Особенности производства микрокапсулирования

Размещено на http://www.allbest.ru/

НУОВППО "Тираспольский межрегиональный Университет"

Фармацевтический факультет

Кафедра "Фармация"

Специальность: 060108.65"Фармация"

ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА

Тема:

"ОСОБЕННОСТИ ПРОИЗВОДСТВА МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЯ"

Студентки VI курса

группа Фп-603

Коваленко Екатерины Вадимовны

Научный руководитель:

Крикливый С.А.

Рецензент: Панаинте Е.О.

Тирасполь 2018 г



ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О МИКРОКАПСУЛИРОВАНИИ

1.1 Задачи микрокапсулирования и характеристика микрокапсул

1.2 Методы капсулирования

ГЛАВА II. МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВИТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ

2.1 Пролонгированные лекарственные формы

2.2 Микродраже (Microdragee). Спансулы (Spansulae)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ



ВВЕДЕНИЕ

Начало XXI века ознаменовалось внедрением в клиническую практику большого числа новых лекарственных средств и методологии изготовления лекарств.

Доказательная медицина лежит в основе разработки клинических рекомендаций и стандартов по изготовлению лекарственных средств и медикаментозному лечению того или иного заболевания, которые дают в руки врача стратегию применения лекарственного сырья[3С.38].

Однако, несмотря на это, проблема недостаточной эффективности и безопасности фармакотерапии далека от окончательного решения.

Так, по данным ВОЗ, лишь в 40% случаев лекарственные средства эффективны, в то же время частота развития нежелательных лекарственных реакций не уменьшается, и только в США составляет до 2 миллионов случаев в год, из них более 100 тысяч с летальным исходом. Очевидно, что важным направлением повышения эффективности и безопасности лекарственных средств является не только грамотная стратегия их применения, но и тактика их изготовления. Тактика выбора и применения лекарственных средств во многом зависит от индивидуальных особенностей движения лекарственных средств в организме конкретного пациента, то есть от фармакокинетики, а точнее, от различных факторов, воздействующих на неё[13С.41].

Значение и учёт этих факторов позволяет, индивидуализировано подойти к выбору как самого лекарственного средства, так и его режима дозирования. А коррекции проводимого лечения, что лежит в основе принципов так называемой персонализированной медицины, применение в клинической практике которых позволит повысить эффективность и безопасность лечения. Сейчас применение принципов персонализированной медицины в отношении медикаментозной терапии в клинике невозможно без знаний современных молекулярных механизмов фармакокинетических процессов, так как в итоге факторы, определяющие индивидуальные особенности фармакокинетики, влияют на активность белковых структур, таких, как ферменты биотрансформации, транспортёры.

Изготовление высококачественных лекарственных препаратов в настоящее время проводится по различным технологиям.

Одной из насущных проблем сегодняшнего дня является выпуск таких препаратов виде микрокапсул, внутри которых находятся лекарственные вещества под пассивными биологическими оболочками[8С.71].

В фармацевтической технологии микрокапсулирование стало применяться с конца 50-х годов начала 60-х годов, в химической, полиграфической, косметической и других областях промышленности несколько ранее.

Особенностью изготовления микрокапсулированных лекарственных препаратов является использование технологии, когда готовые лекарственные препараты после изготовления покрываются оболочками.

При этом процессы изготовления лекарственных форм и оболочек разделены. Кроме того, для ряда лекарственных препаратов окисление является вредным фактором, что не дает возможности их качественного изготовления. Микрокапсулирование на базе монодисперсных технологий, например с использованием метода получения полых микросфер, внутри которых находится жидкая субстанция, что позволяет во многом преодолеть указанные трудности и получить высококачественный продукт.

Для получения пролонгированных форм лекарственных препаратов используется большое количество разнообразных синтетических и природных полимерных веществ.

Основным принципом при создании таких форм лекарственных средств является формирование биологически активного вещества в полимерной оболочке из биосовместимого полимера, которая способна высвобождать активный компонент.

Основными областями использования монодисперсной технологии в биомедицине и биотехнологиях являются: микрокапсулирование лекарственных препаратов, вирусов и бактерий, криоконсервация биологических материалов, микродозаторы медицинских и биологических препаратов, сухие гранулированные витаминные препараты.

В процессе микрокапсулирования становится возможным:

-предохранение неустойчивых лекарственных препаратов от воздействия внешней среды, таких средств как, витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, и др.;

-маскировка вкуса горьких лекарств;

-высвобождение лекарственных веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта;

-пролонгирование действия лекарств, созданием микрокапсул отличающихся размером и природой оболочки, помещенных в одну капсулу, что обеспечивает поддержание определенного уровня лекарства в организме и эффективного терапевтического действия в течение длительного времени;

-совмещение в одной капсуле несовместимых между собой в чистом виде лекарств, то есть использование разделительных покрытий;

- "превращение" жидкостей и газов в псевдотвердое состояние, то есть в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой оболочкой, заполненных жидкими или газообразными лекарственными веществами.

Актуальность и значимость темы направленна на поиски теоретического обоснования важности применения микрокапсулированных лекарственных форм.

Объектом исследования являются микрокапсулированные лекарственные формы.

В качестве предмета исследования выступает ассортимент лекарственных средств выпускаемых в микрокапсулах.

Целью работы является рассмотрение вопроса "микрокапсулирование лекарственных средств".

В рамках данной работы решаются следующие задачи:

1. рассмотреть историю развития фармацевтических технологий;

2. дать понятие "микрокапсулирования";

3. выделить особенности микрокапсулирования лекарственных средств.

Практическая значимость результатов работы. Проведенный в квалификационной работе анализ литературы и разработанные предложения могут быть использованы в технологии изготовления различных лекарственных форм в виде микрокапсул.

