Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Сердечные гликозиды как биологически активные вещества лекарственных растений

1.1.1 Общая характеристика

1.1.2 Характеристика углеводного компонента

1.1.3 Классификация

1.1.4 Физико-химические свойства

1.1.5 Качественные реакции

1.1.6 Количественное определение

1.2 Сырьевая база и пути использования сырья, содержащего сердечные гликозиды

1.3 Медицинское применение сырья и препаратов, содержащих кардиотонические гликозиды

1.4 Ботаническое описание, химический состав лекарственных растений, содержащих сердечные гликозиды

1.4.1 Листья Наперстянки Шерстистой - Folia Digitalis Lanatae

1.4.2 Трава Адониса (Горицвета) Весеннего - Herba Adonidis Vernalis

1.4.3 Цветки Ландыша - Flores Convallariae

1.4.4 Семена Строфанта - Semina Strophanthi

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1 Значение фармацевтической маркетинговой информации

3.2 Исследование портрета потребителя кардиотонических лекарственных препаратов растительного происхождения

3.3 Исследовательская работа

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Заболевания сердечно-сосудистой системы в мире по данным Всемирной организации здравоохранения находятся на одном из лидирующих мест в общей структуре заболеваемости и смертности населения. Синтетические препараты успешно используются в качестве основных средств при фармакотерапии и профилактике заболеваний сердца. Но, несмотря на высокую эффективность, они оказывают и неблагоприятное воздействие на функциональное состояние организма. Биологически активные соединения лекарственных растений обладают широким спектром действия, низкой токсичностью, что позволяет их рекомендовать для длительной терапии.

Особенно актуальным вопросом в настоящее время являются поиск и изучение лекарственных средств и новых методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Определенные успехи, достигнутые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, во многом связаны с внедрением в практику эффективных лекарственных средств, в частности растительного происхождения.

Терапевтическая ценность лекарственных растений определяется входящими в их состав биологически активными веществами. К последним относятся все вещества, способные оказывать влияние на биологические процессы, протекающие в организме. За долгую историю поисков и практического использования таких веществ накопились сведения о биологической активности большого числа химических соединений с полностью или частично установленной структурой. В лекарственных растениях, используемых для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, основным действующим биологически активным веществом являются сердечные гликозиды [7].

Целью данной работы было изучение ассортимента лекарственных растений, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. - изучить сердечные гликозиды как биологически активные вещества лекарственных растений;

2. - рассмотреть сырьевую базу и пути использования лекарственного растительного сырья, содержащего сердечные гликозиды;

3. - охарактеризовать медицинское применение рассматриваемых лекарственных растений;

4. - привести ботаническое описание некоторых лекарственных растений, из которых производят препараты;

5. - изучить потребительский портрет пациентов, приобретающих кардиотонические средства на основе ЛРС;

6. - проанализировать аптечный ассортимент.

База исследования: ИП Автаева О.В. г. Саратов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Сердечные гликозиды как биологически активные вещества лекарственных растений

1.1.1 Общая характеристика

Гликозиды - сложные безазотистые органические соединения. При гидролизе они распадаются на сахаристую часть (глюкозу, рамнозу, галактозу и др.) - гликон и несахаристую - агликон или генин. Действие гликозидов в основном определяется их несахаристой частью. В чистом виде гликозиды обычно представляют собой кристаллические, легкорастворимые в воде и спирте вещества горького вкуса. При хранении они быстро разрушаются ферментами самих растений, под действием высоких температур, кислот, щелочей и других неблагоприятных факторов. Поэтому при заготовке растений, содержащих гликозиды, необходимо соблюдать все правила сбора, сушки и хранения. Учитывая нестойкость гликозидов, их обычно используют не в чистом виде, а применяют растения или извлечения из них. Исключения составляют сердечные гликозиды: строфантин, эризимин, гликозиды наперстянки и др. [4]

Гликозиды отличаются один от другого как структурой агликона, так и строением сахаристой цепи. гликозиды наперстянки. В зависимости от химической природы агликона гликозиды делят на шесть основных групп:

- сердечные гликозиды, агликоном которых являются производные циклопе нтанопергидрофенан трена, содержащие в качестве важнейших заместителей пяти- и шестичленные лактонные кольца;

- сапонины, агликоном которых служат соединения стероидной и тритерпеновой природы;

- антрагликозиды - вещества от желтого до красного цвета и содержащие в качестве агликона производные антрацена различной степени окисленности;

- горькие гликозиды, или иридоиды, - соединения очень горького вкуса, представляющие собой производные циклических монотерпенов;

- цианогенные гликозиды, агликонами которых являются соединения, содержащие синильную кислоту в связанном состоянии;

- тиогликозиды, или глюкозинолаты, образующие при гидролизе нитрилы и изотиоцианаты.

Кардиотоническими (сердечными) гликозидами называется группа природных биологически активных веществ, оказывающих избирательное кардиотоническое действие на сердечную мышцу. Агликоном этих соединений являются производные циклопентанпергидрофенантрена, содержащие в 17-м положении ненасыщенное пятичленное или шестичленное лактонное кольцо.

Учитывая, что во всем мире сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место в общей структуре заболеваемости, эта группа веществ в арсенале медицинских средств имеет первостепенное значение. Лекарственные растения служат единственным источником получения кардиотонических гликозидов. [6]

Растения, содержащие кардиотонические гликозиды, распространены достаточно широко. Они встречаются во флоре всех континентов мира и принадлежат к 13 семействам: норичниковых (различные виды наперстянок), ландышевых (ландыш), крестоцветных (желтушники), кутровых (олеандр, кендырь, строфант), лютиковых (адонисы, морозники) и др. Накопление гликозидов зависит от факторов окружающей среды (свет, почва, климатические условия, географический фактор и др.). Содержание их и качественный состав претерпевают сильные изменения в процессе развития растения.

