Целью данной работы является составление регламента. Регламент - настоящий руководящий документ, устанавливает единые требования к содержанию, согласованию и утверждению технологических регламентов производства фармацевтической продукции, разрабатываемой и выпускаемой предприятиями организациями независимо от их ведомственной подчиненности и формы собственности [3].

В зависимости от стадии разработки продукции, степени освоения ее технологии производства или целей осуществляемых работ, технологические регламенты подразделяются на следующие типы:

1) лабораторные;

2) опытно-промышленные;

3) пусковые;

4) промышленные;

5) типовые промышленные [2].

Лабораторный регламент - это технологический документ, которым завершаются научные исследования в лабораторных условиях при разработке технологии производства нового вида продукции или нового технологического метода производства серийно выпускаемой продукции.

По данному регламенту изготавливаются образцы препарата для изучения их стабильности и разработки проектов временных фармакопейных статей или проектов технических условий.

Лабораторный технологический регламент является основой для разработки опытно-промышленного регламента и составления исходных данных на проектирование опытно-промышленной установки, контрольно-измерительного и испытательного оборудования [6].

Лабораторный регламент должен состоять из следующих частей:

характеристика конечной продукции;

химическая схема производства;

технологическая схема производства;

аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;

характеристика сырья, материалов и полупродуктов;

изложение технологического процесса;

материальный баланс;

переработка и обезвреживание некондиционной продукции;

контроль производства и управление технологическим процессом;

охрана труда и техника безопасности;

производственные инструкции;

технико-экономические нормативы;

охрана окружающей среды;

информационные материалы.

В данной работе будет составлен лабораторный регламент на производство мази ксероформной.

Мазь - это мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мази состоят из основы и одного или нескольких лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В состав мазей могут входить стабилизаторы, ПАВ, консерванты и др. вспомогательные вещества [4].

Название мази происходит от лат. ungere - намазывать, натираться благовониями. Мази - одна из наиболее старых лекарственных форм. Мази широко применяются в различных областях медицины: при лечении дерматологических заболеваний, в отолорингологической, хирургической, проктологической, гинекологической практике и др. В настоящее время в форме мазей выписывают лекарственные вещества, относящиеся ко всем фармакологическим группам.

Лечебное воздействие мазей определяется, главным образом, лекарственными веществами, входящими в их состав. Активность мазей существенным образом зависит также от природы основы и других вспомогательных веществ, в суспензионных мазях - от размера частиц лекарственных веществ.

Мази способны образовывать на поверхности кожи или слизистой оболочки ровную, не сползающую, сплошную пленку. При комнатной температуре мази вследствие высокой вязкости сохраняют форму и теряют ее при повышении температуры, превращаясь в густые жидкости [5].

По дисперсологической классификации мази должны быть отнесены к свободным всесторонне-дисперсным бесформенным системам с эластично - и упруго-вязкой средой. Требования к мазям обусловлены способом применения и сложностью состава этой лекарственной формы:

1) Мази должны иметь мягкую консистенцию, которая обеспечила бы удобство нанесения их на кожу и слизистые оболочки и образование на поверхности ровной сплошной пленки.

2) Мази должны быть стабильны, их состав не должен изменяться при применении и хранении.

3) Лекарственные вещества в мазях должны быть максимально диспергированы и равномерно распределены по всей массе мази для достижения необходимого терапевтического эффекта.

4) Концентрация лекарственных веществ и масса мази должны соответствовать выписанным в рецепте.

5) Мази не должны содержать механических включений [3].

По назначению мази классифицируются:

лечебные - их применяют с целью лечения, профилактики, а иногда - диагностики заболеваний.

защитные - их используют в быту для защиты кожи рук и открытых частей тела от воздействия органических растворителей, кислот, щелочей и других химических раздражителей.

косметические - их применяют для смягчения и питания кожи, для удаления веснушек, пигментных пятен, удаления и лечения волос. Косметические мази в свою очередь подразделяют на гигиенические, лечебно-профилактические и декоративные [2].