Степень разработанности проблемы. Изучению проблемы создания микрокапсулированных лекарственных форм с антибиотиками, посвящены научные работы таких харубежных и россиских ученных как Солодовник В.В., Горячкина Л.Д., Ещанов Д.Т., Коган Л.В., Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Гаевый М.Д., Лепахин В.К.

Эти иследования касаются как общих проблем создания микрокапсулированных лекарственных форм, так и подхода в технологии изготовления. Работы указанных авторов внесли весомый научный вклад в теоретическое обеспечение разрешения целого ряда проблем связанных с изготовлением микрокапсул.

Информационную базу исследования составили данные специальных исследований, научно-методические разработки и материалы публикаций в средствах массовой информации.

Данная работа состоит из двух частей: в первой части отражены теоретические аспекты рассматриваемой проблемы, рассмотрены методы изготовления микрокапсул. Во второй части рассматривается некоторые особенности технологические стадии изготовления микрокапсул и спансул.



ГЛАВА I. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О МИКРОКАПСУЛИРОВАНИИ

В течение последних десятилетий теория и практика производства лекарств достигли больших успехов. В практику были внедрены современное оборудование, новые группы лекарственных веществ и вспомогательных материалов, новые лекарственные формы.

Наука, изучающая теоретические основы и практические способы приготовления лекарств, называется технологией приготовления лекарств, или фармацевтической технологий[22С.56].

Технология лекарств является одной из основных и наиболее сложных фармацевтических дисциплин. Для того чтобы глубоко понять и правильно оценить особенности технологических процессов применительно к получению лекарств, совершенно необходимы знания физики, химии, биохимии, фармакологии и другие.

Лекарства насчитывают столь же многолетнюю историю, как и врачевание. Наиболее древним свидетельством этому является первая в мире фармакопея (перечень лекарственных средств), составленная в государстве Шумер 3500 г. до нашей эры выдающимся целителем древности Лю-Лю на небольших глиняных пластинках.

Наше время поставило перед технологией приготовления лекарств ряд совершенно новых исследовательских и практических задач, решение которых позволяет качественно изменить подход, как к вопросам создания лекарств, так и к самому лекарству -- мощному средству, в борьбе с болезнями. Эту перспективу перед технологией приготовления лекарств открыла новая фармацевтическая наука -- биофармация, которая знаменует собой новый этап в развитии современной фармакологии.

Микрокапсулирование - сравнительно молодая отрасль химической и фармацевтической технологии, которая за последние 30 лет своего существования успела занять заметное место и в сфере производства и в сфере использования, и продолжает завоевывать новые позиции[10С.89].

За этот период определилось ее значение как технологического направления, обеспечивающего в ряде областей достижение качества новых эффектов.

Микрокапсулирование - это также процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых, жидких или газообразных лекарственных веществ.

Размер заключенных в капсулу частиц может колебаться в широких пределах от 1 до 6500 мкм, т. е. до размера мелких гранул или капсул. Наиболее широкое применение в медицине нашли микрокапсулы размером от100 до500 мкм.

Современная технология дает возможность наносить покрытия на частицы размером менее 1 мкм. Такие микрокапсулы называются нанокапсулы.

Общим для этого технологического направления является то, что получаемые продукты представляют собой отдельные микрочастицы химических и лекарственных веществ с новыми свойствами и то, что их получение оказывается возможным благодаря использованию плёнкообразующих материалов.

В связи многие процессы микрокапсулирования, казалось бы, можно отнести к области переработки полимерных материалов и лекарственных веществ, однако известные способы переработки полимеров и лекарственных веществ имеют с микрокапсулированием лишь отдалённую аналогию, а ряд процессов микрокапсулирования таких аналогий в технологической практике вообще не имеет. Чрезвычайно многочисленны области применения микрокапсулированных лекарств. Сегодня трудно назвать область фармакологии, где микрокапсулы не нашли бы применение или эффектность их использования не была бы очевидна или принципиально показана.

Это определяет высокие темпы развития новой технологии создания лекарственных средств.

Однако существуют и препятствия к дальнейшему внедрению этой технологии в промышленное изготовление лекарств. Это - высокая стоимость исходных полимерных материалов, не всегда удовлетворительное их качество, недостаточный ассортимент, периодичность некоторых процессов микрокапсулирования и связанное с этим увеличение стоимости лекарств. Все эти вопросы требуют скорейшего решения[2.С.13].

В настоящее время в литературе насчитывается несколько тысяч патентов, рекламных описаний лекарств и процессов их изготовления, научных сообщений и другой информации о получении и использовании микрокапсулированных лекарств.

Однако научные сообщения в этом потоке информации занимают заметно меньше места, что обусловливает определённые трудности в объективной оценке некоторых результатов, отражённых главным образом в патентной литературе.

Мало разработаны вопросы, касающиеся физико-химических химических основ микрокапсулирования.

1.1 Задачи микрокапсулирования и характеристика микрокапсул

Микрокапсулирование - это процесс заключения мелких частиц вещества в тонкую оболочку плёнкообразуемого материала. В результате микрокапсулирования получают лекарства в виде отдельных микрокапсул размером от долей микрона до сотен микрон.

Капсулируемое вещество, называемое содержимым микрокапсул, активным или основным веществом, образует ядро микрокапсул, а капсулирующий материал составляет материал оболочек.

Оболочки выполняют функцию разобщения частиц одного или нескольких веществ друг от друга и от внешней среды до момента использования. Основной компонент микрокапсул - капсулируемое вещество - может находиться в любом агрегатном состоянии - жидком, твёрдом или газообразном. Существующие методы обеспечивают возможность микрокапсулирования как лиофильпых, так лиофобных лекарственных веществ[17.С.11].

К настоящему времени осуществляется микрокапсулирование лекарственных препаратов, биологически активных пищевых добавок, а также ферментов и микроорганизмов.