Как и все гликозиды, гликозиды кардиотонического действия состоят из двух частей: углеводной и неуглеводной - агликона. Агликон является производным циклопентанпергидрофенантрена (и относится к классу стероидов). У агликонов кардиотонических гликозидов могут быть заместители у углеродных атомов в положении: С3, С5, С10, С12, С13, С14, С16, а в положении С17 находится ненасыщенное лактонное кольцо. Заместителями могут быть: R1 - OH; R2 - OH, Н; R3 - СН3, С-OH, CH2-OH; R4 - OH, Н; R5 - CH3; R6 - OH; R7 - OH, H.

R8 - ненасыщенное лактонное кольцо. У всех гликозидов в положении С3 и C14 имеются гидроксильные группы, а в положении С13 - метильная группа. Гидроксильные группы также могут находиться в положениях С1, С2, С11, С15. Лактонное кольцо может находиться в aльфа- и бета-положениях. Видимо, лактонное кольцо обусловливает кардиотоническое действие, так как отсутствие или разрыв кольца приводят к полной потере физиологической активности. Например, содержащийся в наперстянке гликозид дигитонин, имеющий стероидное строение, но лишенный лактонного кольца, кардиотонического действия не оказывает. [8]

1.1.2 Характеристика углеводного компонента

Кроме обычных сахаров - глюкозы, фруктозы, рамнозы, в кардиотонических гликозидах встречаются специфические дезоксисахара (обедненные кислородом): дигитоксоза и цимароза. Сахаристые вещества присоединяются к агликону за счет спиртового гидроксила в положении С3. Длина углеводной цепочки может быть от 1 до 5 моносахаридов. Обычно вначале присоединяются дезоксисахара, а в конце цепочки глюкоза.

Биологическая активность кардиотонических гликозидов зависит от числа метильных и особенно гидроксильных групп у углеродных атомов «скелета». С увеличением числа гидроксильных групп повышается растворимость гликозидов в воде.

На скорость и силу кардиотонического эффекта, кроме того, оказывает влияние характер углеводного компонента: наиболее сильное, но кратковременное воздействие вызывают монозиды; с удлинением углеводной цепочки действие становится более мягким и длительным. Чистые агликоны плохо удерживаются сердечной мышцей, поэтому действуют кратковременно.

1.1.3 Классификация

В зависимости от строения ненасыщенного лактонного кольца все кардиотонические гликозиды делятся на две группы:

1) карденолиды - с пятичленным лактонным кольцом (гликозиды наперстянки, строфанта, ландыша, горицвета);

2) буфадиенолиды - с шестичленным лактонным кольцом (гликозиды морозника, морского лука).

В настоящее время выделено около 400 индивидуальных гликозидов, из них большая часть (380) - карденолиды.

В зависимости от заместителя в положении C10 карденолиды подразделяются на подгруппы.

1. Подгруппа наперстянки включает гликозиды, агликоны которых в положении С10 имеют метильную группу -СН3. Гликозиды этой подгруппы медленно всасываются и медленно выводятся из организма, обладают кумулятивным действием, например гликозид дигитоксин (агликон - дигитоксигенин).

2. Подгруппа строфанта включает гликозиды, агликон которых имеет в положении С10 альдегидную группу -С-OH. Эти гликозиды быстро всасываются, быстро выводятся из организма и не обладают кумулятивным действием, например гликозид строфантин (агликон - строфантидин). [10]

3. Подгруппа объединяет кардиотонические гликозиды, имеющие в положении С10 спиртовую группу -СН2OН.



Кардиотонические гликозиды, как и все другие гликозиды, по количеству остатков в углеводной части молекулы делят на монозиды, биозиды, триозиды и т.д.

1.1.4 Физико-химические свойства

Кардиотонические гликозиды в основном кристаллические вещества, бесцветные или кремоватые, без запаха, горького вкуса; характеризуются определенной точкой плавления и углом вращения плоскости поляризации. Обладают способностью флуоресцировать в УФ-свете оттенками желтого, зеленого и голубого цветов. Кардиотонические гликозиды растворяются в спиртах этиловом и метиловом, в воде, хлороформе и не растворяются в органических растворителях (петролейном и диэтиловом эфире). Агликоны кардиотонических гликозидов растворяются в органических растворителях.

В зависимости от растворимости в воде и липидах, кардиотонические гликозиды делятся на две группы:

1. Гидрофильные (полярные) кардиотонические гликозиды.

2. Липофильные (неполярные) кардиотонические гликозиды.

Гидрофильные кардиотонические гликозиды хорошо растворяются в воде, мало растворимы в липидах. Полярность этих соединений обусловлена наличием альдегидной (-СНО) группы в С10 положении агликона, а также присутствием дополнительных гидроксильных (-ОН) групп в структуре агликона. Гидрофильными свойствами обладают карденолиды подгруппы строфанта.

Липофильные кардиотонические гликозиды легко растворяются в липидах, плохо - в воде. Липофильность этих кардиотонических гликозидов обусловлена наличием в С10 положении агликона метильной (-СН3) группы. Липофильными свойствами обладают карденолиды подгруппы наперстянки. Наличие ацетилированных моносахаридов в углеводной цепи (ацетилдигитоксоза) приводит к повышению гидрофильности гликозидов этой подгруппы. [2]

В организме кардиотонические гликозиды взаимодействуют с белками плазмы крови. Прочность связи прямо пропорциональна растворимости в липидах и обратно пропорциональна степени полярности сердечных гликозидов. Прочные связи затрудняют ресорбцию кардиотонических гликозидов из крови белками органов. В миокарде фиксируется до 10 % поступивших в организм кардиотонических гликозидов, что в 20 раз больше, чем в других органах. При этом действие сердечных гликозидов проявляется на каждое мышечное волокно миокарда.

Химические свойства обусловлены особенностями строения кардиотонических гликозидов - наличием стероидного ядра, лактонного кольца, углеводной цепи и присутствием гликозидной связи.

Самыми нестойкими в молекулах сердечных гликозидов являются лактонное кольцо и гликозидная связь.

Лактонное кольцо легко изомеризуется под действием щелочей.

Благодаря наличию гликозидной связи кардиотонические гликозиды легко подвергаются ферментативному гидролизу в присутствии воды. Гидролитическое расщепление углеводной цепи происходит постепенно, что обусловливает ступенчатый распад сердечных гликозидов. При гидролизе монозидов (адонитоксин, конваллотоксин, эризимин) образуются соответствующие агликон и сахар.

