Особенности производства микрокапсулирования

Пример: применение нитроглицерина в микрокапсулах. Обычный нитроглицерин в подъязычных таблетках или в каплях (на кусочке сахара) обладает кратковременным периодом действия.

Микрокапсулированный нитроглицерин обладает способностью длительно высвобождаться в организме. Пролонгированные лекарственные формы нитроглицерина широко применяются при хронических формах ишемической болезни сердца, для предупреждения приступов стенокардии, при хронической сердечной недостаточности.

Эффект развивается постепенно и сохраняется в течении нескольких часов. По действию эти препараты в основном сходны между собой, и выбор того или другого определяется содержанием в нем нитроглицерина, некоторыми различиями в быстроте наступления и длительности эффекта, индивидуальной непереносимостью.

Отечественный препарат "Тринитролонг", выпускаемый в виде полимерных пленок, действует при помещении на слизистую оболочку десен быстро и длительно. Таблетки нитрогранулонга, которые представляют собой микрогранулы содержащие нитроглицерин, этил целлюлозу, ацетилфталат целлюлозы и другие вещества. Наличие в этих таблетках полимерных соединений и покрытие оболочкой, создают условия для относительно медленного высвобождения нитроглицерина и его продленного действия.

Таблетки тринитролонга применяют в качестве пролонгированного препарата нитроглицерина, как для профилактики, так и для купирования приступов стенокардии. Включение нитроглицерина в пленку из биорастворимого полимера обеспечивает быстрое наступление эффекта (через 1-2 минуты) и пролонгированное действие (до 3-4 часов).

Препарат особенно удобен для применения у больных с частыми приступами стенокардии напряжения [8.С.69]..

Основными достоинствами данных лекарственных форм являются:

- возможность уменьшения частоты приёма,

- возможность уменьшения курсовой дозы,

- возможность устранения раздражающего действия лекарственного вещества на желудочно-кишечный тракт,

- возможность уменьшить проявления основных побочных эффектов.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

- концентрация лекарственных веществ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определённого периода времени.

- вспомогательные вещества, введённые в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться [5.С.206].

Способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм. Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания лекарственных веществ.

В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы ретард и лекарственные формы депо. С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным и отсроченным высвобождением.

Лекарственные формы депо (от французского depot - склад, откладывать, синонимы - лекарственные формы депонируемые) - это пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций.

Эти лекарственные препараты обеспечивают создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение.

Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта.

Преимуществом является то, что их можно вводить с более продолжительными интервалам (иногда до недели).

В данных лекарственных формах замедление всасывания достигается применением трудно растворимых соединений лекарственных веществ (соли, эфиры, комплексные соединения). Кроме этого химической модификацией - например, микро кристаллизацией, помещением лекарственных веществ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки - микросферы, микрокапсулы.

Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:

Инъекционные формы - раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций.

Имплантационные формы - таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), плёнки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные.

Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм используется термин "пролонгированный".

Лекарственные формы ретард (от лат. retard - замедлять, tardus - тихий, медленный; синонимы - ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - это пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие в организме запас лекарственного вещества и его последующее медленное высвобождение.

Данные лекарственные формы применяются преимущественно перорально, однако иногда используются и для ректального введения. Ранее данным термином также обозначали пролонгированные инъекционные формы гепарина и трипсина. Для получения лекарственных форм ретард используют физические и химические методы.

К физическим методам относят методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание лекарственных веществ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и другое [8.С.49].

Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми и их высвобождение из лекарственных форм в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов.

Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита и от количества его разветвлённых цепей. В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного. Формы резервуарного типапредставляют собой ядро, содержащее лекарственное вещество, и полимерную (мембранную) оболочку, которая определяет скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образуют конечную форму (пеллеты, микрокапсулы). Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено лекарственное вещество и, очень часто, имеет вид простой таблетки. К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечно-растворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечно-растворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард.

К ним также относятся таблетки двухслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард форте, ретардмите и ультраретард; таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием плёночным и т.д. [1.С.20].

С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением и отсроченным высвобождением.

