: плазмаферез (ПА), гемосорбция (ГС) и криоплазмосорбция (КПС). Применение этих методов основано на возможности удаления из циркуляции провоспалительных цитокинов и ПГ, ЦИК, различных антител, что приводит к разгрузке клеток системы мононуклеарных фагоцитов и способствует стимуляции эндогенного фагоцитоза.

Целесообразность использования методов экстракорпоральной детоксикации связывается с иммунокорригирующей, реокорригирующей и детоксикационной направленностью операций.

Показанием к назначению ПА в комплексную терапию РА является системность поражения (васкулит, гломерулонефрит, полинейропатия), высокая активность иммуно - воспалительного процесса, быстропрогрессирующее течение болезни, недостаточная эффективность проводимой терапии.

Гемосорбция -- перфузия крови через гемосорбент -- в настоящее время также широко применяется при активном РА в случаях недостаточной эффективности противовоспалительной ииммунодепрессивной терапии, при стероидозависимости на фоне высоких доз ГКС, стероидорезистентности и др.

Операции ПА и гемосорбции проводятся с интервалами в 2-3дня, на курс -- 3-4 операции.

Системная энзимотерапия

Перспективным направлением терапии РА является использование препаратов системной энзимотерапии (вобэнзима, флогэнзима и др.). Доказано, что гидролитические энзимы модулируют активность цитокинов, в частности, ИЛ-1р, ФНО - а, ИЛ-6 и ряда других, как за счет влияния на функциональную активность мононуклеарных клеток, так и снижения экспрессии цитокиновых рецепторов на "клетках-мишенях", поддерживая тем самым их физиологический "шединг". Кроме того, энзимы оказывают воздействие и на активность молекул адгезии различных классов (селектинов, интегринов, иммуноглобулинов и др.), которым отводится важная роль в патогенезе РА. В частности, доказано, что уровень адгезионных молекул в сыворотке крови больных с РА коррелирует со степенью иммуно - воспалительной активности заболевания.

Клинические эффекты системной энзимотерапии обусловлены специфичностью действия энзимов. Известно, что различные протеиназы оказывают разнонаправленное действие на адгезионные молекулы, блокируя тем самым иммунный ответ. Под действием энзимных препаратов увеличивается гидролитическая активность сыворотки крови, что ведет к увеличению клиренса иммунных комплексов в результате повышения их фрагментации. При этом деградация иммунных комплексов зависит от концентрации введенных протеиназ.

Протеолитические ферменты также увеличивают "емкость" Fc-рецепторов макрофагов и нейтрофилов, что способствует увеличению их фагоцитарной активности. В многочисленных работах доказаны противовоспалительный, противоотечный, фибринолитический и иммуномодулирующий эффекты системной энзимотерапии.

Результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что у больных РА на фоне приема препаратов системной энзимотерапии отмечалось более значимое уменьшение длительности утренней скованности, снижение индексов Ritchie и Lee, что способствовало существенному улучшению качества жизни обследуемых пациентов. Кроме того, наблюдалось более выраженное снижение СОЭ, концентрации глобулиновых белковых фракций и IgM.

Интересной, с нашей точки зрения, была динамика содержания ЦИК у обследованных больных. В частности, в течение первого месяца комбинированной терапии с включением вобэнзима отмечалось некоторое повышение концентрации ЦИК в сыворотке крови, что может быть связано со способностью энзимов "вымывать" иммунные комплексы, фиксированные в тканях, также увеличивать их фрагментацию. В последующем наблюдалось снижение содержания ЦИК за счет усиления их клиренса в результате активации фагоцитоза. Данное положение имеет существенное значение, открывающее перспективы применения вобэнзима у больных с высокой иммунологической активностью ревматоидного воспаления.

На фоне системной энзимотерапии отмечалось более значимое увеличение содержания гемоглобина периферической крови при одновременном снижении концентрации сывороточного трансферрина и гаптоглобина, что свидетельствует о более быстром регрессе как клинических, так и лабораторных проявлений РА. Немаловажным является и тот факт, что снижение воспалительной активности заболеваний наблюдалось уже через 5-7 дней после начала приема препарата, что давало возможность уменьшить дозу принимаемых НПВП, и, тем самым, снизить риск возникновения побочных эффектов терапии.

