В развитии патогенеза БА рядом авторов отмечено участие иммуно - комплексного механизма (III тип по Геллу-Кумбсу): взаимодействие антигена с антителом приводит к образованию иммунных комплексов, поступающих в кровеносное русло, - ЦИК, затем фиксирующихся в тканях. Отложение ЦИК сопровождается повреждением тканей за счёт выделения под их влиянием протеолитических ферментов из фагоцитов, активации определённых плазменных факторов, а также прямого повреждающего действия ЦИК на клеточные структуры. Образование ЦИК у детей больных БА вызывается рядом антигенов, в частности антигенами домашней пыли, грибами, бактериями, лекарственными препаратами, антигенами растительного и пищевого происхождения. Авторы полагают что именно иммунокомплексный механизм лежит в основе поздних реакций в развитии БА [16, 32, 69, 70, 243].

В патогенезе БА определённое значение имеют аутоиммунные процессы, удельный вес которых и значение до сего времени до конца не изучены. Рядом исследователей обнаружено в сыворотке крови больных БА существенное повышение содержания аутоантител к бронхолегочным антигенам и соответствие их уровня тяжести течения заболевания. Логично допустить что роль аутоиммунного компонента возрастает при БА в зависимости от длительности и тяжести течения хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе что служит постоянным источником образования тканевых аутоантигенов [104, 105, 209, 210, 283].

В последнее время интенсивное развитие получили исследования по разработке и использованию при БА, диагностикумов полученных из различных клеточно - тканевых структур бронхолегочной системы [110, 200, 209, 284, 297].

Проведенные испытания на антигенную и аллергенную активность гомогенатов тканей бронхолегочных структур, показало, что в связи с многокомпонентным антигенным и аллергенным составом они способны эффективно открывать в иммунологических исследованиях весь спектр аутоиммунных нарушений при патологии бронхолегочной системы. В то же время именно многокомпонентный состав гомогенатов не позволяет чётко идентифицировать характер морфологических изменений в бронхолегочной системе [16, 199, 200, 221, 288].

Использование с диагностической целью комплексного антигена, повидимому, строго ограничена лишь альтеративной стадией воспалительного процесса, так как БА у детей в своём морфологическом развитии не сопровождается прогрессивными деструктивными изменениями клеточно - тканевых структур бронхолегочной системы, эффективность применения гомогенатов оказались ниже пороговых диагностических значений.

В развитии рассматриваемого направления иммунодиагностики БА у детей явилось получение антигенов белковой природы из бронхолегочных структур. Акцент в избирательном изучении белков как препаратов, способных решать задачи не только объективной диагностики БА, но и проведения дифференциальной идентификации степеней тяжести течения заболевания, обосновывается тем, что, в силу особенностей химико-биологических свойств, белки принципиально способны выступать в иммунологических реакциях как высокоспецефические антигены и аллергены [98, 142, 207, 209, 217, 284].

Из этого следует, что удовлетворительные диагностические результаты могут быть получены лишь при условии выделения индивидуальных белков, характерных для поражения определённых составных компонентов бронхолегочных структур [16, 24, 70, 223].

В отправных исследованиях в диагностических тестах были испытаны белковые антигены, экстрагированные из структуры клеток бронхолегочной системы водно-солевым методом [14, 53, 110, 199, 217].

Общеизвестным недостатком метода водно-солевой экстракции является неспособность выделять из биологического субстрата специфические белки - индивидуализирующие определённую структуру. В сферу его экстрагирующего действия попадают самые разнообразные белки только с определённой константой физико - химических свойств. Испытание водно-солевых экстрактов белков из бронхолегочных структур показало их низкую активность и отрицательную способность выявлять широкий спектр иммунных преципитинов, антигенно адекватных различным клеточно-тканевым элементам бронхолегочных структур [53, 104, 110, 199, 200].

Учитывая недостатки перечисленных методов в дальнейших исследованиях был принят принцип фракционного выделения белковых антигенов из клеток слизистой бронхов. При этом в диагностических тестах были испытаны белки супернатанта, микросом, ядер, митохондрий, клеток слизистой бронхов. Обобщение результатов авторских и контрольных испытаний белковых антигенов из структур клеток слизистой бронхов при анализе в иммунологических тестах оказались мало информативными и диагностически мало значимыми при БА у детей [15, 53, 102, 110, 200, 207].

Обсуждая представленные материалы литературы, считаем возможным отметить, что БА у детей преимущественно характеризуется продуктивным типом вялотекущего рецидивирующего воспаления, т.е., не сопровождается выраженной альтерацией клеточно-тканевых структур бронхолегочной системы. Отсутствие иммунологически значимой деструкции клеточных элементов бронхолегочной системы предопределяет низкий диагностический уровень аллергенов, полученных из различных клеточно-тканевых структур бронхолегочной системы. В тоже время следует учитывать, что патогенез БА у детей патоморфологически выражается прогрессирующей заместительной реакцией воспалительно изменённых элементов соединительнотканных структур бронхолегочной системы [4, 68, 69, 104, 108, 142].

Если признать правомерность такого подхода, то можно прийти к предположению о том, что объективная диагностика патогенетических нарушений БА у детей может осуществляться с использованием тканевых аллергенов, изготовленных не из структуры клеток слизистой бронхов, а из элементов соединительной ткани бронхолегочной системы. В обоснование такого подхода можно привести общеизвестные данные о том, что любая пролиферация в организме, характеризующаяся дисфункциональными параметрами, закономерно попадает под иммунологический контроль организма [53, 105, 131, 141, 155, 200, 209].

С учётом изложенного можно считать первостепенным проведение исследований по совершенствованию диагностики патогенетических нарушений БА у детей с использованием липополисахаридных комплексов, извлечённых из структуры межуточной соединительной ткани бронхолегочной системы [16, 22, 50, 53, 69, 162, 209].

1.3 Проблемные вопросы терапии бронхиальной астмы у детей

Комплексная схема лечения БА у детей принципиально слагается из выведения ребенка из состояния периода обострения и последующей адекватной терапии, направленной на патогенетические звенья заболевания. При этом основу лечения БА поэтапно определяет коррекция сдвигов иммунного статуса организма, стабилизация клеточных мембран тучных клеток и базофилов, блокирование медиаторов аллергического воспаления, а также устранение последствий патофизиологической стадии аллергической реакции [31, 56, 93, 242, 309, 319].

Представленный в 1992 году в США доклад о Международном консенсусе по проблемам диагностики и лечения бронхиальной астмы явился результатом анализа и обобщения национальных программ 22 стран мира к подходам к современному лечению БА у детей. Это позволило сформулировать классификацию и предложить метод ступенчатой терапии данного заболевания с учетом степени тяжести его течения [22, 90, 170, 172, 180, 209].

