Технологическая схема производства мази "Левомеколь"

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство образования и науки РФ федеральное бюджетное государственное

Образовательное учреждение высшего образования «чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»

Курсовая работа

По дисциплине: «Фармацевтическая технология»

Тему: «Мазь «Левомеколь»

Выполнил:

Чиркина О.Ю.

Чебоксары 2019



Содержание

Введение

1. Информационные материалы

2. Классификация мазей: по характеру действия на организм, по месту применения, по типу дисперсных систем, по консистенции

3. Аппаратура, используемая в производстве мазей, паст, линиментов. Реакторы. Мешалки. Гомогенизаторы

4. Для гомогенизации мазей используются несколько типов аппаратов

5. Характеристика конечной продукции производства

6. Характеристика сырья, материалов, продуктов

7. Изложение технологического процесса

8. Материальный баланс

9. Переработка и обезвреживание отходов

10. Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария

11. Охрана окружающей среды

12. Перечень производственных инструкций

Заключение

Список литературы



Введение

Актуальность темы. В соответствии со стратегией развития фармацев-тической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года одним из важнейших направлений развития современной отечественной фармацевтической отрасли является расширение ассортимента эффективных и безопасных лекарственных средств (ЛС) и усиление мер по контролю каче-ства производимых лекарственных препаратов (ЛП). В рамках реализации данной стратегии также актуальными являются исследования по разработке препаратов на основе лекарственного растительного сырья (ЛРС) и совер-шенствование методов контроля качества ЛРС, субстанций и фитопрепаратов.

Мази как лекарственные формы известны довольно давно, при этом они не утратили своего назначения и сегодня. Если раньше они рассматривались главным образом как лекарственные формы для лечения дерматологических заболеваний, то в настоящее время они широко применяются и в других областях медицины: в отоларингологии, хирургической, проктологической, гинекологической практике. Так же мази применяют и для воздействия на внутренние органы и весь организм с целью лечения, профилактики и диагностики заболеваний. Вещества всех фармакологических групп применяются в форме мази: антисептики, анестетики, гормоны, витамины, противогрибковые средства, анальгетики, антибиотики и другие. Согласно Государственному реестру лекарственных средств мази занимают первое место по ассортименту: мази - 713; линименты - 57; гели - 319; пасты - 37; крема - 311 (Государственный реестр лекарственных средств). Таким образом, исходя из такого многообразия применения эта лекарственная форма в заводской практике имеет большое значение и требует оптимизации и совершенствования технологии уже существующих мазей, а также разработку новых для промышленного производства. Цель работы: рассмотрение процесса производства мягких лекарственных форм на примере изготовлении мази «Левомеколь».



1. Информационные материалы

44. Вспомогательные вещества в производстве мягких лекарственных форм, их классификация и роль в обеспечении терапевтической эффективности.

Мазевые основы - это группа вспомогательных веществ, формирующих, структурирующих и обеспечивающих необходимую массу и концентрацию действующего вещества, и оптимальную консистенцию мази. Свойства основы должны соответствовать цели назначения мягких лекарственных форм. Поэтому можно классифицировать мази по способу нанесения, консистенции, типу дисперстной системы и глубине проникновения лекарственного вещества.

Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для придания лекарственному средству соответствующей лекарственной формы. Имеется и другое определение. Вспомогательное вещество (excipient) - любое вещество (за исключением лекарственных веществ), входящее в состав лекарственного препарата для придания ему необходимых свойств.

Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др. Биофармацевтические факторы, на которые оказывают влияние вспомогательные вещества, представлены на схеме 1.

Схема 1. Влияние вспомогательных веществ на эффективность и качество лекарственных препаратов

Таким образом, вспомогательные вещества позволяют регулировать константы фармакокинетики (изменение концентрации вещества во времени) и фармакодинамики (совокупность эффектов, вызываемых лекарством), повышая эффективность лекарственной терапии.

Например, мази, содержащие антибиотики и изготовленные на вазелине, в силу плохой резорбции малоэффективны. В данном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина, которую и используют в настоящее время для изготовления многих мазей с антибиотиками. Пилюли с солями алкалоидов, например с атропина сульфатом, неэффективны, если в качестве вспомогательных веществ использовать порошки из лекарственного растительного сырья из-за прочной адсорбции алкалоидов растительной клетчаткой.

Правильным подбором вспомогательных веществ можно локализовать действие лекарственных средств. Например, для действия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи. Напротив, для таких лекарственных веществ, как гормоны, калия йодид, которые должны оказывать общее действие на организм, необходимо проникновение их через кожу, подкожную жировую клетчатку в кровяное русло. С этой целью в качестве мазевой основы используют соответствующие вещества, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость клеточных мембран.

Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять всасывание лекарственных веществ из лекарственных форм, влиять на фармакокинетику. Например, диметилсульфоксид (ДМСО), добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза. Использование же метилцеллюлозы (МЦ) позволяет удерживать лекарственные вещества в тканях длительное время, что обеспечивает пролонгированное действие, которое необходимо при многих хронических заболеваниях. Например, в офтальмологии при глаукоме используют глазные капли пилокарпина гидрохлорида, приготовленные только на воде. С целью поддержания лечебной концентрации применяют те же глазные капли, но с добавлением пролонгирующих компонентов: МЦ, поливинола и др.

Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. Добавление различных стабилизирующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных препаратов в течение длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов. Например, введение в состав таблеток нитроглицерина до 1% поливинилпирролидона значительно снижает пористость таблетки и, как следствие, способность нитроглицерина испаряться. В результате срок хранения таблеток в открытой упаковке повышается с 2 нед до нескольких месяцев. Использование в составе глазных капель консервантов (парабенов) увеличивает гарантию сохранения стерильности до 10 сут в условиях часто открываемой упаковки.

Таким образом, вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов. Однако при использовании вспомогательные вещества вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от предприятий различных министерств и ведомств (химической, пищевой промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществам должны быть едиными.

Требования, предъявляемые к вспомогательным веществам.

Вспомогательные вещества должны:

1. Соответствовать медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечивать проявление надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики.

2. Быть биологически безвредными и биосовместимыми с тканями организма, не оказывать аллергизирующего и токсического действий.

3. Придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.

4. Быть химически или физико-химически совместимыми с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также с материалами технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении.

5. Соответствовать степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата по требованиям предельно допустимой микробной контаминации.

6. Иметь возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов.

7. Быть доступными и относительно дешевыми.

Классификация вспомогательных веществ и основ для мазей

Все вспомогательные вещества классифицируют: по происхождению; химической структуре и в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм.



Схема 2. Классификация вспомогательных веществ

По функциональному назначению вспомогательные вещества, входящие в состав мягких лекарственных форм, можно разделить на:

- Мягкие основы - носители (вазелин, ланолин и др.);

- вещества, повышающие температуру плавления и вязкость (парафин, спермацет, гидрогенизированные растительные масла, воски и др.);

- гидрофобные растворители (минеральные и растительные масла, изопропилпальмиат, полиалкилксилоксаны и др.);

- воду и гидрофильные растворители;

- эмульгаторы типа М/В (твины и др.);

- эмульгаторы типа В/М (высшие спирты, холестерин, спены);

- гелеобразователи (карбомеры, производные целлюлозы, полиэтилен, бентонит, желатин и др.);

- антимикробные консерванты (мирамистин, цетримид, крезол, пропилнгликоль и др.);

- антиоксиданты

- солюбилизаторы

- регуляторы рН

Некоторые вспомогательные вещества могут одновременно выполнять несколько функций и входить состав в качестве смягчающих и увлажняющих добавок.

В соответствии с принципом степени родства свойств лекарственных веществ и основ, возможности растворения лекарственных веществ в основе все мазевые основы можно разделить на группы:

-Жиры и их производные: жир свиной, масла растительные, жиры гидрогенизированные;

-Гели неорганических соединений: глинистых минералов (бентонитовые основы);

-Абсорбционные (липофильная основа + эмульгаторы ПАВ);

-Воски: воск пчелиный, спермацет, ланолин;

-Гели синтетических ВМС: ПЭО - 400, ПЭО - 1500, ПЭО - 4000 и др.;

-Эмульсионные (липофильная основа + эмульгаторы ПАВ+вода);

-Углеводородные основы: вазелин, петролат, парафин, масло вазелиновое, озокерит, церезин;

-Гели высокомолекулярных углеводов и белков: крахмала, желатина, эфиров целлюлозы, коллагена;

-Силиконовые основы: эсилон - аэросильная и др.;

-Липофильные основы - это разнородные в химическом отношении вещества, имеющие ярко выраженную гидрофобность;

-Гидрофильные основы - это основы, характерной особенностью которых является способность растворения в воде. Они не оставляют жирных следов. Недостатком их является малая устойчивость к микробной контаминации;

-В липофильно-гидрофильные основы можно легко вводить как водо-, так и жирорастворимые вещества, водные растворы лекарственных веществ.

Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности. Поэтому из всех вспомогательных веществ примерно 2/3 приходится на природные.

В настоящее время природные вспомогательные вещества используются в качестве формообразователей (наполнителей), связующих, пролонгаторов, корригенов вкуса и т.д.

Природные вспомогательные вещества имеют существенный недостаток - они подвержены микробной контаминации, поэтому лекарственные формы, особенно растворы, весьма склонны к утрате качества. Кроме того, в составе микрофлоры могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации, добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.

2. Классификация мазей: по характеру действия на организм, по месту применения, по типу дисперсных систем, по консистенции

Мази - мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мази состоят из основы и одного или нескольких лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В форме мазей применяются вещества, относящиеся ко всем фармакологическим группам: антисептики, анестетики, гормоны, витамины, противогрибковые средства, анальгетики, антибиотики и др.