Следует отметить, что на фоне приема вобэнзима, наряду с положительной динамикой лабораторных показателей, отмечался более быстрый регресс и системных проявлений заболеваний, в частности, васкулита, периферической лимфоаденопатии, а также восстановление показателей периферической крови. Хороший терапевтический эффект наблюдался при резистентных формах РА, в том числе отмечено стойкое подавление ревматоидного синовита.

Оценку эффективности лечения у больных РА проводили лечащие врачи, а также, для объективизации данных, сами больные. При этом пациенты больше ориентировались на субъективные показатели общего самочувствия, т.е. они оценивали "качество жизни " (возможность передвигаться без посторонней помощи, выполнять определенную работу и др.), а врачебная оценка основывалась на результатах клинико - лабораторного обследования, включающего такие показатели, как индексы Richie,Lee, длительность утренней скованности, СОЭ, гемоглобина, концентрации фибриногена, сиаловых кислот, ЦИК, иммуно - глобулинов, AHA, LE-клеток и др. Важным, с нашей точки зрения, был психологический компонент терапии, так как пациенты накануне назначения вобэнзима получили исчерпывающую информацию о препарате и большинство из них ожидали положительного эффекта от его применения.

Эффективность комбинированного лечения с использованием системной энзимотерапии во всех случаях пациенты оценили более высоко по сравнению с их лечащими врачами. Так, эффект терапии как "хороший" расценили 54% больных с РА, в то время как врачебная оценка равнялась 24%. Это было связано с тем, что пациенты ориентировались прежде всего на клинические проявления заболевания, но, как известно, в некоторых случаях клиническое улучшение не сопровождается существенным снижением биохимических и/или иммунологических показателей активности заболевания. Оценка эффективности, проводимая врачом, представляла собой интегральный показатель, ориентированный на объективные данные, полученные при клинико - лабораторном и инструментальном обследовании пациентов.

При исследовании в динамике содержания ферментов поджелудочной железы (амилазы, липазы, трипсина и ингибитора трипсина) статистически достоверных различий между группами больных РА, получавших традиционную терапию и комбинированную с включением вобэнзима, выявлено не было. Синдром "отмены" у больных, в течение длительного времени принимавшим энзимные препараты, не зафиксирован.

Важным показателем проводимого лечения является наличие и выраженность побочных эффектов терапии, развитие которых зачастую вынуждает врача отменять тот или иной препарат. У больных РА, получавших традиционную терапию, различные побочные эффекты базисной терапии наблюдались в 44,7%случаев, в то время как у больных, получавших системную энзимотерапию -- в 31,8%. Вместе с тем незначительные различия показателей не отражают характер побочных эффектов: в то время как у 8 пациентов 1 - и группы базисные препараты были отменены из-за развившейся лейкопении (3 случая), нефропатии (3 случая), диспепсического синдрома (1 случай) и обострения хронического холецистита (1 случай), то для купирования побочного эффекта вобэнзима (учащение стула было отмечено у 5 больных)достаточно было снизить дозу препарата в два раза (с 30 до 15драже в сутки). Анализ результатов исследования свидетельствует также о лучшей переносимости базисных препаратов при их комбинации с вобэнзимом.

Применение системной энзимотерапии в комбинации с базисными препаратами целесообразно у больных с высокой активностью РА, особенно при быстропрогрессирующих вариантах течения, у больных с множественными висцеральными поражениями, при резистентных формах заболеваний, с целью снижения дозы применяемых НПВП, а также как метод выбора при плохой переносимости или недостаточной эффективности цитостатических средств. Кроме того, вобэнзим или флогэнзим (в варианте монотерапии) может назначаться больным с РА, имеющим противопоказания к иммуносупрессивной терапии в связи с существующими изменениями периферической крови (тяжелый анемический синдром, цитопении различной степени выраженности и др.). В частности, у 5 наблюдавшихся нами больных РА с высокой активностью заболевания, сопровождавшейся рецидивирующей нейтропенией, назначение вобэнзима способствовало регрессу иммуно - воспалительных проявлений и стабилизации клинической картины РА, тогда как назначение этим больным других базисных препаратов приводило к усилению нейтропении.