В состав содержимого микрокапсул может входить инертный наполнитель, являющийся средой, в которой диспергировалось вещество в процессе микрокапсулирования, или необходимый наполнитель для последующего функционирования активного вещества.

Содержание капсулируемого вещества в микрокапсулах обычно составляет 50-90%, но может доходить и до 95-98% от массы капсул.

Эта величина может колебаться в зависимости от условий получения, соотношения количеств материала оболочек и капсулируемого вещества и от других параметров процесса - температуры, степени диспергирование, вязкости среды, наличие поверхностно-активных веществ.

Практически при осуществлении одного и того же процесса в пределах каждой партии продукта размеры микрокапсул и содержание капсулируемого вещества в них подчиняются гауссову распределению.

В качестве материала оболочек могут использоваться любые вещества, обладающие плёнкообразующими свойствами в условиях микрокапсулирования. К ним относятся высокомолекулярные соединения и растворимые продукты синтетического или природного происхождения.

Большинство из применяющихся соединений являются веществами индефирентными. Размер микрокапсул зависит главным образом от метода микрокапсулирования.

Существующими методами можно получить капсулы не только микронных размеров, но и размером несколько миллиметров.

Выбор материала оболочек зависит от назначения, свойств и способа высвобождения капсулируемого вещества, а также от выбранного метода капсулирования. Перспективным является применение ацетил целлюлозы (АЦ) для микрокапсулирования низко- и высокомолекулярных лекарственных препаратов.

Обычно полимерные микрокапсулы имеют размеры порядка десятков или сотен микрон, а толщина мембраны составляет сотые или десятые доли микрон [8.С.69].

Микрокапсулированные лекарственные препараты (размер микрокапсул менее 20 мкм) вводятся в мазевые основы, используются для приготовления сиропов и других жидких лекарственных форм.

Микрокапсулирование применяется при приготовлении инъекционных смесей в виде суспензий микрокапсул для внутримышечного и подкожного введения с контролируемым высвобождением.

Использование ацетилцеллюлозы для микрокапсулирования лекарственных препаратов позволило получить микрокапсулы со скоростью высвобождения препарата, зависящей от размера микрокапсулы.

Ацетаты целлюлозы используются в качестве проницаемой полимерной оболочки при иммобилизации ферментов (глюкооксидазы, инвертазы, эстеразы и др.), а также полиферментных систем (глюкозооксидазы и каталазы, глюкозооксидазы и пероксидазы).

С использованием триацетата целлюлозы получены волокнистые иммобилизованные ферменты. В производстве таблеток АЦ используется для создания пленки, предохраняющей лекарственное вещество от воздействия внешней среды, а также в качестве связывающего и гранулирующего вещества.

Водо-растворимая АЦ применяется для покрытия таблеток различных препаратов (глюкозы, терпингидрата, асфена, аскофена, амидопирина и др.) и служит защитной оболочкой, обеспечивая пролонгированное действие лекарственного вещества.

Пленкообразующие свойства метилцеллюлозы позволяют использовать ее в качестве защитной оболочки лекарственных веществ для энтерального или местного применения [5.С.206].

Путем растворения или суспендирования лекарственных веществ различного назначения в растворе метилцеллюлозы с концентрацией полимера до 60 % получены лекарственные средства однократной дозировки в виде пленок толщиной 0,05-1 мм. Из метилгидроксипропилцеллюлозы изготавливают пленочные покрытия для желудочно-растворимых твердых лекарственных форм. Фталил, ацетилфталил, ацетилсукцинил -- производные целлюлозы (выпускаются японскими фирмами) широко используются в производстве лекарственных средств. Оболочка таблеток из таких полимеров не растворяется в желудке (рН = 1,4) и защищает лекарственное вещество от вредного воздействия содержимого желудка. Попав в кишечник (рН = 6,7ё7,4), оболочка таблетки растворяется, что позволяет лекарству быстро всосаться в кровь. Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы может использоваться в качестве защитной оболочки суппозиториев, предназначенных для употребления в местах с жарким климатом. Таблетки с хорошим внешним видом и удовлетворительными характеристиками по прочности и распадаемости в организме обычно получаются при использовании (1-8)% растворов Na-КМЦ. Алюминиевая соль КМЦ в виде 1-5% водного раствора применяется для изготовления быстро распадающихся вагинальных таблеток. Пленки Na-КМЦ обладают выраженным стимулирующим действием на репаративные процессы в инфицированных ранах кожи, ускоряют образование и созревание грануляционной ткани, активно влияют на процессы фибриллогенеза.

Эффективным средством для лечения длительно не заживающих радиационных ожогов является мазь, представляющая собой гель Na-КМЦ, содержащий противовоспалительное вещество -- фодомос.

Мази на основе Na-КМЦ применяются в качестве светозащитных, покрывающих и охлаждающих паст. Бактерицидные жидкости, содержащие Na-КМЦ, образуют смываемые водой пленки и могут использоваться для обработки наружных ран. Чистые гидрогели метилцеллюлозы используются как высыхающая мазь или влажная повязка, а также как защитные мази при работе с органическими веществами и агрессивными средами.

Микрокапсулы жидких и газообразных продуктов имеют сферическую форму. Форма продуктов с твёрдым содержимым обычно повторяет очертания капсулируемого вещества [8.С.49].

Если материал оболочек, по каким, либо причинам не может быть нанесён непосредственно на основное вещество, производят промежуточное микрокапсулирование этого вещества удобным методом в другой материал.

При необходимости заключения несовместимых веществ в общую оболочку возможно изготовление "капсул в капсуле", когда внутри наружной оболочки в среде одного из веществ помещена одна или несколько микрокапсул другого вещества. Дополнительные компоненты можно также вводить непосредственно в материал оболочек. При постоянстве размеров микрокапсул и измерении соотношения входящих в их состав компонентов скорость высвобождения путём диффузии определяется толщиной оболочек.