Мази и основы для них могут представлять собой одно-, двух- или многофазную систему. Они могут состоять из природных и/или синтетических веществ. Значение и роль основ в технологии мазей весьма важны и разнообразны, что подтверждено многочисленными исследованиями. Основы обеспечивают необходимую массу мази и, соответственно, надлежащую концентрацию лекарственных веществ, мягкую консистенцию, оказывают существенное влияние на стабильность мазей. Степень высвобождения лекарственных веществ из мазей, скорость и полнота их резорбции во многом зависят от природы и свойств основы. Известно, например, что мазь кислоты борной 2% на консистентной эмульсионной основе проявляет такую же терапевтическую активность, как аналогичная мазь 10% концентрации, приготовленная на вазелине. В эксперименте на животных показано, что по полноте высвобождения лекарственных веществ мазь натрия сульфапиридазина и гидрокортизона ацетата на 2% геле коллагена превосходит в несколько раз аналогичные мази на адсорбционной основе, смеси вазелина с ланолином безводным 90:10 и других основах. Эти примеры свидетельствуют о том, что мазь следует рассматривать как единое целое, а основы как активную часть мази.

Существует медицинская и физико-химическая классификация мазей. Согласно медицинской классификации мази разделяют по действию и месту применения.

По действию различают мази поверхностного и глубокого действия.

Мази поверхностного действия -- это не всасывающиеся кожей мази, действие которых ограничивается преимущественно слоем эпидермиса или поверхностью слизистой. К ним относятся покровные, защитные и косметические мази.

Покровные- смягчают сухой эпидермис, препятствуют его высыханию и загрязнению, защищают поврежденную кожу от микробной инфекции.

Защитные по своему назначению близки к покровным. Применяют их с профилактической целью на различных производствах. Они должны защищать кожу от воздействия ядовитых веществ, растворов кислот и щелочей, растворителей и других агрессивных жидкостей.

Косметические мази и кремы предназначены для лечения или устранения косметических недостатков кожи.

Мази глубокого действия всасываются кожей и делятся на проникающие и резорбтивные.

К проникающим относят мази, проникающие до более или менее глубоких слоев кожи. Степень и глубина их проникновения в кожу зависят от вида мазевой основы, свойств входящих в состав мази лекарственных веществ, способа нанесения мази и других условий.

Из мазевых основ проникают в кожу только растворимые в липидах, а из них лучше других проникают растительные и животные жиры, близкие по составу к жиру кожи человека. Вазелин и другие углеводороды сами по себе не проникают в кожу. Основной барьер для всасывания -- слой эпидермиса. Дерма, богатая лимфатическими и кровеносными сосудами, не препятствует всасыванию.

Проникание мазевых основ и лекарственных веществ в глубоко лежащие слои дермы происходит, вероятно, главным образом по протокам сальных желез. Мазевые основы значительно хуже проникают в здоровую кожу с неповрежденным эпидермисом, чем в кожу, лишенную эпидермиса вследствие ранения, болезненного процесса и т. п.

Лекарственные вещества, содержащиеся в мази, проникают в здоровую кожу в разной степени. Летучие (йод, ртуть, эфирные масла), растворимые в липидах (основания алкалоидов и некоторые другие вещества), обычно проникают глубоко. Наоборот, лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают в кожу значительно хуже. Лекарственные вещества, содержащиеся в мази в растворенном виде, действуют более интенсивно, чем содержащиеся в виде суспензии. Проникновение лекарственных веществ из мазей, нанесенных на поврежденную кожу с удаленным эпидермисом, приблизительно такое же, как и из мази, нанесенной на слизистую. Проникающими мазями являются, например, мази с антибиотиками.

Мази резорбтивного действия отличаются тем, что содержащиеся в них лекарственные вещества проникают с места нанесения мази в кровяное русло. Применяют их преимущественно в тех случаях, когда необходимо усилить или дополнить действие лекарственного препарата, принятого внутрь, или когда другой способ введения неудобен или невозможен.

Резорбция лекарственных веществ отличается от их проникающего действия. Она зависит, главным образом, от химического строения лекарственных веществ и в меньшей степени от вида мазевой основы. Более глубокая резорбция, как и проникновение, наблюдается у веществ, растворимых в липоидах. К мазям резорбтивного действия относятся, например, мазь «Нитронг» (содержит 2 %-ный масляный раствор нитроглицерина и применяется для профилактики приступов стенокардии), а также мази, содержащие некоторые гормоны, витамины, алкалоиды и др.

По месту применения различают мази: дерматологические (собственно мази), применяемые на кожу; глазные, применяемые на конъюнктиве глаза; для носа, наносимые на слизистую оболочку нижней носовой раковины; вагинальные, уретральные и ректальные. Последние три вида мазей вводятся при помощи специальных шприцев.