Лекарственные формы с периодическим высвобождением (синоним - лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм лекарственное вещество высвобождается порциями, что по - существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приёмом в течение каждых четырёх часов.

Они обеспечивают повторное действие лекарственного средства. В этих лекарственных формах одна доза отделяется от другой барьерным слоем, который может быть плёночным, прессованным или дражированным.

В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может высвобождаться либо через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, либо в определённое время в необходимом отделе пищеварительного тракта [17.С.11].

Так при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть лекарственного вещества может высвобождаться в желудке, а другая в кишечнике.

При этом период общего действия препарата может продлеваться в зависимости от числа доз лекарственных веществ, находящегося в нём, т.е. от числа слоёв таблетки или драже.

К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двухслойные и драже двухслойные ("дуплекс"), таблетки многослойные [2.С.20].

Лекарственные формы с непрерывным высвобождением- это пролонгированные лекарственные формы, при введении в организм которых высвобождается начальная доза лекарственного вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации.

Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства.

Они являются более эффективными по сравнению с формами с периодическим высвобождением, так как обеспечивают постоянную концентрацию лекарственных веществ в организме на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями.

К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и другие.

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы.

Они обеспечивают замедленное начало действия лекарственных веществ. Примером данных форм могут служить суспензии ультралонг, ультра ленте с инсулином. Особый интерес среди пролонгированных лекарственных форм представляют таблетки.

Таблетки пролонгированные (синонимы - таблетки с пролонгированным действием, таблетки с пролонгированным высвобождением) - это таблетки, лекарственное вещество из которых высвобождается медленно и равномерно или несколькими порциями.

Данные таблетки позволяют обеспечивать терапевтически действующую концентрацию лекарственных веществ в организме в течение длительного периода времени [4.С.44].

Номенклатура таблеток пролонгированных включает таблетки имплантируемые, или депо; таблетки ретард, каркасные, многослойные, многофазные. К ним относят ДепакинХроно, Кардил, Нифекард ХЛ, Триттико, Сустонит.

Таблетки имплантируемые(синонимы - имплантаблеты, таблетки депо, таблетки для имплантации) - это стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных лекарственных веществ для введения под кожу.

Имеют форму очень маленького диска или цилиндра. Данные таблетки изготавливаются без наполнителей.

Данная лекарственная форма является очень распространённой для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе также используется термин "пеллеты". Примеры - Дисульфирам, Долтард, Эспераль.

Таблетки ретард - это пер оральные таблетки с пролонгированным (в основном с периодическим) высвобождением лекарственных веществ

Обычно такие таблетки представляют собой микрогранулы лекарственного вещества, окружённые биополимерной матрицей (основой).

Они послойно растворяются, высвобождая очередную порцию лекарственных веществ. Их получают прессованием микрокапсул с твёрдым ядром на таблеточных машинах.

В качестве вспомогательных веществ применяют мягкие жиры, которые способны предотвратить разрушение оболочки микрокапсулы в процессе прессования.

Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения - отсроченным, непрерывным и равномерно продлённым высвобождением.

Разновидностями таблеток ретард являются таблетки "дуплекс", таблетки структурные. К ним относят Дальфаз СР., Диклонатретард 100, Калий-нормин, Кетонал, Кордафлекс, ТрамалРетард.

Репетабс - это таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие лекарственного вещества [2.С.13].

Они состоят из наружного слоя с лекарственным веществом, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, которое содержит ещё одну дозу лекарственного вещества.

Для изготовления данных таблеток применяют циклические таблеточные машины с многократнымнасыпанием. В машинах можно проводить троекратноенасыпание, выполняемое с различными гранулятами.

Таблетки каркасные (синонимы Дурулы, таблетки дурулес, таблетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым каркасом) - это таблетки с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и поддерживающим действием лекарственных веществ.

Данную лекарственную форму получают путём включения (инкорпорирования) лекарственных веществ в сетчатую структуру (матрицу) из нерастворимых вспомогательных веществ, либо в матрицу из гидрофильных веществ, которые не образуют гель высокой вязкости.