При прогрессировании тяжести клинических симптомов БА у детей с развитием астматического статуса возникает необходимость в одновременном назначении нескольких лекарственных препаратов, включающих все возможные группы: симпатомиметики или при развитии побочных эффектов холинолитические препараты, метилксантины, ингаляционно и парентерально глюкокортикоиды и при необходимости перевод больного на искусственную вентиляцию легких [1, 30, 34, 48, 182, 301].

В соответствии с Международным консенсусом и GINA (2006) по проблеме БА изменился взгляд на терапевтические подходы к ее лечению. Если в прошлом в лечении бронхиальной астмы первоочередное внимание уделялось проведению бронходилатирующей терапии, то в настоящее время после снятия приступа удушья первоочередной задачей является противовоспалительная терапия, которая предупреждает развитие обструкции бронхов и их гиперреактивность [276, 279, 280, 321, 323, 324].

Наряду с другими противовоспалительными препаратами, глюкокортикоиды проявляют наиболее выраженный противовоспалительный эффект [63, 193, 196, 214, 235, 295, 301]. Экспертная группа консенсуса предлагает для лечения БА ингаляционные глюкокортикоиды (бекотид, бекломет, ингакорт, бенакорт, флутиказона пропионат). Их терапевтический эффект связан со способностью ингибировать фосфолипазу А₂ клеточных мембран и подавлять таким путем синтез арахидоновой кислоты и продуктов ее дальнейшего метаболизма, прежде всего лейкотриенов, обладающих мощным прововоспалительным действием [147, 159, 205, 266, 328, 340]. Глюкокортикоиды ингибируют синтез цитокинов, миграцию и активацию клеток, участвующих в развитии воспаления. Глюкокортикоиды обладают пермиссивным эффектом на действие катехоламинов, проявляющегося не только на уровне иммунокомпетентных клеток, но и оказывающего противовоспалительный эффект на бронхолегочные структуры, повышая устойчивость тучных клеток к дегрануляции и стабилизации лизосомальных мембран макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов [72, 75, 249, 311, 312, 327, 343]. Глюкокортикоиды восстанавливают целостность эпителия слизистой оболочки дыхательных путей, уменьшают проницаемость капилляров и активируют синтез в₂-адренорецепторов в гладкой мускулатуре бронхов [137, 238, 257, 308, 319, 328].

Широкое применение глюкокортикоидов, наряду с несомненным противовоспалтельным эффектом, проявляет и отрицательное влияние на организм ребенка. Последнее необходимо учитывать еще и потому, что рекомендуемое консенсусом и GINA (2006) лечение ингаляционными глюкокортикоидами рассматривается как наиболее показанное больным с тяжелым течением бронхиальной астмы, резистентным к другим методам терапии [51, 63, 165, 214, 225, 257, 328]. Для поддержания ремиссии у детей с тяжелым течением БА глюкокортикоиды применяются не только ингаляционно, но и перорально посхемно в течение длительного времени, что приводит к развитию гормонозависимости, что в условиях формирования детского организма оказывает отрицательное влияние на весь баланс взаимосвязей ЦНС, эндокринной и иммунной систем.

Глюкокортикоиды способны отрицательно влиять на различные субпопуляции Т-лимфоцитов. Причем уже после однократного их введения через 3-4 часа развивается существенная лимфопения, а семисуточный прием этих препаратов детьми, больными БА, приводят к снижению субпопуляции у них СD₄ (хелперов-индукторов) при сохранении СD₈ (супрессоры-киллеры) [78, 193, 206, 240, 242, 301].

Учитывая особую значимость СD₄ в регуляции иммунного гомеостаза, можно полагать, что применение глюкокортикоидов ведет к нарушению регуляторного феномена иммунного ответа, а сохранение CD₈ (супрессоров-киллеров) может способствовать повышению их цитотоксического действия на клетки-мишени. Последнее ведет к формированию иммунопатологического статуса, что на фоне БА ведет к его отягощению за счет активации аутоиммунных реакций, направленных на структуру бронхолегочной ткани [23, 170, 193, 205, 238].

Исследованиями последних лет показано, что глюкокортикостероиды обладают высокой способностью вызывать апоптоз (гибель клеток) эозинофилов играющих важную роль в развитии воспаления дыхательных путей. В эксперименте показано, что требуется всего лишь 0,3 нмоль флутикозона пропионата (фликсотид), чтобы вызвать 50% эффект апоптоза [206, 210, 250, 274, 281].

Таким образом, применение глюкокортикоидов требует строгого обоснования как по использованию доз, так и длительности их применения с учетом побочного действия и необходимости последующей отмены данных препаратов [34, 159, 165, 242].

Согласно рекомендациям GINA (2006) было предложено применять для снятия синдрома бронхиальной обструкции ингаляционные в₂-агонисты короткого действия (сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек), тербуталина сульфат, савентол и др.) не чаще 3-4 раз в день при легкой степени течения БА. Они эффективно купируют приступы БА. Их использование обеспечивает временное улучшение состояния, но вместе с этим приводит к постоянному увеличению потребности в данных препаратах. Вследствие этого формируется «порочный круг», когда рецидивирующие приступы удушья требуют применения все возрастающих доз препаратов, что истощает приспособительные механизмы на уровне ткани и органа, приводя к соответствующей фармакозависимости [12, 17, 46, 215, 238].

Альтернативу этому считают использование блокаторов альфа-адренорецепторов (фентоламин, тропофен, пирроксан), которые оказывают лечебный и профилактический эффект на антиген- и гистамининдуцированный бронхоспазм. Блокаторы альфа-адренорецепторов могут играть важную роль в период сезонных вирусных инфекций у больных БА, так как известно стимулирующее действие этого фактора на соотношение альфа / бета-рецепторов. Показан также потенцирующий эффект препаратов альфа-адренорецепторов при их сочетании со стимуляторами бета-адренорецепторов [92, 125, 133, 194, 261].

При тяжелой степени течения БА согласно рекомендациям GINA (2006) используют в₂-агонисты длительного действия (сальметерол, формотерол), особенно при частых ночных приступах удушья, ингибируя раннюю и позднюю фазы аллергической реакции и неспецифическую гиперчувствительность дыхательных путей к гистамину.