Согласно физико-химической классификации мази разделяют по консистенции, типу дисперсных систем и мазевых основ.

По консистенции различают: жидкие мази (или линименты), кремы, гели, собственно мази, плотные мази -- пасты, сухие мази-полуфабрикаты, предназначенные для разведения водой или жирами.

По типу дисперсных систем (в зависимости от степени дисперсности лекарственного вещества и характера его распределения в основе) различают гомогенные и гетерогенные мази.

Гомогенные мази -- это системы, характеризующиеся отсутствием межфазной поверхности раздела между лекарственными веществами и основой мази.

В этом случае лекарственное вещество распределено в основе по типу раствора, то есть доведено до молекулярной или мицеллярной степени дисперсности. К гомогенным относятся: мази-растворы, мази-сплавы и экстракционные мази.

Гетерогенные мази -- это системы, имеющие разделение фаз с различными пограничными слоями. К ним относятся суспензионные (или тритурационные), эмульсионные и комбинированные мази.

Различное физическое состояние лекарственных веществ в мазях объясняется преимущественно их свойствами (растворимостью или нерастворимостью в воде и масле и т.п.), в зависимости от которых образуется и соответствующий тип мази.

По типу (характеру) мазевых основ различают мази, приготовленные на: гидрофобных (липофилъных), гидрофильных и дифильных (гидрофильно-липофилъных) основах.

Таким образом, медицинская классификация дает общее представление о мазях (назначение, применение и т. д.), а физико-химическая -- отражает технологию мазей и критерии их качества.

Таблица Определение типа мазей по лекарственным средствам, входящим в разные основы

3. Аппаратура, используемая в производстве мазей, паст, линиментов. Реакторы. Мешалки. Гомогенизаторы

Вакуумный реактор. Вакуумный реактор - двутельный (трехслойный) пароварочный (элекрообогреваемый) закрытого типа с двигателем, редуктором, рамной мешалкой предназначен для перемешивания и растворения компонентов вязких продуктов (например, расплавленных мазевых основ). Вакуумный реактор представляет собой вертикальный двутельный сосуд с паровой рубашкой и термоизоляцией. Снабжается перемешивающим устройством с рамной мешалкой. Внутренняя колба варочного котла изготавливается из нержавеющей стали. Наружная - сталь 3, нержавеющая сталь. Предусмотрены различные виды крепления аппарата.

Рис.1 Устройство реактора-смесителя

1-корпус, 2 - крышка, 3,4,5 - мешалки, 6 - паровая рубашка.

Для расплавления основы и ее транспортировки используются специальные устройства, например, электропанель для плавления мазевых основ . Она представляет собой воронку с фильтром и кожухом, снабженную нагревательным элементом, получающую питание от сети переменного тока. Воронка помещается в емкость с основой и плавит ее.

При необходимости основу фильтруют и по обогреваемому трубопроводу переводят в варочный котел или смеситель.

Рис.2 Устройство электропанели для плавления мазевых основ: 1-емкость с мазевой основой, 2 - воронка с фильтром и кожухом, 3 - нагревательные элементы, 4 - шланг для передачи мази в емкость, 5 - источник переменного тока.

4. Для гомогенизации мазей используются несколько типов аппаратов

Рис.3 Жерновая мельница

Жерновая мельница имеет два жернова, верхний отлит вместе с загрузочной воронкой, неподвижен, нижний вращается в горизонтальном направлении. На поверхности жерновов имеются бороздки, более глубокие в центре, у краев исчезающие. Мазь гомогенизируется в просвете между жерновами и выдавливается к краям, где с помощью скребка собирается в приемник. Степень дисперсности частиц в мази определяется расстоянием между жерновами. Производительность мельницы 60-80 кг/ч.

Валковые мазетерки имеют два или три валка с гладкой поверхностью, вращающиеся навстречу друг другу с разной скоростью, что обеспечивает переход мази с вала на вал и увеличивает трение между ними.

Рис.4 Трехвальцовая мазетерка: 1 - валки, 2 - бункер, 3 - направляющий желоб.

Гомогенизаторы - диспергаторы (производитель завод Прогресс) предназначены для многокомпонентного диспергирования нерастворимых сред с целью получения эмульсий и суспензий, в т. ч. для особо вязких продуктов.

Рис.5 Устройство гомогенизатора-диспергатора

Перекачиваемая гомогенизатором среда подводится к всасывающему патрубку и отводится из напорного патрубка под воздействием подпирающего давления. Крупнозернистые частицы смеси, подлежащие гомогенизации, попадают на крыльчатку агрегата, затем, получив ускорение, попадают на гомогенизирующий узел. В гомогенизирующем узле происходит их раздробление между вращающимся и стационарным калибровочными цилиндрическими ножами ротора и статора. Вращающийся и стационарный калибровочные ножи исполнены в виде колец с отверстиями. Попадающие на гомогенизирующий узел частицы выдавливаются крыльчаткой под воздействием давления, созданного центробежной силой, и проходят через отверстия. Так как частота вращения крыльчатки и одного из колец 3000 об/мин., происходит постепенное срезание (раздробление) подвижной частью кольцевого ножа (каждым отверстием вращающейся части) массы по мере ее продвижения.