При этом максимальная концентрация препарата в плазме не превышает нежелательный уровень, выше которого, возможно проявление побочного действия лекарственного средства.

При набухании оболочек скорость диффузии капсулированного вещества во внешнюю среду описывается уравнением первого порядка и находится в обратно пропорциональной зависимости от толщины стенок капсул.

Таким образом, толщину оболочек, и, следовательно, скорость высвобождения содержимого путём диффузии, можно регулировать либо изменением размера микрокапсул, либо изменением соотношения капсулируемого и капсулирующего компонентов.

Кроме толщины важна также проницаемость оболочек микрокапсул, зависящая от свойств самих микрокапсул и условий их использования.

Проницаемость оболочек уменьшается при увеличении плотности, кристалличности, степени ориентации и степени сшивания полимерного материала оболочки, а также при уменьшении количества пластификатора, увеличении количества наполнителя и использовании в процессе получения микрокапсул растворителей, обладающих хорошей растворяющей способностью по отношению к плёнкообразующему материалу.

Проницаемость оболочки уменьшается при последующей её обработке (оплавлении, дополнительном сшивании молекул, нанесении вторичной и многослойной оболочки).

Естественно, что эта характеристика также зависит от температуры и других параметров окружающей среды при хранении и использовании микрокапсул.

Микрокапсулы - мельчайшие частицы твёрдого, жидкого или газообразного вещества, покрытые оболочкой из полимерного или другого подходящего материала.

Микрокапсулирование- технологический процесс упаковки этих частичек в индивидуальную оболочку.

Микрокапсулы имеют размеры от 1 до 500 мкм, содержание действующих веществ в них составляет от 15 до 99%. Частицы менее 1 мкм (нанокапсулы) предназначаются для парентерального введения.

Форма микрокапсул определяется агрегатным состояния содержимого и методом получения: жидкие и газообразные лекарственные вещества придают шаровидную форму, твёрдые - овальную или неправильную геометрическую форму.

Микрокапсулированию подвергают целый ряд лекарственных веществ. Это могут быть витамины, ферменты, антибиотики, сердечно сосудистые, снотворные, диагностические средства.

Эти лекарственные вещества затем выпускают в виде различных лекарственных форм: порошков, таблеток, капсул, суспензий, эмульсий и другое.

Основными целями этого процесса являются: маскировка вкуса и запаха лекарственных веществ, предохранение их от воздействия внешних факторов, предотвращение взаимодействия веществ между собой, возможность выпуска жидких или газообразных веществ в удобной готовой лекарственной форме.

Микрокапсулированием достигаются:

а) предохранение неустойчивых лекарственных препаратов от воздействия внешней среды (витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, сыворотки и другое);

б) максировка вкуса горьких и тошнотворных лекарств;

в) высвобождение лекарственных веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта (кишечнорастворимые микрокапсулы);

г) пролонгирование действия. Смесь микрокапсул, отличающихся размером, толщиной и природой оболочки, помещённая в оперкулированную капсулу в сочетании с гранулированными или порошкообразным, веществом, обеспечивает поддержание определённого уровня лекарства в организме и эффективное терапевтическое действие в течение длительного времени;

д) совмещение в одном вместилище несовместимых между собой в чистом виде (использование разделительных покрытий);

с) "превращение" жидкостей и газов в псевдотвердое состояние, то есть в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твёрдой оболочкой, заполненных жидкими или газообразными лекарственными веществами.

Микрокапсулирование позволяет получить препараты с направленным действием и регулируемой скоростью выделения лекарственного вещества, что достигается нанесением оболочек, которым в зависимости от назначения, физико-химических показателей капсулируемого вещества можно придать необходимые свойства.

В качестве материалов для оболочек, хорошо прилипающих к капсулируемому веществу, обеспечиваемых герметичность, эластичность, определённую проницаемость, прочность и стабильность при хранении, используют большое количество натуральных и синтетических полимеров. Это водорастворимые соединения: желатин, гуммиарабик, крахмал, ПВП, КМЦ, спирт поливиниловый.

Из водо-нерастворимых соединений используют силиконы, этил целлюлоза, ацетат целлюлоза, полиэтилен, полипропилен, полиметакрилат, полиамид. Применяют также воски и липиды: парафин, спермацет, воск пчелиный, кислота стеариновая, кислота пальмитиновая. Из спиртов используют цетиловый, стеариловый, лауриловый.

Применяют также и энтеросолюбильные соединения: шеллак, зеин, ацетосукцинат целлюлозы.

1.2 Методы микрокапсулирования

Их можно разделить на три основные группы:

физические,

физико-химические

и химические.

Физические методы основаны на механическом нанесении оболочек на частицы лекарственного вещества.

К физическим методам относятся: дражирование, распыление, диспергирование, напыление в псевдосжиженном слое, диспергирование в несмешивающихся жидкостях, экструзионные методы, электростатический метод и другие [1.С.20].

Суть всех этих методов заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственных веществ. Использование того или иного метода находится в зависимости от того, является ли "ядро" (содержимое микрокапсулы) твердым или жидким веществом.

Наиболее простым является метод дражирования. Применим для микрокапсулирования твердых лекарственных веществ. Лекарственные вещества в виде однородной кристаллической массы во вращающемся дражировочном котле опрыскиваются из форсунки раствором пленкообразователя, смотри рисунок 1.1.

Толщина оболочки микрокапсул зависит от природы и концентрации плёнкообразователя, скорости пульверизации раствора и температуры.

Образующиеся пленки высыхают под действием нагретого воздуха, подаваемого в котел. В результате получают микро драже.

Метод распыления используется при получении микрокапсул с твёрдым ядром и жировой оболочкой. Ядра лекарственного вещества суспендируют в растворе или расплаве жирового компонента и распыляют в распылительной сушилке.

При этом частицы лекарственного вещества покрываются жидкими оболочками, которые затвердевают в результате испарения растворителя или охлаждения. Размер получаемых микрокапсул 30-5- мкм.