Экспертной группой Международного консенсуса по БА было указано на то, что «В настоящее время имеющиеся данные не позволяют определить роль и место в₂-агонистов длительного действия в течении астмы. Исследования подтверждают несостоятельность попытки использовать ингаляционные в2-агонисты длительного действия ситуационно для снятия приступов. Их применение может быть оправдано в ситуации, когда обычные дозы ингаляционных кортикостероидов не позволяют добиться контроля над симптомами заболевания или когда потребность в ингаляционных в₂-агонистах короткого действия начинает превышать 3-4 раза в сутки».

Агонисты в₂-адренорецепторов пролонгированного действия фенотерол (беротек) и формотерол относятся к полным и «выжимают» из в₂-адренорецепторов весь возможный потенциал, но при этом связываются с меньшим числом рецепторов. Тогда как парциальные агонисты в₂-адренорецепторов короткого сальбутамол (вентолин) и пролонгированного серевент (сальметерола синафоат) действия, в отличие от полных менее активны в отношении одного и того же в₂-адренорецептора, но связываются с большим их количеством. Для достижения клинического эффекта связанного с релаксацией гладких мышц бронхов, это не имеет существенного значения. Такое различие имеет значение в плане развития побочных эффектов таких как нарушение сердечного ритма, тремор скелетной мускулатуры, головная боль, гипокалиемия, а так же полные агонисты а) с большей вероятностью приводят к развитию толерантности и десенситизации (потери чувствительности) рецепторов и б) оказывают более интенсивное воздействие на в₁-адренорецепторы сердца и сосудов, а так же способны вызывать феномен тахифилаксии который может привести к «смерти с ингалятором в руке» [40, 76, 201, 216, 252, 316].

Одновременно с в₂-агонистами в лечении БА используются ингаляционные антихолинергические средства (атровент, трувент), которые действуют медленнее и слабее, чем ингаляционные в₂-агонисты, однако при их совместном применении возможен аддитивный эффект. Ипратропиум бромид (атровент) является также средством выбора у пациентов с выраженной побочной реакцией на в₂-агонисты [202, 215, 257, 279, 334].

Согласно данным рекомендациям GINA (2006) в терапии БА используются препараты метилксантиновой группы дюрантные формы теофиллина (вентакс, теоклир, ретафил, дурофиллин, теопэк, неотеопэк и др.) Терапевтическое действие связано с уменьшением контрактильного эффекта гладкой мускулатуры бронхов и сосудов малого круга кровообращения, расширением периферических артериол и умеренным диуретическим эффектом, транзиторной стимуляцией синтеза кортизола и катехоламинов без истощения функции надпочечников стимуляцией клеточных и перигранулярных мембран. Пролонгированные формы теофиллина широко используются при среднетяжелой и тяжелой БА и, особенно, при ночной астме [28, 125, 164, 167, 341]. Теофиллин может оказывать неоднозначное по механизмам действие, зависимое от показателей индивидуальной чувствительности рецепторов клеток к действию данных препаратов [124, 131, 141, 341]. Данные обстоятельства подчёркивают необходимость индивидуальной тактики применения препаратов метилксантиновой группы при БА с учетом показанной активности систем рецепторов и быстрого развития фармакологической десенситизации бета-адренорецепторов.

Проведенные исследования дают возможность судить об особенностях регуляторного влияния теофиллина на Т-лимфоциты больных БА, подтверждают его супрессорный эффект. Конкретный механизм этого явления эффект кэппинга, (маскирование рецепторов) остается неясным, но можно предположить его регуляцию через систему цАМФ, на что указывет корреляция указонного феномена с изменением активности ФДЭ под влиянием теофиллина. Иммуномодулирующее действие теофиллина объясняется подавлением выделения лимфокинов из Th1 (интерлейкина-2, б-интерферона, TNF_б, Th2, интерлейкина-4, интерлейкина-5, интерлейкина-6). Для достижения данного эффекта поддерживающая доза препарата вдвое меньше, чем для устранения бронхоспазма. Учитывая длительное использование препаратов метилксантинового ряда у детей, больных БА, дальнейшее изучение их влияния на внутриклеточную регуляцию необходимо для уточнения механизмов развития БА у детей и характер изменений гомеостаза под влиянием данной группы препаратов [11, 55, 89, 99, 112, 230].

В реализации бронхоспазма при БА у детей одно из ведущих мест принадлежит активности ионов Са²⁺ на внутриклеточном уровне, ведущего к поддержанию статуса гиперреактивности бронхов. В этой связи существенное значение в профилактике бронхоспазма принадлежит препаратам, по фармакологическим свойствам отнесенным к антагонистам ионов Са²⁺ (верапамил, изоптин, коринфар, нифедипин), их эффект достигается в зависимости от используемой дозы, прерыванием потенциалзависимого или рецепторного пути поступления Са²⁺ в клетку. Потенциалзависимый механизм оценивается как физиологический, а рецепторный - как стрессовый. Применение данной группы препаратов предупреждает ночные приступы БА за счет влияния на тонус крупных бронхов, которые иннервируются блуждающим нервом. В то же время следует иметь в виду, что терапевтическая способность указанных препаратов ограничена предупреждением бронхоспазма и не оказывает существенного влияния на его купирование [82, 131, 209, 272].

Одним из распространенных компонентов в комплексной терапии БА у детей является назначение препаратов, направленных на подавление медиаторов аллергического воспаления [31, 42, 187, 300].

Это в основном группа антигистаминных препаратов первого поколения, таких как димедрол (дифенгидрамин, бенадрил), прометазин (фенерган, дипразин, пипольфен), диазолин, фенкарол, супрастин(аллерган) клемастин (тавегил), а также антигистаминные препараты второго поколения терфенадин (терфен, трилудан, телдан), эбастин, астемизол (гисманал), лоратидин (кларитин, ринорал), акривастин (семирекс), цетиризин (зиритек), азеластин (аллергодил) и др., третьего поколения телфаст (фексофенадин), сепракор (норастемизол), эриус (дескарбоэтокси-лоратадин). [187, 224, 246, 322].

Антигистаминные препараты способны ингибировать выделение тучными клетками и базофилами прововоспалительных медиаторов, являются антагонистами лейкотриенов, тромбоцитактивирующего фактора (ФАТ), улучшают регуляцию в₂-адренорецепторов, ингибируют аккумуляцию эозинофилов [25, 40, 43, 61].

В процессе аллергического воспаления при БА освобождаются медиаторы, изменяющие активность метаболизма фосфолипидов цитоплазматических мембран, повышающие перекисное окисление липидов (ПОЛ), проницаемость и последующий цитолиз клеточных структур, выделение медиаторов аллергии во внеклеточную среду. Активация ПОЛ является основанием для включения в комплексную терапию БА антиоксидантных препаратов, таких как б-токоферол ацетат, ксантинол никотинат, ретинол ацетат др.), начиная с периода обострения заболевания [3, 38, 47, 79, 111].