При высокой активности РА показано назначение вобэнзима в дозе 21-30 драже в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей (5 драже 3 раза в день). При длительной терапии предпочтительно применение флогэнзима по 6-9 таблеток в сутки. Препараты следует принимать за 30-40 мин до еды, запивая200-250 мл воды. Собственные данные свидетельствуют о высокой эффективности сочетанного применения метотрексата и препаратов системной энзимотерапии (вобэнзима и флогэнзима).

15. Иммунотерапия

Принципиально новым направлением в лечении РА, особенно его резистентных форм, является антицитокиновая терапия. В частности, отмечен хороший клинический эффект при применении антител к ФНО - а, ИЛ-1р и у - ИНФ. В то же время назначение больным с РА рекомбинантных форм а - ИНФ (интрона - А, реаферона, виферона, роферона - А) и у - ИНФ (инфлагенома, полиферона) в комбинации с НПВП и базисными препаратами также оказывало положительный клинический эффект, проявляющийся уменьшением длительности утренней скованности, числа воспаленных суставов, а также снижением иммунологической активности заболевания. Существует несколько схем применения препаратов ИФН при РА:

-- 3 000 000 ME внутримышечно через день в течение 1месяца, затем в последующие 2 месяца -- 1 раз в неделю;

-- 3 000 000 ME внутривенно через день, 10 инъекций, а затем в качестве поддерживающей терапии 1 раз в неделю внутримышечно;

-- пульс-терапия: 3 000 000 ME внутривенно 3 дня подряд с интервалом 1 месяц.

Следует подчеркнуть, что проведение только одного курса терапии этими препаратами во многих случаях оказывалось недостаточно эффективным, в то же время у 87,8% больных с РА, получавших повторные курсы интерферонотерапии, удавалось стабилизировать течение заболевания с достижением клинико-лабораторной ремиссии или улучшения. При введении рекомбинантных интерферонов, как и при использовании других биологических препаратов, во многих случаях наблюдались различной интенсивности побочные реакции в виде лихорадки, мышечных болей, общей слабости и сонливости.

Перспективным направлением терапии РА является использование в комплексе с НПВП и базисными препаратами также индукторов интерферона, в частности, циклоферона. Препарат обладает широким спектром биологической активности, оказывая противовоспалительный, противовирусный и иммуномодулирующий эффекты. Основными клетками-продуцентами ИНФ после введения циклоферона являются моноциты - макрофаги, Т - и В - лимфоциты.

Препарат выпускается в виде 12,5% водного раствора в ампулах по 2 мл. Назначается внутримышечно по 2 мл двумя курсами по 5 дней с интервалом в 5-7 дней. Хорошо переносится больными, побочного действия при применении не выявлено.

16. ОСЛОЖНЕНИЯ ТЕРАПИИ РА

При применении базисных препаратов существует риск развития различных гематологических осложнений, и, в частности, угнетения гемопоэза при длительном их использовании без должного врачебного контроля. При лечении препаратами золота, D-пеницилламином, цитостатиками и циклоспорином А возможно развитие апластической анемии, парциальной красно - клеточной аплазии, нейтропенических состояний и инфекционных осложнений, нередко заканчивающихся летально. Другие побочные эффекты менее значимы, однако также являются одной из причин отмены базисных препаратов.

По результатам собственных исследований, полученных при обследовании 283 больных РА, различные побочные эффекты базисной терапии наблюдались у 32,9% больных. Наиболее часто диагностировались диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боли в эпигастральной области), аллергические проявления, а также изменения со стороны периферической крови и мочи.