Микрокапсулы с твёрдым или жидким ядром лекарственного вещества часто получают методом диспергирования в несмешивающихся жидкостях.

Размер получаемых микрокапсул 100-150 мкм.

Рис. 1.1 Дражировочный котёл

В этих случаях может быть использован капельный метод. В частности, капельный способ, применяемый для получения мягких капсул, может быть использован и для микрокапсул.

Для этого скорость потока струи воды в наружной трубе должна быть настолько велика (например, 4,73 л/мин.) по сравнению со скоростью движения жидкого лекарственного вещества и расплавленного плёнкообразователя (например, 30 мл/мин.), чтобы поток воды отрывал капельки требуемого размера [17.С.11]

Обычно этот способ технологически осуществляется следующим образом. Нагретую эмульсию масляного раствора лекарственного вещества, стабилизированного желатином (эмульсия типа М/В), диспергируют в охлажденном жидком парафине с помощью мешалки. В результате охлаждения мельчайшие капельки покрываются быстро застудневающей желатиновой оболочкой.

Застывшие шарики отделяют от жидкого парафина, промывают органическим растворителем и сушат. Размер микрокапсул, получаемых таким способом, обычно колеблется в пределах 100 - 150 мкм.

Раствор плёнкообразователя с диспергированным лекарственным веществом в виде капель или тонкой струи подаётся в сосуд с несмешивающейся жидкостью (часто масло).

Раствор с помощью мешалки диспергируется на мелкие капельки, которые охлаждаются, затвердевают, их отделяют от масла, промывают и сушат. Широко используют методы напыления в псевдоожиженном слое. Метод применим для твердых лекарственных веществ. Твердое лекарственное вещество сжижают потоком воздуха, растворяют или эмульгируют при нагревании в смесителях в водном растворе и "напыляют" на них раствор плёнкообразующего вещества с помощью форсунки.

Затвердевание жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя. В камере устанавливается горизонтальная мешалка с электронагревателем для более интенсивного промешивания порошка, который подаётся из питающего бачка насосом.

Полученные микрокапсулы имеют правильную сферическую форму и одинаковый размер, который зависит от вязкости и поверхностного натяжения распыляемого раствора и характеристик применяемого устройства [2.С.20].

В настоящее время имеется ряд усовершенствованных аппаратов, например, в которых частицы лекарственного вещества интенсивно перемешиваются во всём объёме аппарата и на них распыляется раствор плёнкообразователя. При этом происходит моментальное отложение последнего на частицах и одновременное испарение растворителя.

Метод с помощью центрифугирования. Под воздействием центробежной силы частицы капсулироваемых лекарственных веществ (твердых или жидких) проходя через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулу. В качестве пленкообразователя применяются растворы веществ со значительным поверхностным натяжением (желатин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и др.) и оптимальной вязкостью.

От этих параметров будет зависеть размер и форма микрокапсул.

Электростатический метод микрокапсулирования. Один из новых и оригинальных методов, разработанный в США. Предложим ряд приборов. Размер микрокапсул от 5 до 20 мкм.

Основными физико-химическими методами являются микрокапсулирование с использованием явления коацервации.

Физико-химические методыоснованы на разделении фаз, они позволяют заключить в оболочку вещество в любом агрегатном состоянии и получить различные по размеру микрокапсулы и по свойствам плёнок (толщина, пористость, эластичность и др.) [4.С.44].

В физико-химических методах широко применяют первые четыре, отличающиеся простотой аппаратурного оформления, высокой производительностью и хорошей воспроизводимостью результатов. Эти методы основаны на фазовом разделении жидкость - жидкость, заключающемся в выделении из раствора плёнкообразующего материала фазы, обогащённой этим материалом, при изменении температуры или рН раствора, добавлении не растворителя или в процессе испарения растворителя.

Процесс микрокапсулирования методом разделения фаз условно можно разделить на четыре стадии.

Первая стадия заключается в создании двухфазной системы, состоящей из диспергированного капсулируемого вещества в растворе плёнкообразующего материала [2.С.13].

На второй стадии образуется трёхфазная система, состоящая кроме диспергированной фазы капсулируемого вещества ещё из двух фаз, находящихся в равновесии, одна из которых обогащена плёнкообразующим материалом.

На третьей стадии обогащённая фаза, выделившаяся в виде мелких капель или вязких флокул, обволакивает частицы мелкодисперсной капсулируемой фазы с образованием вокруг этих частиц непрерывной топкой плёнки.

На заключительной стадии затвердевает образовавшееся плёнка и отделяется микрокапсулированный продукт.

Процесс фазового разделения может быть осуществлён как в водной среде, так и в органических растворителях. В водной среде диспергируемым (капсулируемым) веществом является масло или твёрдое нерастворимое в воде вещество. Капсулирующий материал в этом случае является водорастворимым.

В физико-химических методах используется явление коацервации.

Коацервация (от латинского слова acervus, означающего скопление или объединение) -- образование в растворе высокомолекулярных соединений капель, обогащенных растворенным веществом [6.С.61].

Слияние образующихся капель приводит к разделению системы на два равновесных жидких слоя: слоя с малым содержанием полиэлектролита и слоя с повышенной его концентрацией, называемого коацерватным слоем.

С физико-химической точки зрения явление коацервации обусловлено внутри- и межмолекулярным взаимодействием с участием ионов полиэлектролита или полиэлектролитов, приводящим к изменению конформации макромолекул полиэлектролитов в растворе, степени их гидратации и, как следствие, к уменьшению их растворимости.

Коацервация при взаимодействии раствора полимера и низкомолекулярного вещества называется простой.

Метод простой коацервации.

Процесс образования микрокапсул простой коацервации протекает следующим образом: капсулируемое вещество (масло, масленые растворы витаминов, гормонов и других лекарственных препаратов) эмульгируют в растворе желатина при 50 градусах цельсия.