Кардиотонические гликозиды гидролизуются также кислотами и щелочами, а некоторые из них даже при кипячении с водой. При кислотном и щелочном гидролизе сразу происходит глубокое расщепление сердечных гликозидов до агликона и сахарных компонентов.

1.1.5 Качественные реакции

Качественные реакции на кардиотонические гликозиды проводятся с индивидуальными веществами или очищенными спиртовыми извлечениями из растительного сырья.

На кардиотонические гликозиды выделяют три группы химических реакций на различные части молекулы:

1. Реакции на стероидное ядро.

Основаны на способности стероидного ядра кардиотонических гликозидов подвергаться дегидратации под действием кислотных реагентов (уксусный ангидрид, кислота серная концентрированная, кислота трихлоруксусная и др.) с образованием окрашенных комплексных соединений. Для кардиотонических гликозидов обычно проводят реакции:

Реакция Либермана-Бурхарда. При взаимодействии кардиотонических гликозидов со смесью уксусного ангидрида и кислоты серной концентрированной (50:1) появляется розовое окрашивание, переходящее в зеленое, а затем в синее.

Реакция Розенгейма. При взаимодействии кардиотонических гликозидов с 90 % водным раствором кислоты трихлоруксусной появляется розовое окрашивание, переходящее в лиловое, а затем в синее.

Реакция с хлоридом сурьмы (III). Кардиотонические гликозиды при взаимодействии с раствором сурьмы треххлористой в среде уксусного ангидрида образуют лиловое окрашивание.

2. Реакции на ненасыщенное пятичленное лактонное кольцо. Основаны на способности ненасыщенного лактонного кольца легко окисляться полинитросоединениями в щелочной среде с образованием окрашенных продуктов реакции. Для кардиотонических гликозидов обычно проводят реакции:

Реакция Балье. При взаимодействии с кислотой пикриновой в щелочной среде кардиотонические гликозиды образуют комплексы, окрашенные в оранжевый цвет.

Реакция Кедде. При взаимодействии с кислотой 3,5-динитробензойной кардиотонические гликозиды образуют комплексы, окрашенные в фиолетово-красный цвет.

Реакция Легаля. При взаимодействии c натрия нитропруссидом в щелочной среде кардиотонические гликозиды образуют комплексы, окрашенные в красный цвет.

Реакция Раймонда. При взаимодействии с мета-динитробензолом кардиотонические гликозиды образуют комплексы, окрашенные в красно-фиолетовый цвет.

3. Реакции на углеводную часть молекулы. Основаны на способности моносахаридов углеводной цепи образовывать окрашенные комплексы с различными реактивами.

Моносахара, входящие в состав кардиотонических гликозидов, после предварительного гидролиза вступают во все цветные реакции, свойственные углеводам (Фелинга, серебряного зеркала и др.).

Для дезоксисахаров предложена реакция Келлера-Килиани. Дезоксисахара в присутствии железа сульфата (III) с кислотой уксусной ледяной и кислотой серной концентрированной образуют комплексы, окрашенные в синий или сине-зеленый цвет. Необходимым условием для проведения этой реакции является отсутствие на конце углеводной цепи обычных сахаров (глюкозы).

Достоверное заключение о присутствии в лекарственном растительном сырье кардиотонических гликозидов можно сделать только при положительном результате всех трех групп качественных реакций на различные части молекулы.

В ГФ XI на сырье наперстянок пурпуровой и крупноцветковой, видов ландыша и горицвета весеннего качественных реакций не предусмотрено.

Кроме того, кардиотонические гликозиды образуют нерастворимые комплексы с растворами дубильных веществ, что используется при отравлении препаратами сердечных гликозидов.

Для идентификации буфадиенолидов обязательно снятие их УФ-спектров, где они имеют характерную полосу поглощения при 300 нм.

1.1.6 Количественное определение

Количественную оценку качества сырья, содержащего кардиотонические гликозиды, проводят методом биологической стандартизации (ГФ XI, вып. 2, с. 163-175).

Метод основан на способности кардиотонических гликозидов вызывать в токсических дозах остановку сердца животных в стадию систолы. В качестве подопытных животных используют лягушек, голубей или кошек. Чувствительность животных к кардиотоническим гликозидам определяют в сравнении со стандартными образцами: индивидуальными веществами или очищенными экстрактами, которые вырабатывают в специальных научно-исследовательских институтах. Активность лекарственного сырья и препаратов кардиотонических гликозидов выражают в единицах действия (ЕД), которые, в зависимости от вида животных, обозначают: ЛЕД - «лягушачьи» ЕД, КЕД - «кошачьи» ЕД или ГЕД - «голубиные» ЕД. [4]

1 ЛЕД соответствует наименьшей дозе стандартного препарата, вызывающей остановку сердца стандартной лягушки (самец травяной лягушки массой 28-33 г). Сырье и препараты видов наперстянок, ландыша и горицвета весеннего должны вызывать остановку сердца лягушки в течение 1 часа, a видов строфанта и желтушника седеющего - в течение 2 часов.

Под 1 КЕД или 1 ГЕД понимают дозу стандартного препарата из расчета на 1 кг массы животного.

В нормативной документации на лекарственное сырье, содержащее кардиотонические гликозиды, обязательно в разделе «Числовые показатели» указывается количество ЕД в 1 г сырья.

Недостатками метода биологической стандартизации являются его трудоемкость, высокая стоимость, большая ошибка опыта (до 25 %). Поэтому нормативная документация на некоторые виды сырья (листья наперстянки шерстистой - Folia Digitalis lanatae) и препараты кардиотонических гликозидов требует определять их количественное содержание физико-химическими (хроматофотоэлектроколориметрическим или хроматоспектрофотометрическим) методами. Они основаны на предварительном хроматографическом разделении кардиотонических гликозидов с последующим фотоэлектроколориметрическим или спектрофотометрическим определением.