Гомогенизатор роторно-пульсационный позволяет одновременно производить диспергирование, гомогенизирование и перекачивание продукта с повышением давления на выходе. Специальная конструкция гомогенизатора (две рабочие камеры), специальная геометрия корпуса (с отсутствием “мертвых зон”) и вращающихся рабочих частей обеспечивает высокую производительность. Гомогенизатор обладает высокой производительностью, позволяет получать высокостабильные эмульсии и суспензии, обеспечивает степень гомогенизации 80%, размер частиц до 2 мкм. Может быть встроен в уже существующие линии.

Рис.6 Линия для производства стерильных мазей

Линия состоит из плавильного котла (смесителя), гомогенизатора и стерилизатора. Плавильный котел (смеситель) многослойный, с ТЭНами или паровой рубашкой, с многолопастной мешалкой, с фторопластовыми скребками, крышка котла подъёмная, сдвигающаяся с люком на эксцентрике, мешалка и скребки быстросъемные, выгрузка снизу, с преобразователем частоты вращения обеспечивающем скорость вращения от 10 до 200 об/мин, пульт управления. Зачистка швов по GMP. Стерилизатор для приготовления готовой мази многослойный, с термоизоляцией, с рубашкой нагрева паром или ТЭНами, с многолопастной мешалкой, с фторопластовыми скребками, крышка котла с сальниковым уплотнением, скребки быстросъемные, с механизмом подъема, выгрузка снизу, с преобразователем частоты вращения обеспечивающем скорость вращения от 10 до 200 об/мин, манометр, термометр, термопара, штуцера №1,2 со стеклом, штуцера для сброса давления, аварийный штуцер для сброса давления, штуцер с фильтром, для воздуха, для подачи воды, пульт управления. Зачистка швов по GMP, а также фильтр, гомогенизатор, насос НСУ.

Принцип работы: в плавильный котел загружаются (через крышку) компоненты для приготовления мазевой основы. В нем масса нагревается и тщательно перемешивается. Готовая смесь гомогенизируется и через фильтр, который задерживает все механические включения и другие включения, поступает в стерилизатор. В этом аппарате под давлением, при заданной температуре и постоянном перемешивании в течение определенного количества времени происходит стерилизация мази. Готовая масса насосом перекачивается в тубонаполнительную машину.

5. Характеристика конечной продукции производства

1. Левомеколь (levomecol) - Мазь для наружного применения белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Регистрационный номер фармакопейной статьи «Левомеколь» ФС 42-2922-98. Номер регистрационного удостоверения: Р N003107/01 от 17.11.09 - Бессрочно. Код ATX: D06C (Антибиотики в комбинации с другими противомикробными препаратами).

2. В состав мази входят стимулятор регенерации тканей диоксометилтетрагидропиримидин (Dioxomethyltetrahydropyrimidine) в концентрации 4,0 г на 100 г и антибиотик хлорамфеникол (Chloramphenicolum) в концентрации 0,75 г на 100 г. Вспомогательные вещества: полиэтиленоксиды 400 и 1500. Макрогол 1500 - 190.5 мг, макрогол 400 - 762 мг.

3. Мазь для наружного применения, комбинированный препарат для местного применения, оказывает противовоспалительное (дегидратирующее) и противомикробное действие, активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (стафилококков, синегнойных и кишечных палочек). Легко проникает в глубь тканей без повреждения биологических мембран, стимулирует процессы регенерации. В присутствии гноя и некротических масс антибактериальное действие сохраняется.

4. Упаковка и форма выпуска:

30 г - тубы алюминиевые (1) - пачки картонные.

40 г - тубы алюминиевые (1) - пачки картонные.

50 г - тубы алюминиевые (1) - пачки картонные.

30 г - тубы полиэтиленовые ламинатные (1) - пачки картонные.

40 г - тубы полиэтиленовые ламинатные (1) - пачки картонные.

50 г - тубы полиэтиленовые ламинатные (1) - пачки картонные.

Упаковывают в групповую тару по ГОСТ 17768-90.

5. Маркировка. Маркировка проводится в соответствие с МУ 9467-015-057-49470-98. На этикетке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, почтовый адрес, телефон, название препарата на русском языке, количество препарата в граммах, состав, условия хранения, регистрационный номер, № серии, дату изготовления, срок годности, штрих-код. На этикетке для групповой тары указывают количество, предупредительные манипуляционные знаки. Маркировка тары производится в соответствие с ГОСТ 14/92-96.

6 Транспортирование - по ГОСТ 17768-90.