Получается эмульсия масло/вода с возможной степенью дисперсности 2-5 мкм. В раствор плёнкообразователя (последний в данной системе является внешней средой) при постоянном помешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата.

Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию к желатинам. Образуется гетерогенная жидкая система с неоднородным распределением в ней растворённого вещества, состоящее из двух фаз - обогащенной и обеднённой молекулами растворённого вещества (желатин).

Например, в 3% растворе желатина образуются две фазы с разным содержанием желатина: в коацерватном слое 2,02%, а в остальной - равновесной жидкости 0,98%.

Микрокапли коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель масла, образуя в начале "ожерелье" из микро капель коацервата.

Затем микрокапли сливаются, покрывая каплю, масла сплошной тонкой, пока жидкой плёнкой желатина - образуется микрокапсула. Для застудневания оболочек микрокапсул смесь быстро выливают в ёмкость с холодным раствором натрия сульфатом (18-20 градусов цельсия). Офильтровывают микрокапсулы и промывают водой с целью удаления раствора натрия сульфата. Эта операция может быть проведена на нутч-фильтрах, рамных фильтрпрессах или с помощью центрифуг. Оболочки микрокапсул содержат 70-80% воды.

В результате коацервации образуется двухфазная система за счет расслаивания.

Одна фаза представляет собой раствор высокомолекулярного соединения в растворителе, другая - раствор растворителя в высомолекулярном веществе. Раствор более богатый высокомолекулярным веществом часто выделяется в виде капелек коацервата - коацерватных капель, что связано с переходом от полного смешения к ограниченной растворимости. Снижению растворимости способствует изменение таких параметров системы как температура, рН, концентрация и другое.

Лекарственные вещества диспергируют в растворе или расплаве плёнкообразователя. При изменении какого-либо параметра дисперсной системы (температура, состав, значение pH, введение химических добавок) добиваются образования мельчайших капелек - коацерватов вокруг частиц диспергируемого вещества в виде "ожерелья". Коацерваты сливают. После затвердения отделяют получившиеся микрокапсулы от дисперсионной среды.

В настоящее время коацервацию рассматривают как процесс расслоения двух фаз, обогащенной и обедненной молекулами растворённого вещества: Фаза, более богатая растворённым веществом, выделяется в виде коацервата.

Коацервация из раствора сопровождает сближением, концентрированием молекул в меньшем объёме, потерей ими воды и переходом в осадок. В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия между веществами она, может быть, простой и сложной. Простые коацерваты образуются при обезвоживании гидрофильных коллоидов, что приводит к снижению их растворимости.

Например, капсулируемое вещество (масла или растворённые в них вещества) эмульгируют при нагревании 50 градусов в растворе желатина, добиваясь при этом размера капель в эмульсии 2-5 мкм.

Способ коацервации заключается в следующем:

Сначала в дисперсионной среде (раствор полимера) путем диспергирования получают ядра будущих микрокапсул. Непрерывной фазой при этом является, как правило, водный раствор полимера (желатина, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта и так далее), но иногда может быть и неводный раствор.

При создании условий, при которых уменьшается растворимость

полимера, происходит выделение из раствора коацерватных капель этого полимера, которые осаждаются вокруг ядер, образуя жидкий начальный слой, так называемую эмбриональную оболочку.

Далее происходит постепенное затвердевание оболочки, достигаемое с помощью различных физико-химических приёмов. Твёрдые оболочки позволяют отделить микрокапсулы от дисперсионной среды и предотвращают проникновение вещества ядра наружу [8.С.69].

С понижением температуры микрокапли коацервата концентрируются вокруг капель масла, образуя в начале "ожерелье", а затем покрывают их сплошной тонкой оболочкой, для застудневания которых смесь вливают в холодный раствор натрия сульфата.

Микрокапсулы отфильтровывают, промывают. После чего они затвердевают при воздействии водного раствора формалина 37% или 25% глутарового раствора.

В настоящее время успешно применяют метод сложной коацервации, основанный на взаимодействии между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров.

Сложные коацерваты могут быть одно-, двух - и трёх комплексные. В однокомплектных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и несут равное количество положительных и отрицательных зарядов, то есть являются амфионами. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот.

В двух комплексных коацерватах оба полимера несут положительные заряды: положительные макроионы - макрокатионы или отрицательные - макроанионы. Коацерваты возникают при взаимодействии двух противоположно заряжённых ионов.

При образовании трёх комплексных коацерватов участвуют амфион и микроион. Разберём на примере коацерватов, состоящих из желатина и гуммиарабика, то есть на примере двухкомпонентной коацервации, процесс образования микрокапсул с лекарственными веществами методом сложной коацервации.

Приготавливают 10% раствор желатина (рН 8,0). В 11% растворе гуммиарабика эмульгируют масла или масленый раствор лекарственного вещества.

Обе жидкости смешивают мешалкой (температура смеси 50 градусов цельсия во избежание гелеобразования). Добавляют раствор едкого натра до рН смеси 6,5, при котором электрические заряды обоев полимеров становятся противоположными. Смесь разбавляют водой и 10% раствором уксусной кислоты, рН снижают приблизительно до 4,5.

При этом значении рН макрокатионы желатина притягиваются к макроанионам гуммиарабика, капли коацервата обволакивают капельки капсулируемого масла и образуют оболочки. Для дубления оболочек микрокапсул добавляют 37% раствор формальдегида. После затвердевания оболочек температуру смеси понижают до 10 градусов цельсия, а рН увеличивают до 9,0 для ещё большей прочности оболочки [5.С.206].

После этого микрокапсулы сушат и подвергают просеву для выделения фракции необходимого размера. В случае микрокапсулирования водо-растворимых лекарственных веществ используют выделение новой фазы в среде органического растворителя, а, в качестве материала оболочки - эфиры целлюлозы, си-локсанивые полимеры, поливинилхлорид и некоторые другие полимеры.