В зависимости от места нанесения мази делят на следующие группы: дерматологические, мази для носа, глазные, стоматологические, вагинальные, ректальные, уретральные.

Классификация мазей в зависимости от места применения имеет технологическое и биофармацевтическое значение. С технологической точки зрения такое разделение мазей указывает на различия в комплексе технологических операций. Так, мази глазные и наносимые на раны, слизистые оболочки, готовят в асептических условиях [2].

По характеру действия мази делятся на 2 группы:

Мази, оказывающие местное действие непосредственно на верхний слой эпидермиса кожи или поверхность слизистой оболочки. Например: мазь дерматоловая, цинковая, ксероформная, применяемые при лечении дерматитов, экзем и др.

Мази резорбтивного действия, глубоко проникающие в кожу или слизистую оболочку, достигающие кровяного русла и лимфы и оказывающие общее действие на весь организм или на отдельные органы, например, мазь "Нитронг", содержащая масляный раствор нитроглицерина и применяемая для профилактики приступов стенокардии [3].

В зависимости от консистенции, степени вязкости, упругости выделяют мази, пасты, кремы, гели, линименты.

С точки зрения технологии, наибольшее значение имеет классификация, в основу которой положен тип дисперсной системы, образованной лекарственными веществами и основой. Согласно этой классификации различают гомогенные и гетерогенные системы.

Гомогенные мази характеризуются отсутствием межфазной поверхности раздела между лекарственными веществами и основой. В таких мазях лекарственные вещества распределены в основе по типу раствора. В зависимости от способа получения это могут быть: мази - сплавы, мази - растворы, мази экстракционные. Мази, в которых лекарственные вещества перешли в основу в результате их экстрагирования - экстракционные (готовят только в заводских условиях): лекарственное вещество содержится в растительном или животном материале и извлекается из него жидкой (расплавленной) мазевой основой.

Гетерогенные мази характеризуются наличием межфазной поверхности между лекарственными веществами и основой. В зависимости от характера распределения лекарственных веществ в основе гетерогенные мази делятся на суспензионные (тритурационные), эмульсионные и комбинированные [5].

лабораторный регламент мазь сырье

Характеристика конечной продукции производства

Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования

Трибромфенолят висмута основной с окисью висмута (С6H12Br3O) 2Bi (OH) Bi2O3

Свойства. Мелкий, аморфный порошок желтого цвета, со слабым своеобразным запахом. Практически нерастворим в воде, спирте, эфире и хлороформе. Содержит 50-55% окиси висмута.

Применяют наружно как вяжущее, подсушивающее и антисептическое средство в порошках присыпках, мазях.

Хранение. В таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Вазелин (Vazelinum).

Свойства. Однородная тянущаяся нитями масса белого или желтого цвета, температура плавления от 37 до 50⁰С. Нерастворим в воде, однако за счет своей высокой вязкости способен инкорпорировать до 5 % воды. Вазелин мало растворим в этаноле, растворим в эфире. Смешивается во всех отношениях с жирами, жирными маслами, кроме касторового, и восками.

Хранение: в прохладном месте.

Изложение технологического процесса

ВР-1.1 Подготовка помещения

Производственные помещения должны иметь эффективную систему приточно-вытяжной вентиляции с контролирующим воздушный поток оборудованием и приборами для измерения температуры и влажности воздуха. Помещение должно содержаться в полном соблюдении условий санитарно-гигиенического режима и быть надлежащим образом освещено. Полы, стены и потолки во всех производственных помещениях должны быть гладкими, без щелей, выполненными из непылящих материалов, легко мыться и подвергаться дезинфекции. Трубы, осветительные приборы и вентиляционные устройства в производственных помещениях должны располагаться таким образом, чтобы их можно было легко чистить [6].

Производственные помещения должны подвергаться влажной уборке с применение моющих и дезинфицирующих средств (хлорамин Б, моющие средства "Лотос" и "Прогресс", дезсредство "Беласепт" и др.). Сухая уборка категорически запрещается. Полы моются не реже 1 раза в смену, стены и двери не реже 1 раза в неделю. Потолки не реже 1 раза в месяц очищаются от пыли влажной ветошью. Оконные стекла, рамы моются не реже 1 раза в месяц горячей водой с мылом или моющими средствами. Снаружи окна моются только в теплое время года [7].