7. Хранить в сухом, недоступном для детей месте, при температурном режиме 16-18 градусов. Срок годности препарата составляет 3,5 года.

4.Химическая схема производства

Химические превращения в данном производстве отсутствуют.

5. Технологическая схема производства

Производство мазей на фармацевтических предприятиях осуществляется в соответствии с техническими регламентами, разработанными на основе научных исследований, и сосредоточено в специальных цехах, оснащенных необходимым оборудованием. Технологический процесс находится под строгим контролем, так как любое отклонение от регламента может привести к снижению к снижению качества выпускаемой продукции.

Технологическая схема производства мазей состоит из следующих стадий: лекарственный терапевтический мазь

1. подготовка производства;

2. подготовка основы для мазей и лекарственных веществ;

3. введение лекарственных веществ в основу;

4. гомогенизация;

5. стандартизация;

6. фасовка и упаковка.

На каждой стадии производства осуществляется контроль качества продукции.

Примечание: ВР - стадии вспомогательных работ;

ТП - стадии основного технологического процесса;

УМО - стадии упаковывания, маркирования и отгрузки готового продукта.



Подготовка производства ведется согласно требованиям GMP и включает в себя подготовку помещения и оборудования, вентиляционного воздуха, персонала, а также тары и укупорочных материалов.

Стадия «Санитарная обработка производства» направлена на обеспечение выпуска высококачественного готового продукта, на предупреждение микробной контаминации (обсемененности) в ходе производства, хранения и транспортировки, на создание безопасных условий труда и охраны здоровья работающих.

Стадия «Подготовки действующих веществ» необходима для достижения фармакологического эффекта мази путем диспергирования ФС, которые содержаться в мазях в растворенном или тонко измельченном состоянии. В зависимости от физико-химических свойств и характера основы предварительную подготовку ФС осуществляют следующим образом:

· - растворяют в жидкостях, родственных основе (жирах, маслах, углеводородах), для получения гомогенных мазей;

· - растворяют в жидкостях, несмешивающихся с основой (воде очищенной, спирте этиловом, глицерине, димексиде), для получения эмульсионных мазей;

· - диспергируют с учетом правил измельчения порошков для получения суспензионных мазей.

Стадия «Подготовки основы» включает в себя операции растворения или сплавления ее компонентов с последующим удалением механических примесей методом фильтрования.

Плавящиеся компоненты основы (вазелин, ланолин, воск, эмульгатор №1, 2, эмульсионные воски, полиэтиленоксид 1500 и др.) расплавляют в электрокотлах марок ЭК-40, ЭК-60, ЭК-125, ЭК-250 или в котлах с паровыми рубашками марок ПК-125 и ПК-250. По форме они могут быть цилиндрическими или сферическими, а для слива растопленной массы их делают опрокидывающимися или со сливными кранами.

Мазевые котлы изготовляются из меди или чугуна и покрываются полудой или эмалью. Они включены в группу вспомогательного оборудования для производства.

Расплавление основы осуществляется специальной паровой «иглой» (электропанелью) или паровым змеевиком. На рисунке представлена электропанель для плавления основ, которая состоит из емкости (1) и конической воронки (2) с решеткой, защитным кожухом и нагревательными элементами (3). Защитный кожух предохраняет проникновение основы к нагревательным элементам, а решетка защищает мазевый котел от попадания примесей. После расплавления основа по шлангу (4) с помощью вакуума перекачивается в котел.

Помимо плавления и транспортировки, устройство позволяет одновременно взвешивать основу на сотенных весах 5.



Расплавленную основу по обогреваемому трубопроводу переводят в реактор для приготовления мази. Для перекачивания расплавленной основы используют различные типы насосов. Наиболее целесообразно использовать шестеренчатые насосы, так как они хорошо работают в вязких средах.

Стадия «Введение лекарственных веществ в основу» может включать добавление твердых веществ к основе (мазь-суспензия) или растворение веществ в основе (мазь-раствор). В случаях комбинированных мазей могут осуществляться и тот, и другой процессы. Для введения лекарственных веществ в основу используются мазевые котлы или реакторы. Они снабжаются мощными мешалками, приспособленными для работы в вязких средах (якорные, грабельные или планетарные).

Реактор предназначен для смешивания густых компонентов с вязкостью до 200 Н·с/см2. Он имеет корпус (1), крышку (2) с вмонтированной в нее загрузочной воронкой, смотровое окно, клапаны, штуцера и патрубки для введения различных компонентов. Крышка корпуса с помощью траверсы (9) и гидравлических опор (10) может подниматься и опускаться. Внутри корпуса расположена якорная мешалка (3) с лопатками (4), соответствующими профилю корпуса. Мешалки (3) и (4) вращаются в противоположные стороны с помощью гидродвигателей (7) и соосных валов (6). Кроме этого, в корпусе реактора смонтирована и турбинная мешалка (5), вращающаяся с помощью электродвигателя (8). Наличие трех мешалок обеспечивает качественное перемешивание компонентов мази. Загрузка реактора осуществляется через паровой клапан (11), его корпус имеет «рубашку» для подвода горячей или холодной воды.