Новое направление в патогенетической терапии БА открывает первый отечественный липосомальный препарат «Липин» ингаляционного и внутривенного применения. Клинические наблюдения показывают его фармакологический эффект при БА в следствии выраженного антиоксидантного действия, способности повышать оксигенацию артериальной крови, нормализовать перекисное окисление липидов, востанавливать систему сурфактанта, повышать фагоцитарную функцию микро- и макрофагов и за счет этого положительно влиять на восстановление иммунного гомеостаза организма [9, 95, 296].

Липосомы обладают способностью преодолевать некоторые анатомо-физиологические барьеры организма и обеспечивать направленный транспорт лекарственных препаратов в патологический очаг. Ни одна из других лекарственных форм подобной биологической активностью не обладает [9, 95, 161, 177, 336].

Установленная тропность «Липина» к измененным поверхностям слизистой открывает перспективы широкого клинического применения липосомальных лекарственных форм при различных патологических процессах, связанных с нарушением целостности эпителиального слоя слизистой оболочки, в т.ч. бронхиального дерева при БА [148, 161, 195, 220].

Вне зависимости от этиологии заболевания, патогенез БА у детей в значительной мере определяется как усугубляющийся аллергический процесс, сочетающий проявление гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, а также аутоиммунные нарушения [150, 173, 178, 188]. Полагают, что возникновение бронхоспазма и развитие астматического статуса является по своей сути патофизиологической стадией в развитии аллергии, поэтому в клинической практике особое значение придается специфической гипосенсибилизации, направленной на восстановление прежде всего функции Т-супрессоров, ответственных за иммунный гомеостаз [87, 108, 114, 120, 232].

Представляет определенный интерес группа препаратов, являющихся антагонистами лейкотриеновых D₄-рецепторов (монтелукаст натрия (сингуляр), зафирлукаст (аколат) и др., а также препаратов ингибиторов тромбоксансинтетазы - озагрел (доменан), избирательно подавляющих синтез тромбоксана А₂, снижающих влияние тромбоксана на гладкомышечные структуры бронхов, тормозящих перевод метаболизма арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути и образованию лейкотриенов [74, 77, 196, 247, 251, 280].

Таким образом признавая авторитетность выводов Международного консенсуса и GINA (2006) по принципам терапии БА у детей, нельзя не отметить то, что рекомендованная терапия в основном ориентирована на достижение симптоматических и патогенетических эффектов. При этом принципиально не учитывается роль микробного фактора не только в индукции, но и в отягощении патогенеза и клинического течения этого заболевания у детей. Вместе с этим анализ литературы показывает, что БА у детей в абсолютном большинстве случаев формируется и клинически протекает на фоне предшествующих или сопутствующих инфекционно-аллергических заболеваний. Даже если исходить из того, что микропейзаж ротоглотки характеризуется в среднем 360 видами различных микроорганизмов, а бронхиальный и альвеолярный секреты, как правило, содержат кокковые, грамположительные и грамотрицательные палочкоядерные формы бактерий, то очевидным становится следующее. Применение кортикостероидных и нестероидно-противовоспалительных препаратов в комплексном лечении БА у детей должно закономерно способствовать активации биологических и патогенетических свойств индигенной, транзиторной и экзогенной микрофлоры, прежде всего за счет снижения ее фагоцитарного контроля альвеолярными макрофагами. В результате этого происходит активация патогенной и условнопатогенной микрофлоры что приводит к развитию дисбиотических процессов в бронхолегочной системе и дисбионты уже на новой биологической основе реализуют рецидив заболевания. Определенным подтверждением указанного могут служить данные, показывающие, что одним из частых осложнений целевого применения ингаляционных кортикостероидов является развитие кандидозов носоглотки, которые сами способствуют развитию бронхоспазма.

Рекомендуемый GINA (2006) протокол лечения БА у детей должен по индивидуальным характеристикам этиологии и патогенеза учитывать использование антимикробной терапии.

Вторым недоучтенным, с нашей точки зрения, моментом в определении комплексного лечения БА у детей является то, что это заболевание в терапевтических подходах не рассматривается как иммунодефицитный процесс. Применение препаратов, рекомендуемых экспертной группой консенсуса, обеспечивает клинические эффекты ликвидации бронхообструктивного синдрома, но не предусматривает активацию неспецифической резистентности, системного и, что особенно важно, местного приобретенного иммунитета. Мы полагаем, что за счет активации показателей местного иммунитета может достигаться не только повышение клеточно-тканевой резистентности бронхолегочной системы, но и достижение физиологических параметров её функционирования.

С учетом изложенного в диссертационной работе будет проведена клиническая апробация принятого GINA (2006) по БА протокола лечения с поправкой на разработанную дополнительную схему терапии.

2. Методы исследования

В основу работы положены обследования детей, больных БА, которые проводились на протяжении 2000-2007 годов на базе детской дорожной клинической больницы г. Харькова. Всего обследовано 228 детей, больных БА, в возрасте от 5 до 14 лет. Из них девочки составили - 74 (32,5%), мальчики - 154 (67,5%). Группу сравнения составили 25 здоровых детей в возрасте от 7 до 14 лет. Диагноз заболевания устанавливали согласно с классификацией и разработанными критериями диагностики, утвержденными приказом МЗ Украины №04.01.12-8-1178 от 14.12.2009 г., согласно которым выделены больные с неатопической формой НАБА - 82 (36,0%), и атопической формой бронхиальной астмы (АТБА) - 76 (33,3%), третью группу составили больные со смешанной формой БА (СМБА) - 70 (30,7%). По степени тяжести с легкой персистирующей (II ступень) - 82 (36,0%), среднетяжелой персистирующей (IIIступень) - 76 (33,3%), тяжелой персистирующей (IV ступень) - 70 (30,7%).

Лабораторные методы: всем больным проводились общепринятые лабораторные исследования - клинический анализ крови, мочи, анализ кала на яйца глистов и простейшие, микробиологические исследования мокроты, биохимические (общий белок и белковые фракции) сыворотки в крови, иммунологические в периоде обострения и ремиссии заболевания [71,109].

Определение иммуноглобулинов классов М, A, G проводилось методом реакции иммунодиффузии по Манчини с соавт., [71] с использованием моноспецифических сывороток против человеческих иммуноглобулинов G, A, M, а также - стандартной нормальной человеческой сыворотки. Учет реакции проводили через 24 часа для иммуноглобулинов A, G, а через 48 часов - для иммуноглобулинов М.