1.2 Сырьевая база и пути использования сырья, содержащего сердечные гликозиды

Лекарственные растения, содержащие кардиотонические гликозиды, произрастают как в диком виде (адонис весенний, ландыш майский), так и возделываются (наперстянки, желтушник седеющий). Потребность в сырье травы адониса весеннего большая, а сырьевая база незначительна. Его заготавливают в старых разведанных районах. Поскольку ввести в культуру это растение пока не удается, ведется поиск других видов адониса в новых районах. Наиболее перспективные виды: адонис туркестанский, образующий большие заросли на горных лугах Средней Азии (разрешен к применению); адонис золотистый, встречающийся на лугах Тянь-Шаня (рекомендуется в качестве сырья для получения К-строфантина); адонис амурский и адонис сибирский, широко распространенные на Дальнем Востоке; в Западной и Восточной Сибири и западном Приуралье (соответственно). Кроме того, в хозяйствах культивируют адонис однолетний, дико произрастающий на юге Украины, в траве которого обнаружены гликозиды подгруппы строфанта.

В качестве лекарственного сырья, содержащего кардиотонические гликозиды, заготавливают:

листья (Digitalis purpurea, D. grandiflora, D. lanata, Convallaria spp.);

траву (Convallaria spp., Adonis vernalis, Erysimum canescens);

цветки (Convallaria spp.);

семена (Strophanthus kombe, S. gratus, S. hispidus).

Заготовку сырья, содержащего кардиотонические гликозиды, проводят по правилам сбора гликозидного сырья. Сушка искусственная при температуре 50-60 °С (происходит инактивация ферментов и предотвращается ферментативный гидролиз сердечных гликозидов). Исключение могут составить сырье ландыша и горицвета весеннего, у которых ферменты обладают малой активностью. Поэтому для этих видов сырья допускается воздушно-теневая сушка при условии хорошей вентиляции или искусственная сушка при температуре 40-50 °С. Траву желтушника седеющего (ж. раскидистого) перерабатывают в свежем виде.

Все виды сырья, содержащего кардиотонические гликозиды, хранят по списку Б, а семена строфанта - по списку А. Сырье хранят в плотно укупоренной таре при температуре 12-15 °С и влажности 30-40 %. Порошок листьев наперстянки хранится в склянках, запаянных парафином.

На этикетке тары обязательно указывается количество единиц действия в 1 г сырья, год сбора и дата анализа.

Контроль биологической активности сырья проводят ежегодно.

Пути использования сырья, содержащего кардиотонические гликозиды

I. Экстемпоральные лекарственные формы

1. Порошок листьев наперстянки пурпуровой (применяется per os в качестве субстанции или таблеток, а также per rectum в виде суппозиториев).

2. Настои:

листья наперстянки (наперстянки пурпуровая и крупноцветковая);

трава горицвета весеннего (используется самостоятельно и входит в состав микстуры Бехтерева).

II. Экстракционные (галеновые и новогаленовые) препараты.

1. Галеновые препараты:

а) настойки:

настойка ландыша (используется самостоятельно и входит в различные комплексные препараты);

б) экстракты:

экстракт горицвета весеннего сухой;

экстракт горицвета весеннего жидкий;

экстракт желтушника раскидистого жидкий.

Используются самостоятельно и входят в состав комплексных препаратов.

2. Новогаленовые препараты:

а) «Адонизид» - из травы горицвета весеннего (входит в состав комплексных лекарственных препаратов, выпускается в виде раствора, капель и таблеток);

б) «Кордигит» - из листьев наперстянки пурпуровой (таблетки, суппозитории);

в) «Лантозид» - из листьев наперстянки шерстистой (раствор).

3. Соки свежих растений:

сок травы желтушника раскидистого свежей (входит в состав комплексного препарата «Кардиовален»).

III. Препараты, получаемые на химико-фармацевтических заводах.

1. Препараты, содержащие сумму кардиотонических гликозидов:

а) «Коргликон» - сумма кардиотонических гликозидов из цветков, листьев и травы ландыша (раствор для инъекций);

б) «Строфантин К» - сумма кардиотонических гликозидов семян строфанта Комбе, в которой преобладают К-строфантозид и К-строфантин-бета (раствор для инъекций).

2. Препараты индивидуальных гликозидов:

а) препараты наперстянки пурпуровой:

«Дигитоксин» - вторичный гликозид пурпуреагликозида А (таблетки, суппозитории).

б) препараты наперстянки шерстистой:

«Дигоксин» - вторичный гликозид ланатозида С (таблетки, раствор для инъекций);

«Целанид» - первичный гликозид ланатозид С (таблетки, раствор для инъекций).

в) полусинтетические препараты:

- «Медилазид» (метилдигоксин) (таблетки);

- «Строфантидина ацетат» (раствор для инъекций).

IV. Комплексные препараты.

1. Микстура Бехтерева (содержит настой травы горицвета весеннего).

2. «Адонис-бром» (содержит сухой экстракт травы горицвета весеннего).

3. «Кардиовален» (содержит «Адонизид» и сок свежей травы желтушника раскидистого).

4. Комплексные настойки и капли:

капли ландышево-валериановые;

капли ландышево-валериановые с адонизидом;

капли ландышево-валериановые с натрия бромидом;

капли ландышево-валериановые с адонизидом и натрия бромидом;

капли ландышево-пустырниковые;

настойка ландыша с настойкой красавки и ментолом;

настойка ландыша с настойкой красавки, настойкой валерианы и ментолом.

V. Препараты на основе других групп биологически активных веществ.

1. «Конвафлавин» - сумма флавоноидов травы ландыша Кейске. Применяется как желчегонное средство (таблетки).

1.3 Медицинское применение сырья и препаратов, содержащих кардиотонические гликозиды

Лекарственное растительное сырье, содержащее кардиотонические гликозиды, и их препараты применяют как кардиотонические средства:

для профилактики и лечения хронической сердечной недостаточности любого происхождения;

для лечения острой сердечной недостаточности;

для снятия аритмий, особенно возникающих на фоне тахикардии;

при нарушениях коронарного кровотока.