Разберём в качестве примера микрокапсулирование витаминов С и В.

Тонко измельчённые препараты диспергируют в растворе плёнкообразователя: аскорбиновую кислоту в растворе этилцеллюлозы, в метилэтикетоне или ацетилцеллюлозы в ацетоне, тиамина хлорид - в растворе ацетофталата целлюлозы в смеси ацетона и гексана.

При медленном добавлении в эти системы высокомолекулярного осадителя (полисилоксановая жидкость) выделяется новая дисперсная фаза, которая в виде микро капель локализуется вокруг кристалликов аскорбиновой кислоты, сливаясь затем в сплошную оболочку.

Последующие операции обычные: отверждение оболочек микрокапсул, отделение микрокапсул от дисперсионной среды, промывка и сушка.

Для получения коацерватов используют и целый ряд других методов: испарение легколетучего растворителя в жидкой среде; затвердение плёнкообразующего материала при охлаждении в жидкой среде и других.

Химические методы: получение микрокапсул химическим методом основано на реакции полимеризации и поликонденсации на границе раздела фаз вода - масло.

Для получения микрокапсул этим методом в масле растворяют лекарственное вещество, мономер (например, метилметакрилат) и катализатор реакции полимеризации (например, перекись бензоила).

Полученный раствор нагревают 15 - 20 минут при температуре 55 градусов цельсия и вливают в водный раствор эмульгатора. Образуется эмульсия типа масло в воде, которую выдерживают 4 часа для завершения полимеризации.

Полученный полиметилметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг капелек последнего плотную оболочку. Сформировавшиеся микрокапсулы отделяют от среды, промывают и сушат.

Химические методы основаны на образовании оболочек вокруг ядер микрокапсулируемого вещества в результате полимеризации или поликонденсации плёнкообразующих компонентов.

Реакция идёт на поверхности двух фаз при определённых количественных соотношениях капсулируемого вещества и материала оболочки при определённых концентрациях полимера в растворе.

Для получения микрокапсул этим методом в масле растворяют сначала лекарственное вещество, а затем мономер (например, метилметакрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации (например, перекись бензоила).

Полученный раствор нагревают 15-20 минут при температуре 55С и вливают в водный раствор эмульгатора. Образуется эмульсия типа М/В, которую выдерживают для завершения полимеризации в течение 4 часов.

Полученный полиметилметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг капелек последнего оболочку. Образовавшиеся микрокапсулы отделяют фильтрованием или центрифугированием, промывают и сушат.

Материал оболочки должен легко адсорбироваться на поверхности диспергированных частичек.

Химические методы применяются для микрокапсулирования как твёрдых, так и жидких веществ. Размеры микрокапсул можно изменять в широком диапазоне, с содержанием капсулированного вещества до 99%.

В зависимости от целей, технологических возможностей, свойств капсулируемых веществ и полимерных материалов выбирают метод микрокапсулирования.



ГЛАВА II. МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВИТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Изготовление высококачественных лекарственных и витаминных препаратов в настоящее время проводится по различным технологиям.

Одной из насущных проблем сегодняшнего дня является выпуск таких препаратов в форме микрокапсул (лекарственные и витаминные препараты находятся внутри биологически пассивных оболочек, которыми покрыты препараты).

Особенностью изготовления микрокапсулированных препаратов является использование технологии, когда готовые лекарственные или витаминные формы после изготовления покрываются оболочками. При этом процессы изготовления лекарственных форм и оболочек разделены.

Кроме того, для ряда витаминов окисление является вредным фактором, что не дает возможности их качественного изготовления. Например, с использованием метода получения полых микросфер, внутри которых находится жидкая субстанция, позволяет во многом преодолеть указанные трудности и получить высококачественный конечный продукт.

Для получения пролонгированных форм медицинских препаратов используется большое количество разнообразных синтетических и природных полимерных веществ.

Основным принципом при создании таких форм лекарственных средств является формирование вокруг биологически активного вещества полимерной оболочки из биосовместимого полимера, которая способна высвобождать активный компонент.

Основными областями использования монодисперсной технологии в биомедицине и биотехнологиях являются: микрокапсулирование лекарственных и витаминных препаратов, микрокапсулирование вирусов и бактерий, криоконсервация биологических материалов, микродозаторы медицинских и биологических препаратов, сухие гранулированные продукты, гранулированные витаминные препараты, системы замораживания крови в моногранулах, микрокапсулирование лекарственных и витаминных препаратов, экспресс - системы диагностики клеток и биоактивных веществ [8.С.49].

Для реализации данных технологий необходимо проводить исследования в следующих направлениях: исследование капиллярной неустойчивости, сильно неравновесных, испаряющихся и релаксирующих струй, исследование капиллярной неустойчивости струй со сложной поверхностной и объемной реологией. Для проведения этих исследований была создана лабораторная установка. Общий вид установки и блок-схема поясняющая её работу представлены на рисунке 2.1

Установка состоит из следующих элементов: вакуумная камера, реактор, генератор монодисперсных капель с системой возбуждения, система поддержания рабочей температуры, система поддержания избыточного давления, система наблюдения и контроля.

Вакуумная камера предназначена для изоляции поверхности исследуемого вещества от воздействия кислорода, содержащегося в воздухе, может быть также использована для создания инертной среды и подключения системы охлаждения. Реактор предназначен для хранения и подготовки вещества к диспергированию на одинаковые микрогранулы.

С помощью генератора монодисперсных капель с системой возбуждения на струю истекающей жидкости накладываются внешние возбуждения. Под действием возбуждения струя распадается на одинаковые капли. С помощью системы нагрева осуществляется создание и поддержание однородного температурного поля.