Материалом для "скелета" служат неорганические соединения - сульфат бария, гипс, фосфат кальция, диоксид титана и органические - полиэтилен, поливинилхлорид, мыла алюминиевые.

Скелетные таблетки могут быть получены путём простого прессования лекарственных веществ, образующих скелет. Эти таблетки не распадаются в желудочно-кишечном тракте.

В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Таким образом, лекарственные вещества высвобождается путём вымывания.

Лекарственные формы могут быть многослойными. Важно, что лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое.

Растворение лекарственного вещества начинается с боковой поверхности таблетки. В то время как с верхней и нижней поверхностей вначале диффундируют только вспомогательные вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях [6.С.61].

Перспективной в настоящее время является технология получения каркасных таблеток с использованием твёрдых дисперсных систем (Кинидиндурулес).

Спейстабс - это таблетки с лекарственным веществом, включённым в твёрдую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности.

Лонтабс - это таблетки с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ. Ядро этих таблеток представляет собой смесь лекарственных веществ с высокомолекулярными восками.

В желудочно - кишечном тракте не распадаются, а медленно растворяются с поверхности. Одним из современных методов пролонгирования действия таблеток является покрытие их оболочками, в частности покрытиями AquaPolish.

Эти покрытия обеспечивают пролонгированное высвобождение субстанции. Они обладают алкалифильными свойствами, благодаря которым таблетка способна проходить через кислую среду желудка в неизменном состоянии.

Солюбилизация покрытия и высвобождение активных субстанций происходит в кишечнике. Время высвобождения субстанции можно контролировать путём подбора вязкости покрытия.

Также возможно задать время высвобождения различных субстанций в комбинированных препаратах.

Примеры составов данных покрытий:

AquaPolish,

Мет акриловая кислота/ Этил ацетат

Карбоксиметилцеллюлоза натрия

Тальк

Диоксид титана.

В качестве плёнкообразователей применяются производные метилцеллюлозы - высокомолекулярного полисахарида, иногда называемого клетчаткой, составляющего основную часть материала клеточных стенок растений (целлюлоза образует как бы скелет растения, сообщая растительной ткани значительную механическую прочность).

В чистом виде в природе целлюлоза не встречается. Например, в древесине содержание целлюлозы составляет 40-60%, а в волокнах 92-95%. Целлюлоза нерастворима в воде и в органических растворителях.

Продукты промышленной переработки целлюлозы растворяются в различных растворителях.

Метилцеллюлоза - зернистый или волокнистый порошок белого или серовато-белого цвета без запаха и вкуса.

Метилцеллюлоза нерастворима в спирте, эфире и хлороформе, но медленно набухает в холодной воде, образуя прозрачные или опалисцирующие растворы [8.С.69].

Натрий - карбоксиметилцеллюлоза является натриевой солью поликарбоксиметилового эфира целлюлозы. Это белый зернистый гигроскопический порошок, хорошо растворимый в воде.

В другом варианте покрытия карбоксиметилцеллюлоза натрия заменяется на полиэтилен гликоль.

Полиэтиленоксидные основы представляют собой композиции различной степени полимеризации продуктов окиси этилена. В обычных условиях полиэтиленоксиды - бесцветные, лишенные вкуса и запаха, высоковязкие продукты, легко растворимые в воде и спирте.

Ценным свойством полиэтилен оксидов являются малая чувствительность к смене рН среды, стабильность физико-химических показателей в процессе хранения, неподверженности к микробной порче.

Наиболее существенный недостаток этих веществ это высокая гигроскопичность, следствием чего могут быть обезвоживание слизистых и довольно широкий круг несовместимостей - многие антибиотики, соли серебра, ртути и другое. Часто для пролонгирования лекарственных форм используется процесс микрокапсулирования.

Чаще всего применяют микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Частицы размером < 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками - неправильной формы.



2.2 Микродраже (Microdragee). Спансулы (Spansulae)

Выше уже упоминалось о том, что с целью пролонгирования таблетки можно получать из покрытых пленкой гранул. Такие гранулы называются микродраже.