Определение общего сывороточного IgE - уровень общего IgE в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализатора с использованием тест-системы фирмы «Labodia» (Швейцария) [71].

Приготовление гипериммунных моноспецифических сывороток к антигенам трахеи, бронхов и легких. Антигенным материалом служили секционные образцы бронхолегочной системы, взятых у случайно погибших детей с I(О) группой крови, через 2-4 часа от момента гибели. В качестве тканевых антигенов использовали водно-солевые экстракты, полученные из ткани трахеи, бронхов и легких. Ткань трахеи, бронхов и легких после отделения, размельчают ножницами и промывают проточной водой в течение 24 часов, а затем несколько раз заливают стерильным изотоническим раствором натрия хлорида. Объем ткани измеряют в стерильном мерном цилиндре и определяют уровнем жидкости. Отдельно ткань трахеи, бронхов и легких подвергают гомогенизации. К каждой её части добавляют 4 части изотонического раствора натрия хлорида. Полученные однородные смеси отстаивают при температуре 4°С и центрифугируют при 5000 об/мин., в течение 45 минут. Надосадочная жидкость - водно-солевая вытяжка ткани - является антигеном. Каждая водно-солевая вытяжка антигенов трахеи, бронхов и легких содержит - 1,5-2% белка [199].

В качестве подопытных животных использовали 9 кроликов породы шиншилла, в возрасте 5,5 - 6 месяцев и средней массы 2750-2800 г. Данная возрастная группа животных соответствует возрасту детей 8,5-9 лет. Работа с животными проводилась в соответствии с Европейской конвенцией об использовании экспериментальных позвоночных животных в научных целях. Все животные находились в условиях содержания соответствующих международным нормам GLP [255].

Гипериммунизацию 3-х кроликов проводили водно-солевым антигеном трахеи, 3-х кроликов водно-солевым антигеном бронхов, 3-х кроликов водно-солевым антигеном легочной ткани, путем посхемного подкожного введения тканевых антигенов в следующих рассчитанных по белку дозах: 50 мкг - 100 мкг - 150 мкг - 200 мкг - 300 мкг. Интервал между инъекциями составлял 2-3 суток.

С целью определения титров преципитинов к белковым водно-солевым тканевым антигенам, полученным из ткани трахеи, бронхов и легких, использовали постановку реакции преципитации Е.Ф. Чернушенко, Л.С. Когосова [199].

Для выявления антигенов мимикрии у микроорганизмов, выделенных из мокроты, у детей с различными формами БА, использовали постановку реакции агглютинации с органоспецифическими сыворотками Е.Ф. Чернушенко, Л.С. Когосова [199].

Определение титра комплемента в сыворотке крови по Л.С. Резниковой [148].

Определение титра комплемента проводили по общепринятой методике с учетом 50% гемолиза, норматив у здоровых детей в возрасте от 3 до 15 лет соответствует 59,9+1,1 гем. ед. Компоненты комплемента С₂ и С₃ определяли методом радиальной иммунодиффузии (РИД) по Манчини [71]. Погрешность определяли ±0,02 мг/мл.

Определение циркулирующих иммунных комплексов по Haskova с соавт. [263]. Метод основан на селективной преципитации комплексов антиген-антитело в 3,75% растворе полиэтиленгликоля с молекулярной массой 6000, с последующим фотометрическим определением плотности преципитата. Количество иммунных комплексов выражали в условных единицах оптической плотности, полученных в результате спектрофотометрических измерений в кюветах размером 1x1 см при 450 нм на спектрофотометре сф-26, изменения мутности пробы сыворотки в присутствии 3,75% полиэтиленгликоля в сравнении с сывороткой в таком же разведении 0,1 мл боратным буфером без этого препарата. Величину экстракции для удобства умножали на 1000.

Для определения аутоантител в сыворотке крови к белковым водно-солевым антигенам бронхолегочной системы, полученным из клеточных структур слизистой бронхов от случайно погибших детей использовали реакцию пассивной гемагглютинации (РПГА) по Е.Ф. Чернушенко, Л.С. Когосова [199].

Липополисахаридные антигены из структур трахеи, бронхов, легочной ткани получали от случайно погибших детей по методу В.Д. Яковенко и соавт. [162].

Аллергический статус больных оценивали по показателям аутоаллергии с количественным использованием в качестве антигенов гистамина, серотонина, гиалуронидазы полученных в («Сорбент - ЛТД», Москва), липополисахаридных антигенов бронхолегочной системы, цитокинов сенсибилизированных Т-лимфоцитов с количественным вычислением показателя аутоантител в реакции фотометрического определения аутоантител по методу В.В. Квирикадзе с соавт. Разработанного ГИСК им. Тарасевича (Москва) [81].

Исследования клеточного звена иммунитета (CD₁₉ - В-лимфоциты, CD₃ - Т_общ.-лимфоциты, CD₄ - Т-хелперы, CD₈ - Т-супрессоры, CD₉₅ - мононуклеары несущие на клеточной мембране один из маркеров апоптоза), проводили с помощью моноклональных антител, используя коммерческие наборы, полученные в иммунохимической компании («Сорбент - ЛТД» Москва), в реакции непрямой поверхностной иммунофлюоресценции [132].

Методика определения цитокинов по В.И. Литвинову и соавт. [107]. Лимфоциты, выделенные из 5 мл венозной крови от здоровых и больных БА (интактные и сенсибилизированные) инкубировали в течение 24 часов при температуре 37°С в среде 199 с бронхолегочными антигенами (0,03 г./л), затем осаждали центрифугированием при 3000 об/мин, в течение 10 мин, после чего надосадочную жидкость центрифугировали 20 мин при 1300 об/мин. Надосадочную жидкость концентрировали, затем диализовали 12 ч против дистилированной воды и 12 ч против среды Игла-МЭМ и использовали в различных тестах. В качестве контроля во всех исследованиях использовали надосадочную жидкость от лимфоцитов здоровых детей.

Для определения качественного состава цитокинов Т-лимфоцитов в культуральной жидкости использован метод диск-электрофореза в полиакриламидном геле по В.И. Литвинову и соавт [132].

Принцип метода основан на электрофоретическом давлении высокомолекулярных соединений в столбиках полиакриламидного геля. Разделение медиаторов Т-лимфоцитов проводили в столбиках полиакриламидного геля, состоящих из концентрирующего и разделяющего слоев при токе 2-5 ма на столбик. Буферный раствор - триалициновый рН - 8,3. Столбики окрашивали 1% раствором амидочерного в 7% растворе уксусной кислоты в течение 15 минут. Обескрашивание электрофоретическое, проводится в 1% растворе уксусной кислоты в течение 2 часов.