ВР-1.2 Подготовка оборудования

Оборудование для производства, обработки, упаковки и хранения лекарственных средств должно быть сконструировано и размещено так, чтоб облегчить его подготовку, эксплуатацию и обслуживание.

Материалы для оборудования не должны реагировать с используемым сырьем и материалами. Конструкция оборудования должна исключать возможность попадания в продукт веществ, используемых в процессе его эксплуатации (например, смазочных веществ или охлаждающих жидкостей).

Оборудование и инструменты следует регулярно подвергать мойке, обработке дезинфицирующими растворами или/и стерилизации, а также профилактическим осмотрам [2].

При производстве, обработке и хранении лекарственных средств может быть применено автоматическое, механическое и электронное оборудование или другие его виды, включая компьютеры. Оборудование должно быть откалибровано, проверено и опробовано в соответствии с разработанной для этих целей программой.

Оборудование должно быть размещено так, чтобы исключить случайное смешивание продуктов или гарантировать невозможность пропуска стадий технологического процесса.

Оборудование подлежит регулярным профилактическим осмотрам и контролю по чистоте непосредственно перед использованием [2].

ВР-1.3 Подготовка персонала

Персонал должен иметь образование, подготовку и опыт работы, позволяющие выполнять производственные операции в соответствии с должностными инструкциями.

Персонал фармацевтических предприятий обязан:

· работать в чистой одежде, конструкция которой соответствует выполняемым обязанностям;

· строго соблюдать требования производственной дисциплины;

· пройти обучение по специальности и по смежным дисциплинам, включая гигиену и основные элементы микробиологии, обеспечивающие успешное производство стерильной продукции;

· строго соблюдать инструкции, регламентирующие состояние здоровья и требования гигиены;

· ставить в известность своего руководителя о любых недомоганиях, способных оказать нежелательное воздействие на лекарственные средства. Сотрудники с инфекционными заболеваниями, открытыми ранами на коже и носители патогенной микрофлоры до полного выздоровления не допускаются к работе, связанной с изготовлением и хранением лекарственных средств;

· периодически проходить переподготовку и медицинские осмотры;

· вход в чистые помещения и выход из них осуществлять в соответствии с письменными инструкциями. Доступ в чистые помещения ограничен;

· перед входом в чистые помещения персонал снимает все украшения. Удаляет косметику и надевает специальную или технологическую одежду;

· гигиенические процедуры перед входом в чистые помещения и смена одежды и обуви происходят в специальных помещениях для переодевания [6].

ВР-2 Подготовка основы, лекарственного вещества, тары

ВР-2.1 Отвешивание и расплавление ингредиентов основы

В бидонах взвешивают на весах (рис.1) вазелин. С помощью автокаров подают в камеру Крупина (рис.2) для расплавления.

ВР-2.2 Фильтрование ингредиентов основы

После расплавления вазелин необходимо профильтровать. Это осуществляется с помощью друк-фильтра (рис.3). Для подачи расплавленного вазелина на фильтр используется мантежю. Это вертикальный резервуар из химически стойкого материала, в который заливается вазелин самотеком или с помощью вакуума, а затем продавливается сжатым воздухом. Мантежю снабжается мановакуометром, имеет трубу для заполнения и продавливания жидкости и краны для подключения вакуумной линии. Давление может составлять от 2 до 12 атм. Фильтры просты по устройству, имеют высокую производительность.

Расплавленную и профильтрованную основу подают в реактор-смеситель, в котором готовится мазь.

ВР-2.3 Отвешивание и измельчение лекарственного вещества

На весах отвешивают в тару для отвешивания точное количество ксероформа и измельчают его в шаровой мельнице (рис.4).