Схема Реактор-смеситель

Гомогенизация мазей необходима, если при перемешивании не удается получить необходимую степень дисперсности лекарственных веществ. Осуществляется в жерновых мельницах либо валковых мазетерках, а также с помощью РПА.

Для смешивания основ и лекарственных веществ используют тестомесильные машины типа ТММ-1М, которые имеют сменный подкатывающийся котел и смешивающий рычаг с лопастями. Котел приводит во вращение электродвигатель.

Фирма «А. Джонсон и Кє» (Англия) выпускает универсальный смеситель «Юнитрон». Он состоит из неподвижного резервуара (1), закрывающегося крышкой (2) с гидравлическим управлением. В крышке имеются впускные каналы и система для мойки резервуара без его вскрытия. В центре котла вмонтирован вал (3), приводящий в движение сменные смесительные насадки (4) и вращающийся скребок (5). В резервуаре имеется нижнее выпускное отверстие (6) и отверстие (7) для подключения гомогенизатора или другого оборудования. Смешивание компонентов в резервуаре можно производить при различных температурах, в среде инертного газа, с постоянным измерением температуры смеси, содержания в ней влаги, определения массы и других параметров.

Управление всеми операциями выполняется с пульта, на котором установлены записывающие устройства.

Схема смесителя «Юнитрон»

Стадия «Гомогенизации» необходима для достаточной степени диспергирования действующих веществ. Для этого мази при их производстве подвергают гомогенизации, для чего используют мазетерки различных типов (дисковая, валковая, жерновая), коллоидные мельницы или различнные гомогенизаторы.

Дисковая мазетерка состоит из двух дисков, расположенных горизонтально, один под другим. Вращается нижний диск, верхний неподвижный скреплен с воронкой, в которую подается мазь. В воронке имеется мешалка или скребки, способствующие движению мази. На дисках имеются насечки, более глубокие в центре и сходящие на нет к краям. Мазь поступает в просвет между дисками в центр растирается и одновременно перемещается к краям, с которых снимается скребками в приемник. Степень размола регулируется расстоянием между дисками. Производительность дисковой мазетерки 50-60 кг мази в час.

Валковая мазетерка состоит из двух или трех параллельно и горизонтально расположенных вращающихся валов с гладкой поверхностью. Они могут быть изготовлены из фарфора, базальта или металла. Для создания оптимальной температуры мази, поступающей на валки , их изготавливают полыми, чтобы при необходимости во внутрь можно было подавать воду. При работе валки вращаются с разной скоростью - 38 об/мин, 16 об/мин и 6,5 об/мин (последний, кроме того, совершает колебательные движения). Дифференциацию скоростей вращения валков обеспечивают специальные шестерни.

Схема работы трехвалковой мазетерки

Мазь помещают в бункер, из него она самотеком поступает на валки, зазор между которыми регулируется. С третьего валка мазь поступает по направляющему желобу (3) в приемник фасовочной машины. Различная скорость вращения валков обеспечивает переход мази с одного валка на другой. Измельчающее действие их складывается из трех моментов: твердые частицы (комки) раздавливаются или дробятся в щелях между валками (1, 2); размалывающее действие далее усиливается перетирающим действием валков (2, 3), вследствие большей их скорости вращения; растирающее действие усиливается дополнительными колебательными движениями третьего валка вдоль своей оси и соответствующим зазором между валками.

Валковые мазетерки имеют предохранительное устройство, автоматически останавливающее их работу при попадании посторонних предметов в зазоры между валками. Производительность их - около 50 кг мази в час.

Роторно-пульсационные аппараты (РПА) позволяют существенно интенсифицировать процессы, протекающие при приготовлении таких дисперсных систем, как эмульсионные, суспензионные и комбинированные мази.

РПА предназначены для приготовления высокодиспергированных, гомогенизированных жидких эмульсий и суспензий, а также многокомпонентных составов из трудносмешиваемых жидкостей с температурой перерабатываемой среды до 95 °С. Они сочетают в себе принципы работы центробежного насоса, дисмембратора, дезинтегратора и коллоидной мельницы. Путем пульсационных, ударных и других гидродинамических воздействий, происходящих в РПА, изменяются физико-механические свойства производимых продуктов и снижается энергопотребление производства за счет интенсификации технологических процессов. Существует много зарубежных и отечественных конструкций РПА различных типов. Наибольшее применение нашли РПА погружного и проходного (проточного) типа.

РПА погружного типа обычно выполняются в виде мешалок, помещаемых в емкость с обрабатываемой средой. Их иногда используют для повышения эффективности перемешивания, устанавливая дополнительно к уже имеющимся мешалкам других типов (например, якорным). Погружные РПА серийно выпускаются отечественной промышленностью под названием гидродинамических аппаратов роторного типа, а также рядом зарубежных фирм. Несмотря на конструктивную простоту, погружные РПА не обеспечивают достаточно однородной обработки всей массы продукта.