Количественный уровень цитокинов - фактора некроза опухоли-б (ФНО-б); интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкин-1 бета (ИЛ-1) в сыворотке крови здоровых и детей, больных БА, определяли методом ИФА с помощью стандартных иммуноферментных тест систем «Протеиновый контур» Санкт-Петербург (Россия) [71].

Уровень свидетелей ранней стадии эффекторного этапа апоптоза - фермента, преобразующего IL1, Caspase-1/ICE (ICE-1L1 Converting Enzyme) и последующей его стадии белка Annexin V (Vac-) определяли при помощи иммуноферментного энзим - связанного иммуносорбентного анализа (enzyme - linked immunosorbent assay - ELISA) с использованием коммерческих наборов «Human Caspase - 1/ICE ELISA», «Human Annexin V ELISA kit», производитель фирма Bender Med (Austria).

Для разработки экспериментальной модели БА использовали 60 подопытных морских свинок, в возрасте 4,5-5 месяцев и средней массы 350-400 г. как вид лабораторных животных, высокочувствительных к индукции аллергических и аутоиммунных реакций. Работа с животными проводилась в соответствии с Европейской конвенцией об использовании экспериментальных позвоночных животных в научных целях. Все животные находились в условиях содержания соответствующих международным нормам GLP. Данная возрастная группа животных соответствует возрасту детей 7,5-8 лет [255].

Для микробиологического исследования мокроты у детей, больных БА, в периоде обострения с различием контаминации мокроты микрофлорой верхних дыхательных путей и полости рта, использовали количественный метод [191].

Этиологическая значимость микроорганизмов в заболевании учитывалась при уровне микробного числа не менее 10⁶ (для выявления патогенной микрофлоры) Международный стандарт требует выделения микроорганизмов из мокроты в количестве больше чем 10⁶ в 1 мл. Из колоний готовили мазки, выделяли чистые культуры, идентифицировали, определяли чувствительность к антибактериальным препаратам.

Для определения сенсибилизации к микроорганизмам у детей, больных БА, использовали методику фотометрического определения антител в сыворотке крови с использованием в качестве антигенов лиофилизированные микроорганизмы, выделенные из мокроты у детей, больных БА, в периоде обострения, разработанную ГИСК им. Тарасевича (Москва) [81].

Для оценки уровня минимальной ингибирующей активности (МИК) исследуемых препаратов использован метод двукратных серийных разведений в соответствующей жидкой питательной среде, а для выявления минимальной бактерицидной концентрации (МБК) - высевы проводили на плотную питательную среду из пробирок с визуально отсутствующим микробным ростом [114, 121].

Для подтверждения бронхиальной обструкции и ее степени у исследуемых детей, больных БА, проводили исследования вентиляционной функции легких по показателям МВЛ, ЖЕЛ, ОФВ₁ с помощью спирографа, входящего в медицинский диагностический комплекс «Сфера-4» в периоде обострения БА и в периоде ремиссии, до и после проводимой разработанной сочетанной терапии.

Степень нарушения вентиляционной способности и обструкции бронхов оценивали по наиболее информативным параметрам: форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) и отношение ФЖЕЛ (ОФВ₁) к фактической ЖЕЛ-тест Тиффно (ТТ) [186, 204].

Функциональная диагностика включала электрокардиографическое исследование (ЭКГ), которое осуществляли с помощью электрокардиографа входящего в медицинский комплекс «Сфера-4». Запись ЭКГ проводилась в 12 общепринятых отведениях, характеризующих функцию автоматизма, возбудимости, проводимости, признаки гипертрофии миокарда, нарушения реполяризации миокарда желудочков.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ «Excel 2000», «Statistica-5» на персональном компьютере ЭВМ «Sonica», с определением среднеарифметических величин (М), среднего отклонения от средней (m), среднего квадратичного отклонения (G). Достоверность отличий полученных результатов определяли с помощью t-критерия Стьюдента с уровнем значимости [88]. Проверку вариационных рядов на нормальность распределения выборки осуществляли на основе вычисления показателей ассиметрии и эксцесса [88].

Нами применена методика учета степени отклонения t-критерия Стьюдента, позволяющая использовать его значения для сопоставления влияния всех исследуемых факторов на патологический процесс, степени отклонения того или иного показателя от норматива и по отношению друг к другу независимо от характеристики параметра и его величины по А.Н. Зосимов и В.П. Голиков [59, 60]. Критерии t-Стьюденда является самым мощным методом статестического анализа, так как при выборке выборок по изучаемым показателям на их нормативность, было установлено отсутствие выборок с ненормальным распределением показателей (показатель
Ех-эксцесса) показатель нормативности распределения выборки, приведенная для каждого показателя во всех таблицах [88].

3. Клиническая характеристика наблюдаемых больных, показателей лабораторных и иммунологических исследований

Клинико-лабораторные исследования проведены у 228 детей в возрасте от 5 до 14 лет, находящихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении детской дорожной клинической больнице г. Харькова по поводу персистирующей бронхиальной астмы (БА). Из них: в возрасте от 5 лет 1 месяца до 6 лет 12 месяцев - 67 детей (29,4%), от 7 лет 1 месяца до 11 лет 12 месяцев - 90 детей (39,5%) и от 12 лет 1 месяца до 14 лет 12 месяцев - 71 детей (31,1%).

По половому соотношению девочки составили 74 (32,5%), мальчики - 154 (67,5%). Согласно классификации, утвержденной приказом МЗ Украины №04.01.12-8-1178 от 14.12.2009 г. [73], разработанных и предложенных критериев тяжести течения БА, нами в каждой возрастной группе по нозологическому признаку были выделены подгруппы детей, страдающих соответственно неатопической НАБА, смешанной (СМБА) и атопической (АТБА) формами БА. Всего с диагнозом НАБА наблюдалось - 82 ребенка (36,0%); СМБА - 70 детей (30,7%); АТБА - 76 детей (33,3%) (табл. 3.1). Для девочек дошкольного возраста характерна большая частота АТБА (55,6%), а наименее - НАБА (30,4%). Для мальчиков этой группы с наибольшей частотой отмечена НАБА (69,6±9,8%) а наименьшей - АТБА (44,4±5,1%) формы БА. Следует отметить, что отмеченная тенденция прослеживается во всех возрастных группах у мальчиков, где заболевание НАБА отмечается в интервале 62,5-69,6%, а АТБА - 44,4-71,4% (табл. 3.1).