Одним из способов получения микродраже является нанесение лекарственного вещества (рис. 2.3) вместе со склеивающим веществом (сахарный сироп) на мелкие зернышки (а) сахара в дражировочных котлах, подобно тому как это делается с обычными драже. Полученное микродраже (1) покрывают затем оболочками, затрудняющими растворение лекарственного вещества (микродраже 2 и 3).

Если затем полученные микродраже, непокрытые и покрытые с разным временем освобождения лекарственного вещества смешать в соответствующем соотношении и этой смесью (от 50 до 400 микродраже) заполнить твердые желатиновые капсулы, получится лекарственная форма, называемая спансулой.

фармацевтический микрокапсулирование микродраже пролонгированный

Рис.2.3 Микродраже в форме спансул

Эффект продления действия микродраже в форме спансул хорошо представлен на рисунке 2.4. Смешивать можно 3-4 и более типов микродраже с разным временем освобождения лекарственного вещества. Для визуального контроля состава спансулы каждый тип микродраже окрашивают в разный цвет.

Рисунок 2.4 Схема получения микродраже

В спансулах чаще назначаются гипотензивные и седативные лекарственные средства, нитроглицерин, снотворные, симпатикотропные вещества и некоторые другие. Микродраже можно принимать не только в виде спансул, но и в состоянии взвеси в жидкости. Это особенно удобно, если назначаются большие дозы лекарственных веществ.

Для покрытия микродраже применяют разного состава липидные пленки. Скорость диффузии лекарственного вещества через эти пленки зависит от химической природы жирного вещества и толщины лленки.

Удобным способом получения микродраже является суспендирование порошкообразного лекарственного вещества в расплавленной смеси покрывающих веществ - воска, этилового спирта, стеариновой кислоты и тому подобное.

Эта взвесь получается методом распиливания. После охлаждения получаются микродраже диаметром 30-50 мкм. В зависимости от соотношения лекарственного я покрывающих веществ получают микродраже с различным временем освобождения лекарства. На скорость освобождения-можно влиять, добавляя эмульгаторы (лецитин, твин).



ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной работе показаны материалы по применению в медицине методов микрокапсулирования лекарственных форм. Эти методы отличаются разнообразием технологии, применяемых веществ, действующих веществ и так далее.

В последнее время отмечается увеличение сфер применения пролонгированных и микрокапсулированных лекарственных препаратов в медицине, поэтому эта тема столь актуальна для рассмотрения и дальнейшей разработки.

В работе рассмотрены вопросы как применяемых веществ в ходе процесса микрокапсулирования, так и применение современных различных полимерных веществ для различного рода полимерных оболочек.

Знание механизма действия позволяет осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения конкретного заболевания. Кроме того, знание механизма действия необходимо также для правильного комбинирования лекарств и предвидения возможного возникновения нежелательных эффектов [1.С.20].

Знание фармакокинетики лекарственного средства дает врачу возможность осуществить индивидуальный подбор лекарственной терапии данному больному, исходя из особенностей функционирования его организма. Кроме того, знание фармакокинетики препарата позволяет предвидеть появление нежелательных эффектов, а также помогает выбрать оптимальный режим дозирования при данном пути введения для того, чтобы обеспечить терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в области рецептора. Активным средством в руках врача, с помощью которого он может влиять на течение того или иного заболевания, является лекарственный препарат.

Лекарственное средство в руках знающего врача приносит огромную пользу людям. Незнание лекарственных средств, неумение пользоваться ими, низкие морально-этические требования к себе могут привести к непоправимым последствиям для больного человека.

Нередко перед врачом стоит сложная задача - выбрать из большого арсенала лекарственных средств не только самое эффективное, но и наименее токсичное, а также уменьшить риск появления побочного действия. Это в значительной мере обусловлено тем, что при различных условиях одно и то же вещество может оказаться лекарством или ядом. Так, стрихнин, морфин, фосфакол и другие ядовитые и сильнодействующие лекарственные вещества в сравнительно небольших, так называемых терапевтических дозах оказывают лечебный эффект.