ВР-2.4 Просеивание лекарственного вещества

При измельчении вещества образуются частицы различного размера. Поэтому после измельчения ксероформ просеивают через вибрационное сито (рис.5) с определенным диаметром пор. Под ситом устанавливается приемник для сбора просеянного материала. Измельчённую и просеянную массу ксероформа подают в реактор - смеситель (рис.6).

ВР-2.5 Подготовка тары и оборудования

Тубы изготавливаются из алюминия марок А6 или А7 (ГОСТ 11069-64). Внутренняя поверхность туб покрыта лаком, применяемым для консервной тары марки ФЛ-559, а наружная - эмалевой краской, допущенной для этой цели Министерством здравоохранения. На тубе-упаковке нанесены следующие данные: наименование мази, количество в граммах, номер серии. Средства малой механизации моются и дезинфицируются в соответствии с прилагаемой к ним инструкцией [6].

На данной стадии производят подготовку посуды, тары и пробок, которые необходимы для приготовления и упаковки мази. Средства малой механизации, используемые при изготовлении и фасовке мази, моются и дезинфицируются в соответствии с прилагаемой к ним инструкцией. Рабочие части машины по возможности очищают от остатков лекарственных средств, промывают горячей водой (50-60°С) и дезинфицируют. Дезинфицирующий раствор смывают горячей водой, изделия ополаскивают холодной водой [3].

ТП-1. Приготовление мази

ТП-1.1 Введение в основу лекарственного вещества

В реакторе-смесителе к расплавленной основе прибавляют измельченный и просеянный ксероформ при постоянном перемешивании до получения однородной массы.

ТП-2. Гомогенизация мази

Готовую мазь передают для гомогенизации на трехвальцовую мазетерку (рис.7).

ТП-3. Стандартизация мази

Мази стандартизуют по содержанию действующих веществ, значению рН их водных растворов, степени дисперсности твёрдых частиц в суспензионных мазях и биологической доступности.

Испытание на подлинность. Около 1г препарата кипятят 2 минуты с 5мл раствора едкого натра. По охлаждении раствор фильтруют. При подкислении фильтрата соляной кислотой выделяется белый хлопьевидный осадок (трибромфенол).

Около 1г препарата нагревают с 5мл разведенной серной кислоты и по охлаждении фильтруют. При взбалтывании фильтрата с 1мл раствора сульфида натрия получается черное окрашивание (висмут).

Количественное определение. Около 2г препарата (точная навеска) помещают в делительную воронку, обрабатывают 10мл эфира, прибавляют 15мл разведенной азотной кислоты и взбалтывают смесь до растворения осадка. Водный кислый слой количественно спускают в коническую колбу, подщелачивают раствором едкого натра и выделившийся осадок собирают на беззольном фильтре, промывают водой, подсушивают, озоляют и слабо прокаливают в фарфоровом тигле. По охлаждении остаток смачивают несколькими каплями азотной кислоты, выпаривают ее и остаток прокаливают до постоянного веса.

Содержание окиси висмута должно быть 4,8 - 5,8%.

Определение pH мази. Необходимо для контроля за поведением лекарственных веществ и основы во время хранения. Сдвиг pH свидетельствует об изменении физико-химических свойств последних. Для этого получают водную вытяжку путем обработки вывязки мази 50 мл воды при 50-60⁰С. Полученную вытяжку фильтруют через ватный тампон и проводят потенциометрическое титрование по методике ГФХ.

Определение степени высвобождения лекарственных веществ. Этот критерий качества мази должен стать основным при стандартизации и бракераже мазей. Разработаны методики определения in vitro и in vivo.

УМО. Упаковка, маркировка, оформление.

УМО-1.1 Упаковка в первичные контейнеры.

Наиболее гигиеничным, удобным, гарантирующим мазь от вредных влияний атмосферного воздуха и загрязнения является упаковка в металлических тубах (алюминиевых) или тубах из пластических масс.

УМО-1.3 Маркировка

На тубе (этикетке) указывают предприятие-изготовитель и его товарный знак, название препарата на латинском и русском языках, массу препарата в граммах или килограммах, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности.