Функциональные нарушения со стороны желудочно - кишечного тракта у обследованных пациентов развивались на фоне приема салазопиридазина, метотрексата и хлорбутина. При появлении диспепсических расстройств больным назначалась симптоматическая терапия (мотилиум, церукал) и изменялся режим приема препарата, при возникновении энтерита цитостатический препарат отменялся. У ряда больных на фоне приема метотрексата отмечалось появление язв на слизистой оболочке щек, что также потребовало отмены препарата с последующим назначением другого базисного средства.

Развитие аллергического дерматита зафиксировано у 12,9%больных РА на фоне кризотерапии, приема салазопиридазина и хлорбутина. Лекарственная нефропатия у больных РА также наиболее часто развивалась на фоне кризотерапии.

У 9,7% больных РА цитостатическая терапия спровоцировала обострение очагов хронической инфекции, при этом наиболее часто инфекционный процесс локализовался в ЛОР - органах (синусит, гайморит, тонзиллит), зубах (пульпит, периодонтит) и желчном пузыре (холецистит). Таким больным проводилась антибактериальная терапия с последующей санацией очагов хронической инфекции

У 16,1% больных с PA наблюдался гепатотоксический эффект цитостатической терапии, что проявлялось развитием диспепсических расстройств (тошноты, горечи и металлического привкуса во рту), повышением уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, у - глутамилтранспептидазы, лейцинаминопептидазы), щелочной фосфатазы, а также содержания общего билирубина. Наиболее часто изменение биохимических показателей крови наблюдалось при применении метотрексата, циклофосфана и сочетанной химиотерапии.

Как известно, иммуносупрессивный эффект цитостатиков реализуется через повреждение быстро пролиферирующих иммунокомпетентных клеток. Вместе с тем в некоторых тканях наблюдается постоянная высокая пролиферативная клеточная активность (миелоидная и лимфоидная ткани, эпителий извитых семенных канальцев, волосяные фолликулы и др.), в связи с чем при применении цитостатических средств существует риск их повреждения.

Таким образом, токсичность цитостатиков -- это следствие их недостаточной избирательности в отношении пролиферирующих клеток. При этом многие проявления токсичности различных цитостатических средств сходны, однако в зависимости от специфики действия препарата и особенностей его метаболизма тот или иной фактор в определенных условиях приобретает ведущее значение. Одним из наиболее частых гематологических осложнений у больных с РА является цитопенический синдром.

Развитие гематологических нарушений существенно ограничивало их дальнейшее использование. Для оценки гематологической токсичности мы пользовались шкалой токсичности, предложенной Европейской Организацией Изучения и Лечения Рака -- EORTC.

Снижение количества лейкоцитов периферической крови на фоне цитостатической терапии было зафиксировано у 18,3%больных с РА, при этом первая степень гематологической токсичности наблюдалась в 41,2% случаев, вторая и третья -- в17,6% и четвертая степень токсичности -- в 23,6%. Следует отметить, что третья и четвертая степени гематологической токсичности развилась у больных с сочетанием РА и онкогематологического заболевания после проведения полихимиотерапии.

Лейкопения, как проявление миелосупрессии, при приеме цитостатических препаратов развивается наиболее часто. Это связано с тем, что клетки-предшественники нейтрофильных гранулоцитов имеют короткий период полужизни (6-12 ч), и, как результат, гранулоцитарный росток подавляется цитостатиками раньше и в большей степени, чем другие ростки гемопоэза. Период полужизни тромбоцитов значительно больше (5-10 дней) и постцитостатическая тромбоцитопения развивается в 3-4 раза реже, чем лейкопения.

У 12 больных РА наблюдались двух - и трех ростковые цитопении, при этом у 4 больных с РА была диагностирована гипоплазия костного мозга (у 3 больных на фоне приема хлорбутина в дозе 6 мг/сут в течение 2-6 месяцев, одна больная длительно принимала азатиоприн в дозе 150 мг/сут). Диагноз был подтвержден результатами цитологического и гистологического исследования костного мозга.

Развитие эозинофилии у обследованных больных РА было связано с назначением препаратов золота и салазопроизводных, при этом содержание эозинофилов периферической крови колебалось от 12%до 24%. Высокая эозинофилия всегда требует проведения дифференциального диагноза с лейкемоидной реакцией по эозинофильному типу.