Таблица 3.1. Распределение обследованных детей, по полу и возрасту

Возраст

НАБА

СМБА

АТБА

Итого

n=82

n=70

n=76

м

д

м

д

м

д

абс

%

абс

%

абс

%

абс

%

абс

%

абс

%

5 лет 1 мес. - 6 лет 12 мес.

16

69,6±9,8

7

30,4±5,3

15

58,0±4,7

11

42,0±3,6

8

44,4±5,1

10

55,6±3,3

67

7 лет 1 мес. - 11 лет 12 мес.

23

65,7±8,3

12

34,3±6,2

17

68,0±6,2

8

32,0±4,9

21

70,0±6,6

9

30,0±4,8

90

12 лет 1 мес. - 14 лет 12 мес.

15

62,5±6,8

9

37,5±5,8

19

100±0,0

0

0±3

20

71,4±7,2

8

28,6±5,3

71

Для верификации клинического диагноза БА использовали анализ жалоб, данные анамнеза, результаты объективного исследования больных (осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация). Всем больным проводились общепринятые лабораторные исследования, микробиологические исследования мокроты, биохимические и иммунологические показатели сыворотки крови. Проводилась рентгенография органов грудной клетки и придаточных пазух носа. Тщательно проводили анализ аллергологического анамнеза, при сборе которого активно выясняли данные, свидетельствующие о признаках аллергически измененной реактивности организма: наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями, признаки аллергического дерматита, аллергические реакции на пищевые продукты и лекарственные препараты, особенности астматических проявлений (частота, сезонность приступов, причина их возникновения - по мнению родителей и ребенка; связь с респираторными заболеваниями; обстановка, в которой возникают приступы - дома, на улице, в детсаде, школе, в лесу, поле, днем, ночью; чем купируется приступ; бытовые условия - наличие в квартире старых книг, домашних животных, птиц, аквариумных рыб). Для подтверждения бронхиальной обструкции и её степени у исследуемых детей больных БА проводили исследования вентиляционной функции лёгких по показателям МВЛ, ЖЕЛ, ОФВ₁, теста Тиффно (ТТ) в период обострения БА.

В плане этиологии следует отметить, что возможной причиной возникновения БА у всех исследуемых детей разных возрастных групп является микробный фактор. Этиологическую значимость которого, согласно Международному стандарту, учитывали по уровню микробного числа не менее 10⁶ в 1 мл мокроты. Для различия контаминации мокроты микрофлорой верхних дыхательных путей и полости рта, использовали количественный метод [109].

При сравнительном изучении количественного состава микроорганизмов, выделенных из мокроты у 135 обследованных детей, больных БА, в возрасте от 5 до 14 лет в периоде обострения, таблица 3.2. Установлено, что с наименьшей частотой из мокроты у детей с АТБА выделялись: S. pyogenes - 3 (6,8±2,1%), S. aureus - 4 (9,1±2,5%), и E.coli - 5 (11,4±2,3%) из ассоциаций S. aureus + S. pyogenes - 2 (4,5±1,3%), S. aureus + Pr. mirabilis - 2 (4,5±1,3%), с наибольшей частотой: C.albicans - 8 (18,2±4,4%), Ps. aeruginosa - 7 (16,0±4,2%), и из ассоциаций S. aureus + Ps. aeruginosa - 4 (9,1±2,5%), и S. aureus + E. coli - 3 (6,8±2,1%).

Таблица 3.2. Качественный и количественный состав микроорганизмов, выделенных из мокроты обследованных детей в периоде обострения

Микроорганизмы	Микроорганизмы и их ассоциации мокроты, %
	НАБА	СМБА	АТБА
	n=45	n=46	n=44
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
S. aureus	8	17,9±3,5	7	15,2±3,2	4	9,1±2,5
S. pyogenes	5	11,1±2,8	6	13,1±2,6	3	6,8±2,1
E. coli	4	8,9±3,2	5	10,9±4,1	5	11,4±2,3
Ps. aeruginosa	6	13,3±2,6	7	15,2±3,1	7	16,0±4,2
Pr. mirabilis	4	8,9±3,2	3	6,5±1,8	6	13,6±2,9
C.albicans	2	4,4±1,4	5	10,9±4,1	8	18,2±4,4
S. aureus + S. pyogenes	5	11,1±2,8	4	8,7±2,2	2	4,5±1,3
S. aureus + E.coli	2	4,4±1,4	2	4,3±1,6	3	6,8±2,1
S. aureus + Ps. aeruginosa	6	13,3±2,6	4	8,7±2,2	4	9,1±2,5
S. aureus + Pr. mirabilis	3	6,7±1,7	3	6,5±1,8	2	4,5±1,3
Всего	45	100	46	100	44	100

У детей с НАБА с наименьшей частотой: грибы рода C. albicans - 2 (4,4±1,4%) а также ассоциации: S. aureus + E. coli - 2 (4,4±1,4%) и S. aureus + Pr. mirabilis - 3 (6,7±1,7%), а с наибольшей частотой: S. aureus - 8 (17,9±3,5%) и Ps. aeruginosa - 6 (13,3±2,6%), из ассоциаций: S. aureus + Ps. aeruginosa - 6 (13,3±2,6%) и S. aureus + S. pyogenes - 5 (11,1±2,8%).

У детей со СМБА с наименьшей частотой из мокроты выделялись: Pr. mirabilis - 3 (6,5±1,8%) и грибы рода C.albicans - 5 (10,9±4,1%) из ассоциаций S.aureus + E.coli - 2 (4,3±1,6%); S.aureus + Pr. mirabilis- 3 (6,5±1,8%), с наибольшей частотой: S.aureus - 7 (15,2±3,1%), Ps.aeruginosa - 7 (15,2±3,1%) из ассоциаций: S.aureus + S.pyogenes - 4 (8,7±2,2%) и S.aureus + Ps. aeruginosa - 4 (8,7±2,2%).

Следует отметить относительно высокую частоту ассоциаций пиогенных кокков с грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Наличие в мокроте патогенной и условно-патогенной микрофлоры и их ассоциаций у детей с различными формами БА может указывать на наличие дисбиотических процессов в бронхолегочной системе. Участие выделенной микрофлоры из мокроты в этиопатогенезе заболевания доказательно может быть определено по выявлению в их структуре мимикрирующих антигенов трахеи, бронхов и легочной ткани, переводя патологический процесс в бронхолегочной системе на аутоиммунную основу.

Для выяснения роли инфекционного фактора в развитии бронхиальной астмы нами было оценено наличие и выраженность инфекционно-аллергического статуса у исследуемых детей. В анамнезе у детей всех возрастных групп отмечено наличие инфекционного фактора у 228 (100%) детей, сопутствующие инфекционно-аллергические заболевания установлены у 169 (74,1%) детей (таблица 3.3).