На этикетке для групповой упаковки дополнительно указывают количество упаковок в коробке.

Материальный баланс.

Таблица материальных потерь на стадиях производства мази.

Пропись на 100 кг мази: ксероформа - 10 кг, вазелина - 90 кг

Приготовление основы.

Приготовление мази.

Гомогенизация мази.

Расфасовка мази.

С учетом всех стадий.

Результаты вычислений в форме таблице:

Уравнение материального баланса с учетом всех материальных потерь (по готовому продукту) принимает вид:

Переработка и обезвреживание отходов производства

В процессе производства ксероформной мази не образуется отходов, нуждающихся в переработке и обезвреживании.

Технологические аппараты, применяемые в технологическом процессе - это источники выделения, от которых загрязняющие вещества удаляются с вентиляционным воздухом производственного помещения.

Выбросы пыли и отработанного воздуха осуществляются с помощью общеобменной вентиляции, согласно проекту, причем выброс отработанного воздуха из помещений предусмотрены после его предварительной очистки через пылеулавливатель [2].

На предприятии нет разделения канализации на производственную, хозбытовую, ливневую. Все сточные воды поступают в местный хозфекальный коллектор, качественный состав объединенных производственных и хозстоков на уровне выхода в коллектор, соответствует условиям выброса сточных вод в канализацию. Контроль стоков проводит соответствующий Центр гигиены и эпидемиологии. В связи с незначительным объемом сточных вод - не больше 0,1 м³ в смену и применением в ходе производственного процесса веществ III-IV класса опасности их обезвреживание не предусматривается, качественный и количественный состав вод не описывается [6].

Контроль производства и управление технологическим процессом

Общие требования к безопасному ведению технологического процесса.

Общие требования к безопасному ведению технологического процесса, должны обеспечиваться, в соответствии со стандартами системы безопасности труда (ССБТ), "Правилами безопасности для фармацевтической промышленности", "правилами устройства электроустановок" (ПУЭ), "Правилами техники безопасности при эксплуатации электроустановок потребителей" (ПТБ), "Санитарными правилами организации технологических процессов и гигиеническими требованиями к производственному оборудованию" (СанПин № 11-04-74), "Санитарными нормами микроклимата производственных помещений" (СанПин № 11-13-94), "Перечнем регламентированных в воздухе рабочей зоны вредных веществ" (СанПин № 11-19-94), и инструкциями по охране труда и рабочими инструкциями для производства.

К работе допускаются лица, достигшие 18 лет, не имеющие медицинских противопоказаний, прошедшие обучение безопасным методам работы в соответствии с "Положением об обучении, инструктаже и проверке знаний по вопросам охраны труда", и сдавшие экзамен на допуск к самостоятельной работе. Все работники лаборатории должны проходить медицинское освидетельствование в сроки, установленные МЗ РБ.

Производственный персонал допускается к работе только в спецодежде и средствах индивидуальной защиты. Технологический процесс производственный персонал обязан вести в соответствии с действующим регламентом.

На рабочем месте должны быть запасы сырья и материалов, не превышающие сменную потребность. Необходимо знать специфические свойства применяемых веществ и соблюдать установленные правила работы с ними.

Производственный процесс должен быть организован так, чтобы не допускать выделения в воздух рабочей зоны пыли и вредных веществ.

Помещение опытно-производственной лаборатории, где возможно выделение пыли, оборудуется соответствующими проекту системами вентиляции.

Все эксплуатируемые электроустановки должны соответствовать требованиям "Правил технической эксплуатации электроустановок потребителей", и др. нормативных документов. Эксплуатация электрооборудования без заземления не допускается. Помещения опытно-производственной лаборатории обеспечиваются первичными средствами пожаротушения согласно действующим нормам.

Все работники должны уметь пользоваться средствами пожаротушения и уметь оказывать первую помощь при несчастном случае.

Не допускается загромождения рабочих мест, проходов, выходов из помещений и здания, доступа к противопожарному оборудованию.

Основные правила техники безопасности технологического процесса