Анемический синдром, развивающийся в результате подавления цитостатиками созревания костномозговых клеток-предшественников эритропоэза, теоретически также может встречаться у больных, получающих базисную терапию, однако он обычно не имеет клинического значения, так как продолжительность жизни эритроцитов составляет в среднем 120 дней. Более вероятной причиной анемии у больных РА может быть прямое токсическое действие цитостатических препаратов на костномозговое микроокружение, принимающее непосредственное участие в регуляции гемопоэза.

В связи с частым развитием гематологической токсичности у больных РА, принимающих цитостатические препараты, важным является вопрос их ранней диагностики. При этом сами больные, длительно получающие иммуносупрессивную терапию, должны быть ознакомлены с признаками и симптомами возможных осложнений (инфекции, кровоизлияния и др.), а также проинструктированы о срочном обращении к врачу при их появлении.

Для своевременного выявления изменений со стороны периферической крови у обследованных больных обще клинический анализ крови мы проводили через каждые 10-14 дней после назначения иммуносупрессивного агента, затем этот период увеличивался до 1 месяца В случае развития у больных РА лейкопении, сдвига лейкоцитарной формулы влево, тромбоцитопении и др. цитостатический препарат отменялся и в необходимых случаях проводилось цитологическое (гистологическое) исследование костного мозга для более точной диагностики возникших нарушений. Это связано с тем, что изменения показателей периферической крови в некоторых случаях могут быть синдромами более тяжелых заболеваний (апластической анемии, анемии Фанкони, острого лейкоза и др.). Поздняя диагностика, а, следовательно, отсроченная терапия этих заболеваний существенно сказывается на их прогнозе.

Для профилактики инфекционных осложнений таким больным проводились стандартные организационные и гигиенические мероприятия (изоляция больного в бокс с кондиционированием воздуха и его стерилизацией кварцевой лампой; использование медперсоналом стерильного операционного белья и перчаток при посещении бокса и др.).

С первого дня госпитализации пациентам проводилась инфузионная дезинтоксикационная терапия и селективная деконтаминация кишечника (бисептол 480 мг 2 раза в сутки или таривид 400 мг в день + низорал 200 мг в день или нистатин 500мг 4 раза в сутки). При повышении у обследуемых больных температуры тела выше 38,5 °С исключалось развитие инфекционных осложнений, для чего выполнялась рентгенография органов грудной клетки, бактериоскопия мазков из зева, а также посевы крови, мокроты, мочи на микрофлору с определением чувствительности к антибиотикам.

При диагностировании инфекционных осложнений проводимая инфузионная и дезинтоксикационная терапия дополнялась назначением двух антибактериальных препаратов, вводимых внутривенно (гентамицин + цефазолин, клафоран гентамицин или другие комбинации в зависимости от результатов бактериологического исследования крови и мочи), трансфузией компонентов крови и симптоматической терапией.

Бактериальные осложнения мы классифицировали как клинически или микробиологически идентифицированную локальную инфекцию или не идентифицированную инфекцию (при наличии симптомов системной реакции на инфекцию, прежде всего повышения температуры тела более 38,5°С, необъяснимой течением основного заболевания и проводимым лечением, и отсутствии признаков локальной инфекции и бактериального сепсиса).

После нормализации показателей периферической крови больному рекомендовалось возобновить прием цитостатического препарата или же ему назначался базисный препарат с другим механизмом действия с обязательным проведением клинико-лабораторного мониторинга.

В заключение еще раз необходимо акцентировать внимание на том, что цитостатическая терапия, проводимая больным РА, достаточно часто сопровождается развитием побочных эффектов, в том числе нарушением клеточного состава периферической крови, вплоть до развития агранулоцитоза и гипоплазии костного мозга. Опасность нейтропенических состояний заключается в высоком риске развития инфекционных осложнений, частота которых значительно увеличивается при развитии агранулоцитоза. С учетом этих данных назначение цитостатических препаратов больным РА рекомендуется проводить после углубленного стационарного обследования с последующим постоянным клинико-лабораторным контролем. При возникновении гематологических осложнений больные должны быть осмотрены врачом-гематологом и при необходимости госпитализированы в специализированный стационар для проведения адекватной терапии.