Выбор препарата для терапевтического применения зависит не только от активности кардиотонических гликозидов, но и быстроты наступления эффекта и продолжительности действия, что в значительной степени зависит от физико-химических свойств гликозидов, а также от способов введения препарата. Продолжительность действия препаратов кардиотонических гликозидов зависит от прочности связывания с белками, скорости разрушения и выведения из организма. Эти факторы определяют способность препаратов сердечных гликозидов накапливаться (кумулировать) в организме. [14]

В зависимости от скорости и продолжительности действия все кардиотонические гликозиды можно разделить на 3 группы:

1. Кардиотонические гликозиды длительного действия.

Действие характерно для липофильных карденолидов подгруппы наперстянки. Они хорошо растворяются в липидах, поэтому хорошо всасываются в кишечнике, поступают в печень, выделяются с желчью и вновь реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте, откуда с кровью поступают в сердце и фиксируются миокардом.

Действие на сердце развивается медленно (через 2-3 часа после приема), достигает максимума через 8-12 часов, прекращается через 2-3 недели. Кардиотонические гликозиды этой группы кумулируют в организме.

Применяются для лечения хронической сердечной недостаточности. Эта группа включает препараты наперстянки пурпуровой, которые используются преимущественно в виде экстемпоральных лекарственных форм (порошок, настой), таблеток и суппозиториев, реже - растворов для инъекций.

Вводятся в организм per os или per rectum, реже - внутривенно.

2. Кардиотонические гликозиды короткого действия.

Действие характерно для гидрофильных карденолидов подгруппы строфанта. Они мало растворимы в липидах и плохо всасываются в кишечнике, поэтому их применяют парентерально. Кардиотонические гликозиды растворяются в плазме крови, фиксируются миокардом, выводятся из организма с мочой.

Действие на сердце развивается быстро (через 5-10 минут), максимум достигается через 25-30 минут, прекращение действия - через 2-3 дня. Карденолиды этой группы не кумулируют в организме.

Применяются для лечения острой сердечной недостаточности. Являются препаратами скорой помощи. Эта группа включает препараты строфанта и препарат ландыша «Коргликон». Используются в виде растворов для инъекций. Внутривенно вводятся медленно, перед введением разводятся в 10-20 мл 40 % раствора глюкозы.

Относящиеся к этой же группе по структуре кардиотонических гликозидов и их физико-химическим свойствам препараты адониса и настойка ландыша при приеме внутрь менее активны, применяются преимущественно при сравнительно легких формах хронической недостаточности кровообращения. Кроме того, они применяются самостоятельно и в составе комплексных препаратов как успокаивающие средства при неврозах, вегето-сосудистых дистониях и др.

3. Кардиотонические гликозиды среднего действия.

Занимают промежуточное положение. Эта группа включает препараты наперстянки шерстистой. Карденолиды наперстянки шерстистой проявляют как липофильные, так и гидрофильные свойства, они достаточно хорошо растворяются как в липидах, так и в воде, способны кумулировать, но выводятся из организма значительно быстрее кардиотонических гликозидов наперстянки пурпуровой.

При приеме внутрь кардиотонический эффект наступает через 1-2 часа и достигает максимума в течение 8 часов.

При внутривенном введении действие развивается через 15-30 минут и достигает максимума через 2-3 часа.

Используются в виде растворов, таблеток (принимаются внутрь), растворов для инъекций (вводятся внутривенно) для лечения хронической и острой сердечной недостаточности.

Препараты кардиотонических гликозидов противопоказаны при выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде различной степени; использование при стенокардии и инфаркте миокарда возможно лишь при наличии сердечной недостаточности.

В связи с токсичностью, при кумуляции и передозировке кардиотонических гликозидов могут возникать осложнения:

нарушение сердечного ритма;

расстройство деятельности желудочно-кишечного тракта (рвота, диспепсия);

нарушения со стороны ЦНС (головные боли, беспокойство, бессонница, депрессивные явления, нарушения зрения).

1.4 Ботаническое описание, химический состав лекарственных растений, содержащих сердечные гликозиды

1.4.1 Листья Наперстянки Шерстистой - Folia Digitalis Lanatae

Наперстянка Шерстистая - Digitalis Lanata Ehrh.

Сем. Норичниковые - Scrophulariaceae

Ботаническая характеристика. Многолетнее травянистое растение высотой 100-200 см. Прикорневые листья продолговато-ланцетные, обычно заостренные, цельнокрайные, длиной 6-12 см, шириной 1,5-3,5 см. Стеблевые листья ланцетные и меньшего размера. Соцветие - длинная, довольно густая пирамидальная кисть. Ось соцветия, доли чашечки и прицветники беловойлочно-опушенные. Цветки буро-желтые, с шаровидно вздутым венчиком с выступающей длинной нижней губой, длиной 20-30 мм, на железистых цветоножках. Плод - конусовидная туповатая коробочка длиной 8-12 мм (рис 1). Цветет в июне - августе, семена созревают в июле - сентябре.

Рисунок 1 - Наперстянка шерстистая - Digitalis lanata Ehrh.

Химический состав. Все части растения содержат кардиотонические гликозиды, наибольшее количество их отмечено в розеточных листьях первого года жизни. К настоящему времени из наперстянки шерстистой выделено и изучено около 30 соединений, относящихся к кардиотоническим гликозидам. Наиболее ценными из них по фармакологическому действию являются дигиланиды (ланатозиды) А, В, С, отличающиеся от пурпуреагликозидов наперстянки пурпуровой наличием ацетильной группы в третьей молекуле дигитоксозы, и их вторичные гликозиды - дигитоксин, гитоксин, дигоксин. В растении найдены, кроме того, стероидные сапонины дигитонин и тигонин. Специфическим кардиотоническим гликозидом наперстянки шерстистой является дигиланид (ланатозид) С. Его агликон - дигоксигенин (12-оксидигитоксигенин). При гидролизе дигиланида С образуются вторичные гликозиды - ацетилдигоксин и дигоксин (дигоксигенин с 3 молекулами дигитоксозы).

Лекарственные средства.

1. Дигоксин (Ланикор, Новодигал), раствор для инъекций 0,025 %; таблетки по 0,00025 и 0,0001 г. Кардиотонический гликозид из листьев наперстянки шерстистой. Кардиотоническое средство.