Система поддержания избыточного давления предназначена для создания постоянного давления, необходимого для истечения струи из реактора с определённой скоростью.



Рисунок 2.1 Установка для микрокапсулирования и микрогранулирования лекарственных и витаминных препаратов

С помощью системы наблюдения осуществляется контроль над характеристиками распада струи на капли и температурой вещества в реакторе. Установка позволяет получать монодисперсные частицы сферической формы диаметром от 50 до 1500 мкм из материалов с температурой нагревания рабочей жидкости. Коэффициент несферичности и отклонение от среднего диаметра получаемых микрогранул не превышает 1%.

Скорость генерации микрогранул зависит от режима монодисперсного распада и достигает 10³ -- 10⁶ частиц/с. Основными областями использования монодисперсной технологии в биомедицине и биотехнологии являются: микрокапсулирование лекарственных и витаминных препаратов, микрокапсулирование вирусов и бактерий, криоконсервация биологических материалов, микродозаторы медицинских и биологических препаратов, сухие гранулированные продукты, гранулированные витаминные препараты, системы замораживания крови в моногранулах, микрокапсулирование лекарственных и витаминных препаратов, экспресс - системы диагностики клеток и биоактивных веществ [1.С.20].

Для реализации данных технологий необходимо проводить исследования в следующих направлениях:

- исследование капиллярной неустойчивости сильнонеравновесных, испаряющихся и релаксирующих струй;

- исследование капиллярной неустойчивости струй со сложной поверхностной и объемной реологией.

Уже приведены некоторые эксперементальные установки для изготовления микрокапсул рисунок 2.2

Технологические приемы микрокапсулирования основаны на процессах пленкообразования на границах раздела жидкость-жидкость, жидкость - твердое тело, газ (пар), газ (пар) - твердое тело.

Пленкообразование при микрокапсулировании (размер капсул от

нескольких мкм до нескольких мм) можно разделить на три вида:

1) из растворов пленкообразующего вещества;

2) из расплавов пленкообразующего вещества;

3) в результате полимилиризации или поликонденсации низкомолекулярных веществ на поверхности капсулируемого вещества.



Рис. 2.2 Блок - схема экспериментальной установки:

1 - реактор, 2 - фильера, 3 - стробоскоп, 4 - пьезокорректор, 5 - сборник микрогранул

В первом случае капсулируемое вещество диспергируют в растворе полимера, а затем, изменяя температуру или рН среды, испаряя часть растворителя или вводя осадитель для пленкообразующего вещества, выделяют из раствора фазу, обогащенную полимером.

Мелкие капли этой фазы отлагаются на поверхности капсулируемых частиц, образуя сплошную оболочку, которая затвердевает при понижении температуры, удалении растворителя, введении осадителя или сшивающего агента.

Микрокапсулирование завершают отделением микрокапсулируемого продукта от среды с помощью центрифугирования или декантации с последующим промыванием и высушиванием для удаления остатков растворителей из оболочки микрокапсул [17.С.11].

Микрокапсулирование из раствора осуществляют в аппаратах с мешалками, в распылительных камерах, а также в псевдоожиженном слое, образуемом частицами капсулируемого вещества.

Во втором случае капсулируемое вещество и термопластичный материал (или воск) диспергируют в нагретой жидкой среде (например, в вазелиновом масле или парафине) или формуют в виде капли полимера.

Такой полимер, содержащей капсулируемое вещество, с помощью специальных устройств (типа "труба в трубе"); при этом частицы капсулируемого вещества обволакиваются расплавом, который при охлаждении затвердевает, образуя пленку.

При микрокапсулировании в результате поликонденсации один из сомономеров растворяют в органическом растворителе, другой в воде.

В одной из фаз диспергируют капсулируемое вещество; при контакте фаз происходит межфазная поликонденсация с образованием полимерной (полиамидной, полиэфирной или др.) оболочки микрокапсул.

Для микрокапсулирования используют также полиприсоединения диизоцианатов и гликолей или диаминов с образованием оболочек из полиуретанов или полимочевин, а также полимирелизацию олефинов на поверхности частиц капсулируемого вещества в присутствии катализатора Циглера - Натты.

При необходимости получения микрокапсул размером от долей мкм до нескольких мкм из расплавов или путем полимеризации, осуществляют микрокапсулирование на границе с газообразной фазой.

Пользуясь методами получения аэрозолей, капсулируемое вещество диспергируют в среде инертного газа и подают в газовый поток, содержащий микрокапли расплава или пары мономера, способного к полимеризации в присутствии катализатора.

При этом обычно используют мономеры, отличающиеся большой упругостью паров и высокой реакционной способностью; катализаторы - газообразные соединения. Иногда частицы капсулируемого вещества и пленкообразующего материала заряжают разноименными электростатичными зарядами [6.С.61].

Высвобождение капсулируемого вещества из оболочек может происходить при их механическом разрушении (раздавливании, истирании, ультразвуковом воздействии, разрыве изнутри парами или газообразными веществами, выделяющимися при изменении внешних условий), растворении оболочек или в результате диффузии капсулируемого вещества через стенку микрокапсулы. Микрокапсулирование позволяет длительно хранить реакционно-способные, неустойчивые или быстро портящиеся вещества. Микрокапсулирование помогает осуществлять регулируемое введение реагентов в химической реакции, безопасно работать с токсичными веществами и придавать жидким веществам вид сыпучих продуктов и так далее. В виде микрокапсул производят различные лекарственные препараты, ароматические добавки к пищевым продуктам и косметическим средствам и другое.

2.1 Пролонгированные лекарственные формы

В виде микрокапсул выпускают ряд лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспалительные, мочегонные, сердечно сосудистые, антиастматические, противокашлевые, снотворные, противотуберкулезные и другие лекарственные препараты.

Микрокапсулирование открывает интересные возможности при использовании ряда лекарственных веществ, которые нельзя реализовать в обычных лекарственных формах.