Осложнения глюкокортикоидной терапии.

Ревматоидный артрит, как системное заболевание, ассоциируется с высоким риском развития системного остеопороза, при этом терапия ГКС является дополнительным фактором этого процесса. Большинство авторов считают, что применение малых доз ГКС (менее 10 мг/день) не только способствует более быстрому снижению минеральной плотности кости, но и увеличивает риск возникновения компрессионных переломов тел позвонков. Причем динамический контроль за данной категорией пациентов показывает, что наибольшие потери костной массы наблюдаются в первые 6 месяцев от начала глюкокортикоидной терапии с последующим замедлением этого процесса. По результатам собственных исследований, у больных РА, не получавших ГКС, остеопенический синдром наблюдался в 38%случаев, а остеопороз -- в 16%, в то время как у пациентов, принимающих преднизолон в дозе 5-10 мг/сут, эти показатели составляли соответственно 40% и 30%. Отсутствие различий в частоте развития остеопении у этих групп больных РА, вероятно, связано с тем, что основными причинами снижения минеральной плотности костей у данной категории пациентов являются системный воспалительный процесс и поражение суставов. Увеличение частоты развития остеопороза у больных РА, получающих ГКС, можно объяснить дополнительным влиянием последних на минеральный обмен и метаболизм костной ткани в целом. Так, у больных с РА на фоне лечения преднизолоном увеличивалась экскреция кальция с мочой, что постепенно приводило к развитию гипокальциемии. Установлена также прямая корреляционная связь между длительностью приема ГКС и выраженностью гипокальциемии. Необходимость ранней профилактики системного остеопороза при РА диктуется высоким риском переломов костей скелета у больных, длительно принимающих ГКС. Так, из 300 опрошенных больных с РА, когда-либо принимавших ГКС в течение 6 месяцев и более, у 7% в анамнезе имелись переломы различных костей скелета (ключицы, ребер, лучевой кости в типичном месте, лодыжки) без учета компрессионных переломов тел позвонков, которые часто могут протекать бессимптомно. При этом в структуре профилактических мероприятий целесообразно выделить несколько направлений. Во-первых, это регулярная коррекция дозы ГКС для поддержания ее на минимальном уровне, контролирующем течение РА. При этом попытки использования альтернирующего способа приема ГКС не оправдали возложенных надежд. Во-вторых, больные с РА должны хорошо знать, что регулярные дозированные физические нагрузки способствуют не только профилактике развития тугоподвижности и контрактур суставов, но и непосредственно замедляют потерю костной массы. При этом длительность выполняемых пациентами комплексов упражнений должна составлять не менее 30-60 мин в день.

Третье направление -- сбалансированное питание с включением в рацион продуктов с высоким содержанием кальция. Однако только с помощью диеты, как правило, не удается достичь адекватного потребления кальция больными РА, принимающими ГКС, так как средняя доза должна составлять около 1500 мг вдень. Это становится возможным (четвертое направление) при использовании медикаментозных препаратов, содержащих соли кальция, кальцитонинов, бисфосфонатов, витамина D, а также заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузальном периоде

Больным РА, в комплексной терапии которых используется преднизолон в дозе 5-10 мг/сут в течение 6 месяцев и более, рекомендуется назначение активных метаболитов витамина D, в частности, оксидевита или Альфа - Оз - Тева в дозе 0,25 мгк утром и вечером. Если концентрация общего кальция в сыворотке крови не достигает средней нормальной величины в течение одного месяца, а суточная экскреция кальция не превышает 7,5 ммоль/сут, то суточная доза препарата увеличивается на 0,25 мкг. Применение оксидевита или препарата Альфа - Вз - Тева в комплексной терапии больных с РА приводит к улучшению минерализации костной ткани и способствует снижению повышенной костной резорбции, т. е. восстанавливает нарушенную метаболическую функцию костной ткани.