2. Целанид (Изоланид, Ланатозид С), таблетки по 0,00025 г; раствор для инъекций 0,02 %. Первичный гликозид дигиланид (ланатозид) С из листьев наперстянки шерстистой. Кардиотоническое средство.

3. Наперстянки листья (Folia Digitalis). Кардиотоническое средство. Показания к применению: Хроническая сердечная недостаточность различной этиологии (причины), пароксизмальная тахикардия (нарушение ритма сердца).

Все препараты наперстянки не следует отпускать повторно по рецепту, не подписанному врачом, так как они обладают кумулятивными свойствами (способны в организме накапливаться при длительном приеме).

Фармакологические свойства. Из кардиотонических гликозидов наперстянки шерстистой наиболее изучены дигоксин и дигиланид С. Электрохимический механизм и фармакологические свойства гликозидов наперстянки шерстистой те же, что и у гликозидов наперстянки пурпуровой. Имеются лишь некоторые особенности, связанные с всасыванием, соединением с белками и выведением из организма.

Применение. Гликозиды наперстянки шерстистой применяют при острой и хронической недостаточности кровообращения II и III стадии, тахиаритмической форме мерцания предсердий, пароксизмальной мерцательной аритмии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии. Они меньше кумулируют, быстрее всасываются и обладают более сильным диуретическим действием, чем препараты, полученные из н. пурпуровой.

«Дигоксин» является наиболее широко применяемым препаратом данной группы. «Целанид» обладает меньшей биодоступностью, слабым кардиотоническим эффектом и реже используется в медицинской практике.

1.4.2 Трава Адониса (Горицвета) Весеннего - Herba Adonidis Vernalis

Адонис (горицвет) весенний - Adonis vernalis L.

Сем. лютиковые - Ranunculaceae

Ботаническая характеристика. Многолетнее травянистое растение с 3-4 стеблями высотой 5-20 см в начале цветения, а затем вырастающими до 40 см и более. Корневище короткое, темно-коричневое, почти черное, с многочисленными черными блестящими корнями. Стебли у основания покрыты бурыми чешуями, в пазухах которых развиваются почки возобновления. Листья очередные, сидячие, в очертании широкояйцевидные, пальчаторассеченные на 5 сегментов, которые в свою очередь перисто- или дважды перисторассеченные на линейные, голые, шиловидно заостренные сегменты 0,5-2 см длиной, 0,5-1 мм шириной. Цветки одиночные на верхушках стеблей, желтые, крупные. Чашелистиков 5-8, они зеленые, слегка опушенные, лепестков 15-20, тычинок и пестиков много. Плод - многоорешек; характерной особенностью является наличие на верхушке каждого плодика-орешка крючковидно загнутого книзу столбика (рис 2). Цветет в апреле - мае, плоды созревают в июне - июле. Все растение ядовито.

сердечный гликозид лекарственный растение



Рисунок 2 - Адонис (горицвет) весенний - Adonis vernalis L.

Химический состав. В траве содержится 0,13-0,80 % кардиотонических гликозидов, наиболее богаты ими незрелые плоды и листья. Всего в растении обнаружено 25 индивидуальных кардиотонических гликозидов, производных строфантидина и адонитоксигенина. В надземных органах растения содержится К-строфантин-бета и цимарин, в корнях - К-строфантин-бета. Специфический карденолид адониса весеннего - адонитоксин, который при гидролизе распадается на адонитоксигенин и L-рамнозу. Кроме гликозидов, из травы выделены также 2,6-диметоксихинон, фитостерины, флавоноиды (адонивернит, ориентин, витексин и др.), стероидные сапонины (6,8-9,4 %), органические кислоты, каротиноиды (1,3-2,6 мг%), а также холин, кумарины, спирт адонит. Содержание кардиотонических гликозидов изменяется в зависимости от фазы развития растения, наибольшее их содержание и фармакологическая активность отмечаются в фазах цветения и плодоношения.

Лекарственные средства.

Настой травы адониса весеннего (готовится в аптеке). Кардиотоническое средство. Входит в состав микстуры Бехтерева.

Трава входит в состав сбора для приготовления микстуры по прописи М.Н. Здренко.

Адониса весеннего экстракт. Кардиотоническое средство. Используют для изготовления таблеток и настоя.

Адонизид, капли (очищенный экстракт). Кардиотоническое средство.

Адонизид сухой, таблетки по 0,00075 г (очищенный экстракт). Кардиотоническое средство.

Адонис-бром, таблетки п.о. (компонент - экстракт). Кардиотоническое, седативное средство.

Адонизид входит в состав комплексных препаратов («Кардиовален»; капли ландышево-валериановые с адонизидом; капли ландышево-валериановые с адонизидом и натрия бромидом).

Фармакотерапевтическая группа. Кардиотоническое средство (сердечные гликозиды).

Фармакологические свойства. Препараты адониса относятся к группе сердечных гликозидов. Они замедляют ритм сердца, усиливают систолу, удлиняют диастолу, увеличивают ударный объем сердца, умеренно тормозят внутрисердечную проводимость. Препараты адониса весеннего обладают более выраженными по сравнению с другими сердечными средствами диуретическими свойствами, которые связывают с гликозидом цимарином. При экспериментальном миокардите цимарин способствует ликвидации острой сердечной недостаточности, ослабляет воспалительные и последующие склеротические изменения в сердце. Систематическое введение цимарина заметно уменьшает гипотонию, обычно наблюдающуюся при экспериментальном миокардите, урежает пульс, увеличивает скорость кровотока. Характерная особенность препаратов адониса - седативное действие, отмеченное еще в прошлом столетии. Из адониса весеннего и других видов этого рода выделен кардиотонический гликозид адонитоксин, который наряду с цимарином определяет фармакологические особенности препаратов адониса: умеренные систолический и диастолический эффекты, меньшее по сравнению с препаратами наперстянки влияние на тонус блуждающего нерва и небольшой кумулятивный эффект. В 60-х годах XX в. в Институте химии растительных веществ Академии наук Узбекской ССР Н.К. Абубакировым, Р.Ш. Яматовой и соавторами была доказана возможность перехода монозида цимарина в биозид К-строфантин-бета в условиях замедленной сушки травы адониса.