Учитывая возможность влияния профилактических прививок на индукцию развития БА мы провели оценку полноты проведения календаря профилактических прививок и установили, что в обследованной возрастной группе детей от 5 лет 1 месяца до 6 лет 12 месяцев она составила у - 51 (76,1±8,2%) детей; в возрастной группе детей от 7 лет 1 месяца до 11 лет 12 месяцев она составила у - 64 (71,1±7,6%) детей, а в возрастной группе от 12 лет 1 месяца до 14 лет 12 месяцев она составила у - 67 (94,4±9,8%) детей.

Таблица 3.3. Распределение обследованных детей по наличию инфекционно-аллергического статуса

Возраст	Количество	Наличие инфекционных заболеваний	Полнота календаря прививок	Наличие аллергических заболеваний
		заболевания в анамнезе	сопутствующие заболевания	привитые	не привитые (частично и полностью)
		абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
5 лет 1 мес. - 6 лет 12 мес.	67	67	100±0,0	42	62,7±6,5	51	76,1±8,2	16	23,9±3,8	55	82,1±9,6
7 лет 1 мес. - 11 лет 12 мес.	90	90	100±0,0	76	84,4±9,1	64	71,1±7,6	26	28,9±4,2	51	56,7±6,3
12 лет 1 мес. - 14 лет 12 мес.	71	71	100±0,0	54	76,1±5,7	67	94,4±9,8	12	16,9±2,8	37	52,1±5,4
Всего	228	228	100	169	74,1	192	84,2	54	24,68	146	64,0
Здоро-вые дети	25	10	66,7±6,7	0	0±2	15	100±0,0	0	0±2	0	0±2

Кроме этого, нами установлено, что у обследованных детей в анамнезе частота аллергических реакций на медикаментозные препараты, пищевые аллергены и прививки составила: в возрастной группе детей от 5 лет 1 месяца до 6 лет 12 месяцев у - 55 (82,1%) детей; в возрастной группе детей от 7 лет 1 месяца до 11 лет 12 месяцев у - 51 (56,7%) детей; в возрастной группе детей от 12 лет 1 месяца до 14 лет 12 месяцев у - 37 (52,1%) детей (таблица 3.3).

Нами проведена дифференциация перенесенных в анамнезе инфекционных заболеваний у обследованных детей, результаты которой представлены в табл. 3.4. Как видно из данных табл. 3.4, у детей с НАБА, ОРЗ отмечались - у 62 (25,8±9,2%) детей, грипп - у 3 (13±0,9%), ветряная оспа - у 26 (10,8±4,3%), эпидемический паротит - у 5 (2,1±1,4%), корь - у 10 (4,2±2,8%), коревая краснуха - у 9 (3,7±1,6%), вирусный гепатит - у 2 (0,8±0,06%) детей.

У детей со СМБА ОРЗ отмечали - в 56 (35,0±8,6%) случаях, ветряную оспу - в 17 (10,6±3,6%), эпидемический паротит - в 3 (1,9±0,2%), корь - в 4 (2,5±1,5%), коревую краснуху - в 2 (1,3±0,7%) случаях.

У детей с АТБА ОРЗ выявляли - в 60 (33,5±3,5%) случаях, ветряную оспу - в 19 (10,6±4,8%), эпидемический паротит - в 2 (1,1±0,3%), корь - в 7 (3,9±3,1%), коревую краснуху - в 3 (1,8±0,9%), вирусный гепатит - в 2 (1,1±0,6%) случаях.

У больных с НАБА пневмония в анамнезе зарегистрирована у - 19 (7,9±3,8%) детей, бронхит - у 37 (15,4±6,2%), скарлатина - у 4 (1,7±0,7%), коклюш - у 1 (0,4±0,06%), кишечная инфекция - у 3 (1,3±0,5%), ангина - у 35 (14,6±4,2%), отит - у 3 (1,2±0,8%), аденоидные вегетации - у 16 (6,7±1,4%), воспаление придаточных пазух носа - у 5 (2,5±0,8%) детей.

У больных со СМБА пневмония в анамнезе зарегистрирована - у 12 (7,5±3,6%), бронхит - у 38 (23,7±5,2%), скарлатина - у 1 (0,6±0,04%), кишечная инфекция - у 1 (0,6±0,04%), отит - у 1 (0,6±0,04%), ангина - у 13 (8,1±3,8%), аденоидные вегетации - у 10 (6,3±3,7%) детей.

Таблица 3.4. Перенесенные инфекционные заболевания у обследованных детей

№	Заболевания	НАБА	СМБА	АТБА	Здоровые дети
		n=82	n=70	n=76	n=25
		абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
1	ОРЗ	62	25,8±9,2	56	35,0±8,6	60	33,5±7,5	5	50±6,4
2	Грипп	3	1,3±0,9	0	0±3	0	0±2	2	20±4,3
3	Ветряная оспа	26	10,8±4,3	17	10,6±3,6	19	10,6±4,8	1	10±3,7
4	Эпидемический паротит	5	2,1±1,4	3	1,9±0,2	2	1,1±0,3	0	0±2
5	Корь	10	4,2±2,8	4	22,5±1,5	7	3,9±3,1	2	20±4,3
6	Коревая краснуха	9	3,7±1,6	2	1,3±0,7	3	1,8±0,9	0	0±2
7	Вирусный гепатит	2	0,8±0,06	0	0±3	2	1,1±0,6	0	0±2
8	Пневмония	19	7,9±3,8	12	7,5±3,6	11	6,1±4,1	0	0±2
9	Острый бронхит	37	15,4±6,2	38	23,7±5,2	36	20,1±6,3	0	0±2
10	Скарлатина	4	1,7±0,7	1	0,6±0,04	0	0±4	0	0±2
11	Коклюш	1	0,4±0,06	0	0±3	0	0±4	0	0±2
12	Кишечная инфекция	3	1,3±0,5	1	0,6±0,04	0	0±4	0	0±2
13	Ангина	35	14,6±4,2	13	8,1±3,8	18	10,1±3,4	0	0±2
14	Отит	3	1,2±0,8	1	0,6±0,64	2	1,1±0,3	0	0±2
15	Аденоиды	16	6,7±1,4	10	6,3±3,7	19	10,6±5,3	0	0±2
16	Риносинусит	5	2,1±0,8	2	1,3±1,2	0	0±4	0	0±2
Всего	240	100	160	100	179	100	10	100

Таблица 3.5. Наличие сопутствующих заболеваний у наблюдаемых детей, больных БА