При уже развившемся остеопорозе показано назначение кальцитонинов, биологическое действие которых состоит в уменьшении выхода Са²+ из костей, подавлении активности остеокластов и угнетении остеолиза (миакальцик, сибакальцин, кальципгрин) или бисфосфонатов, обладающих способностью накапливаться преимущественно в местах костной резорбции и снижающих активность и число остеокластов (фосамакс, дидронел, ксидифон) Миакальцик назначают интраназально по 50 ME 2раза в день курсами по 3 месяца с 3-месячными перерывами под контролем остеоденситометрических исследований. Фосамакс принимают ежедневно внутрь натощак, за 30 мин до еды, в дозе10 мг длительными курсами под контролем содержания кальция в сыворотке крови Побочные действия этих препаратов относительно редки и слабо выражены тошнота, рвота, метеоризм, головокружение, аллергические кожные реакции.

Применение препаратов витамина D возможно как для профилактики стероидного остеопороза, так и для его лечения. Привлекательность такого подхода обосновывается тем, что основной механизм действия данного витамина направлен на нормализацию минерального обмена за счет усиления кишечной абсорбции кальция, которая нарушена вследствие приема ГКС. В частности, в рекомендациях по профилактике и лечению стероидного остеопороза, подготовленных рабочей группой Американской Коллегии по ревматологии, указано, что всем пациентам, которым ГКС назначены впервые или такая терапия уже проводится, необходимо одновременно рекомендовать прием препаратов кальция и витамина D, причем такая терапевтическая тактика не зависит от степени снижения минеральной плотности кости, определяемой при денситометрическом обследовании

17. МЕСТНАЯ ТЕРАПИЯ РА

Для лечения больных РА широко используются и методы местного воздействия, в первую очередь при суставной форме заболевания Основные лечебные мероприятия представлены ниже

Местное лечение больных с РА

Внутрисуставное введение препаратов!

-- дипроспан -- по 1 мл в плечевые и коленные суставы, по 0,5 мл -- в локтевые, лучезапястные и голеностопные однократно, по показаниям -- разовые повторные инъекции,

-- гидрокортизон -- по 50-125 мг в крупные суставы, 20-50 мг в средние и 5-10 мг в мелкие, 4-5 инъекций на курс с интервалом в 5-7 дней,

-- кеналог-40, депо - медрол вводят 1 раз в 2-4 нед в дозе 20-80 мг в зависимости от размеров суставов,

-- при упорных артритах назначают сочетанное введение дипроспана ( доза зависит от величины сустава) и циклофосфана в дозе 50-100 мг

Аппликации ДМСО, НПВП и финалгона

-- на область пораженных суставов 50% раствор ДМСО (на дистиллированной воде) изолированно или в сочетании с анальгином (0,5 г), гепарином (5000 БД), эуфиллином (1 мл 24% раствора), дипроспаном (1мл), никотиновой кислотой (1 мл) ежедневно по 25-30 мин, 8-10 процедур на курс лечения,

-- НПВП в виде мазей, гелей, кремов и паст на область пораженных суставов

-- финалгон на область пораженных суставов

Физиотерапевтические процедуры

-- ультрафиолетовое облучение суставов,

-- фонофорез гидрокортизона,

-- электромагнитные поля ультра- и сверхвысокой частоты,

-- переменное магнитное поле высокой частоты

-- парафина - и озокеритолечение

Для подавления активности ревматоидного артрита используется внутрисуставное введение глюкокортикоидов. Продолжительный эффект оказывает назначение депо-препаратов, лучшим из которых по клинической эффективности и переносимости является дипроспан. Водно-кристаллическая суспензия дипроспана содержит два вещества, бетаметазона динатрия - фосфат, который легко растворим в воде, быстро всасывается и оказывает немедленный терапевтический эффект (пиковая концентрация достигается через несколько минут после введения препарата) и бетаметазона дипропионат, обеспечивающей длительное лечебное воздействие благодаря очень медленному всасыванию, постепенной метаболизации и длительному периоду выведения. При упорных артритах более стойкий эффект дает сочетанное введение дипроспана (доза зависит от величины сустава) и циклофосфана (50-100 мг).