Применение. Адонис весенний применяют при сравнительно легких формах хронической недостаточности кровообращения. Показаниями к применению препаратов адониса служат невроз сердца, вегето-сосудистая дистония, инфекционные болезни, протекающие с симптомами ослабления сердечной деятельности, болезни почек с признаками сердечно-сосудистой недостаточности.

1.4.3 Цветки Ландыша - Flores Convallariae

Ландыш майский - Convallaria majalis L.

Ландыш закавказский - Convallaria transcaucasica Utkin ex Grossh.

Ландыш Кейске - Сonvallaria keiskei Miq.

Сем. ландышевые - Convallariaceae

Ботаническая характеристика. Ландыш майский - многолетнее травянистое длиннокорневищное растение высотой 15-30 см. От корневища отходят 2, реже 1-3 листа длиной около 20 см и тонкая цветочная стрелка, почти равная по длине листьям, заканчивающаяся односторонней простой кистью цветков. Листья влагалищные, эллиптические или узкоэллиптические, цельнокрайные, голые, с дугонервным жилкованием. Цветки душистые, белые, шестичленные, актиноморфные, с простым спайнолепестным венчиковидным шаровидно-колокольчатым околоцветником, располагаются в пазухах пленчатых прицветников. Плод - красная ягода (рис 3). Все растение ядовито. Цветет в апреле - июне, плодоносит в августе - сентябре.



Рисунок 3 - Ландыш майский - Convallaria majalis L.

Химический состав. Надземные части ландыша содержат около 20 кардиотонических гликозидов, производных строфантидина и строфантидола: конваллотоксин, конваллотоксол, конваллозид и др. Основными из них являются конваллотоксин и конваллозид. При гидролизе конваллотоксин образует агликон строфантидин и L-рамнозу, конваллозид - конваллотоксин и глюкозу. Кроме кардиотонических гликозидов, выделены стероидные сапонины, флавоноиды, кумарины, следы эфирного масла, полисахариды.

Лекарственные средства.

Ландыша настойка (настойка (1:10) на 70 % этиловом спирте из травы ландыша). Кардиотоническое средство.

Настойка ландыша широко комбинируется с другими настойками и лекарственными средствами, входит в состав комплексных препаратов «Валокормид», «Кардиотрон».

Коргликон, раствор для инъекций 0,06 % (очищенный экстракт из цветков, листьев и травы ландыша). Кардиотоническое средство.

Конвафлавин, таблетки п.о. по 0,01 г (сумма флавоноидов из травы ландыша Кейске). Желчегонное, спазмолитическое средство.

Цветки ландыша входят в состав сбора для приготовления микстуры по прописи М.Н. Здренко.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиотоническое средство (сердечные гликозиды).

Фармакологические свойства. Из гликозидов ландыша наиболее изучен конваллотоксин. По характеру действия конваллотоксин близок к строфантину. После введения в вену эффект развивается через 5 минут, достигает максимума через 1-2 часа и, постепенно ослабевая, продолжается в течение 20-22 часов.

Гликозиды благоприятно влияют на образование и использование энергии в миокарде, изменяют внутриклеточную концентрацию ионов, непосредственно влияют на сократительные белки. Экспериментально показано, что препараты ландыша оказывают регулирующее влияние на энергетический и липидный обмен в миокарде, нарушенный при недостаточности кровообращения, коронарной недостаточности. Предполагается также периферический эффект кардиотонических гликозидов, их участие в обменных процессах на периферии, в поглощении кислорода тканями и нормализации тканевого дыхания.

Ландыш обладает слабо выраженными кумулятивными свойствами и наименьшей по сравнению с другими растениями, содержащими кардиотонические гликозиды, токсичностью. Гликозиды ландыша оказывают мочегонное действие не только вследствие улучшения условий гемодинамики, но и благодаря воздействию на систему мочевыделения. Конваллотоксин оказывает также успокаивающее действие. Новогаленовый препарат ландыша «Коргликон» повышает концентрацию ионизированного кальция в сыворотке крови, не изменяя его общей концентрации, за счет усиленного отщепления ионов кальция от сывороточных белков или неорганических анионов. Предполагают, что это один из механизмов ионотропного действия кардиотонических гликозидов. «Коргликон» обладает выраженной фармакодинамической эффективностью. По сравнению с конваллотоксином менее токсичен.

Применение. Препараты ландыша широко применяют при заболеваниях сердца. Галеновые формы - настойку и сухой экстракт ландыша - назначают в основном при неврозах сердца, чаще в сочетании с препаратами валерианы, пустырника, боярышника и др. Относительно слабое кардиотоническое действие галеновых форм объясняется разложением гликозидов ландыша в желудочно-кишечном тракте. Настойка ландыша входит в состав ряда готовых лекарственных форм: капли ландышево-валериановые; капли ландышево-валериановые с натрия бромидом; капли ландышево-валериановые с адонизидом; капли ландышево-валериановые с адонизидом и натрия бромидом; капли ландышево-пустырниковые и др. «Коргликон» при внутривенном введении по характеру действия близок к строфантину.

По сравнению со строфантином оказывает более выраженное влияние на блуждающий нерв. При передозировке возможны экстрасистолия, диссоциация ритма, тошнота, рвота. При органических изменениях сердца и сосудов, при остром миокардите, эндокардите, при выраженном кардиосклерозе, остром инфаркте миокарда имеется повышенная чувствительность к кардиотоническим гликозидам: нарушения ритма и проводимости могут возникать при применении относительно малых доз. «Конвафлавин» - суммарный флавоноидный препарат из листьев ландыша Кейске. В его составе кейозид, гиперозид и небольшие количества кверцетина. Кардиотонических гликозидов не содержит. Применяют как желчегонное и спазмолитическое средство при острых и хронических

1.4.4 Семена Строфанта - Semina Strophanthi

Строфант Комбе - Strophanthus kombe Oliv.