С увеличением доз этих ЛС выше допустимых они могут проявлять токсическое действие, нередко приводящее к тяжелым последствиям. Иногда обычные дозы лекарственных средств вместо желаемого действия могут оказать отрицательное влияние на организм, что "связывают с индивидуальной чувствительностью больных к этому лекарственному средству. Отсюда вытекает необходимость знания особенностей фармакодинамики и фармакокинетикнг лекарственных средств в повседневной деятельности провизора.



СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Ажгихин И.С., Гандаль В.Г. "Избранные лекции по курсу технологии лекарств заводского производства" - Москва Медицина, 2002г. -124 с.

2. Багирова В.Л., "Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов" //Фарматека.- 2010г.-№6.- 36с.

3. Белоусов Ю.Б. Энциклопедический словарь медицинских терминов / М.:2012г.-546с.

4. Белоусова Ю.Б.Антибактериальная терапия. Практическое руководство / Под ред. Страчунского Л.С., , Козлова С.Н. - М.: РЦ "Фармединфо", 2010. - 190 с.

5. Варпаховская И. "Новые системы доставки лекарственных средств" //Ремедиум.- 2012г.- № 9 . 70с.

6. Гаевый М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии. Волгоград. 2006.

7. Горячкина Л.Д., Ещанов Д.Т., Коган Л. В. и др. Когда лекарство приносит вред. -- М.: Знание, 2010г.-54с.

8. Горячкина Л.И., Ещанов Т., Коган В. и др. Когда лекарство приносит вред. - М.: Знание, 2010г.-54с.

9. Ерофеева Л.Н., "Синтетические и биологические полимеры в фармации" Научные труды ВНИИ фармации.-2000г.-Т.28.- 167 -170стр.

10. Иванова Л.А. "Технология лекарственных форм" учебник в 2-х т. - Москва Медицина, 2000г. - 544с.

11. Каркищенко Н.Н. Клиническая и экологическая фармакология в терминах и понятиях: Тезаурус. - М.: 1МР-Медицина, 2015. - 304 с.

12. Каркищенко Н. Н. Фармакологические основы терапии:

Руководство и справочник для врачей и студентов. - М.: ГМР-Медицина, 2016г. - 560 с,

13. Краснюк И.И. "Технология лекарственных форм" Москва: "Академия" - 2004г, 455 стр.

14. Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. Фармакология. - М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2011г.-352 с.

15. Крылов Ю.Ф., Бобырев В.М. Фармакология. - М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2011г.-352 с.

16. Кудрин А.Н. Лекарства не только лечат... - М.: Знание, 2011г.-28с.

17. Кудрин А.Н. Лекарства не только лечат... - М.: Знание, 2010г.-41с

18. Кудрин А.Н., Пономарев В.Д., Макаров В.А. Рациональное применение лекарств М.:2012г.-36с.

19. Кудрин А.Н., Пономарев В.Д., Макаров В.А. Рациональное применение лекарств: серия "Медицина". -- М.: Знание, 2007г.-23с.

20. Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия М. 2007г. - 37с.

21. Метелица В.И. Белоусов Ю.Б. Справочник по клинической фармакологии сердечно сосудистых лекарственных средств. М.: 2006 г.-619с.

22. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология и терапия.СПБ: 2008г.- 423с.

23. Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология.СПБ: 2010г.-359с.

24. Перцев И.И. "Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств". Харьков.2001г 287 с.

25. Солодовник В.В. Микрокапсулирование лекарственных веществ.М: 2013г.-187с.

26. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. "Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств" - Москва: Медицина, 2001г. -320с.

27. Тихонов А.И. "Биофармация" Харьков: "НФАУ" - 2003г.359 с

28. Филимонкова Н. Н, Кунгуров Н.В. "Применение различных форм адвантана (метилпреднизолона ацетата) в комплексной терапии больных псориазом" // Вестник дерматологии и венерологии.-2012г., №2. - 50стр.

29. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. - 6-е изд., перераб. и доп. - М.: 2010г.-688с.

30. ЧуешовВ.И. "Промышленная технология лекарств" Том 2. Харьков: НФАУ МТК-Книга, 2002г.-198 с.

Размещено на Allbest.ru