Сем. кутровые - Аросупасеае

Ботаническая характеристика. Древовидная лиана с супротивно расположенными эллиптическими или яйцевидными листьями. Цветки пятичленные в полузонтиках, лепестки желтого цвета, вытянуты в длинные повисающие шнуровидные и часто перекрученные концы (рис 4). Плод - двулистовка, достигающая в длину 1 м, состоит из двух супротивно расположенных веретенообразных листовок, содержащих многочисленные семена. Семена продолговато-вытянутые, сплюснутые, опушены прижатыми шелковистыми волосками; с одного конца закругленные, с другого - заостренные, переходящие в ость, несущую летучку. Длина их (без летучки) 12-18 мм, ширина 3-6 мм, толщина 2-3 мм. Ядовиты (!).

Рисунок 4 - Строфант Комбе - Strophanthus kombe Oliv.

Внешние признаки. Семена по форме продолговато-вытянутые, сплюснутые, с закругленным нижним концом и заостренным верхним, переходящим в ость летучки, обычно обломанной у основания. Длина семян - 12-18 мм, ширина - 3-6 мм, толщина 2-3 мм. Семена покрыты шелковистыми прижатыми волосками. Цвет семян зеленовато-серый; после стирания волосков семена становятся желтовато-бурыми или светло-коричневыми. Запах слабый. Ввиду сильной ядовитости вкус не определяется (!).

Химический состав. В семенах строфанта Комбе содержатся кардиотонические гликозиды (до 8-10 %), производные строфантидина. Главным из них является гликозид К-строфантозид, являющийся триозидом (2-3 %). Буквенная приставка К означает сырьевой источник (с. Комбе). Сахарная часть К-строфантозида состоит из цимарозы, бета-глюкозы и альфа-глюкозы. При ступенчатом гидролизе получается вторичный гликозид К-строфантин-бета, являющийся ценным лекарственным средством. При дальнейшем гидролизе образуется гликозид цимарин. В конечном итоге отщепляется сахар цимароза и остается агликон строфантидин, содержащий альдегидную группу в положении С10.

Лекарственные средства.

1. Строфантин К (раствор для инъекций 0,025 %). Смесь кардиотонических гликозидов К-строфантина-бета и К-строфантозида. Кардиотоническое средство.

2. Строфантидина ацетат (раствор для инъекций 0,05 %). Кардиотоническое средство.

Фармакотерапевтическая группа. Кардиотоническое средство (сердечные гликозиды).

Фармакологические свойства. Строфантин характеризуется высокой эффективностью, быстротой и малой продолжительностью действия. Эффект при внутривенном введении проявляется через 5-10 минут, достигает максимума через 15-30 минут. Особенно выражено у строфантина систолическое действие; он относительно мало влияет на частоту сердечных сокращений и проводимость по пучку Гиса.

Применение. Семена строфанта используют для получения препаратов «Строфантин К» и «Строфантидина ацетат». «Строфантин К» - смесь кардиотонических гликозидов, выделенных из семян строфанта Комбе, содержит в основном К-строфантин-бета и К-строфантозид. К-строфантин-бета состоит из агликона строфантидина и сахарного остатка (бета-глюкоза и цимароза); К-строфантозид имеет дополнительно остаток aльфа-D-глюкозы. Гликозиды семян строфанта являются основными представителями «полярных» сердечных гликозидов. Применяют при острой сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе на почве острого инфаркта миокарда; при тяжелых формах хронической недостаточности кровообращения II и III степени, особенно при неэффективности лечения препаратами наперстянки. Строфантин, благодаря слабому влиянию на функцию блуждающего нерва, можно назначать при сердечной декомпенсации с нормальной частотой сердечного ритма или брадисистолической формой мерцания предсердий. При тахикардической форме мерцательной аритмии более эффективны дигоксин и целанид. При передозировке строфантина могут появиться экстрасистолия, бигеминия, диссоциация ритма; в этих случаях необходимо уменьшить при очередных введениях дозу и увеличить промежутки между отдельными вливаниями, назначить препараты калия. При резком замедлении пульса инъекции прекращают. Возможны тошнота и рвота. Противопоказания: резкие органические изменения сердца и сосудов, острый миокардит, эндокардит, выраженный кардиосклероз. Осторожность требуется при тиреотоксикозе и предсердной экстрасистолии из-за возможности ее перехода в мерцание предсердий.

«Строфантидина ацетат» - чистый агликон, этерифицированный остатком уксусной кислоты. Препарат менее эффективный, но более устойчивый, чем «Строфантин К».

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целями маркетинга являются формирование и стимулирование спроса, обеспечение обоснованности управленческих решений и планов работы предприятия (фирмы), а также увеличение объема продажи, рыночной доли и прибыли.

Целью же маркетингового исследования является изучение нужд и потребностей общества и отдельного индивида в медицинских и фармацевтических товарах с последующей разработкой стратегических программ, направленных на своевременное и наиболее полное удовлетворение этих потребностей потребителя и общества в целом. Конечной целью является анализ эффективности воздействия на рынок различных маркетинговых усилий компании.

Маркетинговые исследования проводятся в трех направлениях: исследования макро- и микросреды и внутренней среды предприятия.

Изучение факторов макросреды, их тенденций и влияния на деятельность предприятия позволяют определить его стратегию, выделить перспективные направления для работы на рынке.

В рамках маркетинговых исследований микросреды изучают рынок, конкурентов, потребителей, товары, цены, системы товародвижения.

Конкретным результатом маркетинговых исследований являются разработки, которые имеют место при выборе стратегии и тактики маркетинговой деятельности предприятия.

Исследование рынка -- наиболее распространенное направление в маркетинговых исследованиях. Объектами рыночного исследования являются тенденции и процессы развития рынка, которые включают анализ изменений экономических, научно-технических, демографических, экологических, законодательных и других факторов. Исследуются также структура и география рынка, его емкость, динамика продажи, состояние конкуренции, рыночная конъюнктура, возможности и риски. Основными результатами исследования рынка являются прогнозы его развития, оценка конъюнктурных тенденций, определение ключевых факторов успеха. Осуществляется сегментация рынка, последующий выбор целевых рынков и рыночных ниш.