РПА проточного типа получили наибольшее распространение. Их рабочие органы смонтированы в небольшом корпусе, имеющем патрубки для входа и выхода обрабатываемой среды. При этом в большинстве конструкций обрабатываемая среда поступает по осевому патрубку во внутреннюю зону устройства и движется в нем от центра к периферии. Известны конструкции РПА, в которых обрабатываемая среда движется в обратном направлении, перемещаясь от периферии к центру. При таком движении степень турбулизации потока возрастает, одновременно с этим повышаются гидравлическое сопротивление аппарата, затраты электроэнергии» и разогрев обрабатываемой среды. Отдельные модификации РПА могут иметь рабочие камеры с различным направлением движения потока.

По количеству рабочих камер РПА могут быть однокамерными и многокамерными. Однокамерные аппараты имеют два диска с концентрическими рядами зубьев или цилиндрами с прорезями. Один или оба диска вращаются. В многокамерных аппаратах имеется более двух дисков с зубьями или перфорированными цилиндрами, в результате чего образуется две или более зоны активной обработки среды. Кроме основных рабочих органов (цилиндров с прорезями, дисков), РПА могут иметь дополнительные рабочие органы, предназначенные для повышения эффективности их работы. Часто в качестве дополнительных элементов используют лопасти-ножи, устанавливаемые на роторе, статоре или корпусе. Лопасти на роторе позволяют значительно улучшить напорно-расходные характеристики РПА, повысить эффективность обработки потока во внутренней зоне и создать дополнительные ступени обработки.

Повышение эффективности РПА может быть достигнуто также за счет установки в рабочем пространстве дополнительных рабочих органов, не связанных жестко с основными органами. В этом случае используют диспергирующие и другие дополнительные тела, обеспечивающие повышение эффективности диспергирования и степени турбулизации потока. Наличие инертных тел -- шаров, бисера, колец и др. -- приводит к дополнительной интенсификации процессов измельчения. Эффективность диспергирования в РПА значительно повышается с увеличением концентрации суспензии, так как при этом измельчение происходит не только за счет РПА, но и путем интенсивного механического трения частиц дисперсной фазы друг с другом.

Основными элементами конструкции РПА являются: корпус, вал, шнек, рабочее колесо, малый цилиндр статора, большой цилиндр статора, малый цилиндр ротора, большой цилиндр ротора, выходной патрубок, приводной стакан, загрузочный стакан, приемный патрубок, электродвигатель, муфта и рама.

Схема РПА

1 - осевой патрубок для входа среды, 2 - лопасти ножи, 4 - статор, 5 - статор

Для гомогенизации мазей применяют также специальные аппараты - гомогенизаторы, имеющие разное устройство. В гомогенизаторах одного типа грубодисперсная эмульсия под высоким давлением продавливается через узкие каналы и щели. В гомогенизаторах другого типа эмульсия под воздействием центробежной силы, возникающей при вращении диска, продавливается через щели в этом диске, распыляясь до состояния тумана. Эмульсия подается через полую ось.

Принцип действия гомогенизаторов-диспергаторов заключается в продавливании продукта через узкие щели. Сущность гомогенизации заключается в использовании давления на жидкости для деления содержащихся в них включений на очень маленькие частицы и создания постоянной дисперсии для дальнейшей обработки продукта. Существует много разных типов гомогенизаторов.

Так, для гомогенизации можно использовать миксеры-гомогенизаторы, например Вакуумный миксер гомогенизатор типа МГ-УГМ. Вакуумный миксер-гомогенизатор типа МГ-УГМ предназначен для эмульгирования, смешивания и термической обработки жидких, вязких и пастообразных продуктов. Вакуумный миксер-гомогенизатор выполняет сразу несколько технологических процессов: вакуумирование, перемешивание, гомогенизацию, нагрев и охлаждение. Вакуумный миксер -гомогенизатор применяется для производства жидких, вязких, пастообразных пищевых и непищевых продуктов.

Вакуумный миксер -гомогенизатор обладает уникальным свойством и позволяют организовать гибкий технологический процесс, встраиваются в любую технологическую цепочку, позволяя самым рациональным образом подготовить сырьё и фасовать готовую продукцию. Крышка вакуумного гомогенизатора МГ-УМГ легко откидывается назад благодаря газонаполненным амортизаторам, установленным сзади, а в закрытом положении герметично фиксируется четырьмя зажимами. Для внесения компонентов внутрь чаши вакуумного миксера гомогенизатора МГ-УМГ во время рабочего цикла на крышке расположена воронка. Рабочая емкость вакуумного миксера-гомогенизатора типа МГ-УГМ имеет рубашку для нагрева и охлаждения продукта и теплоизоляционный кожух. Для более полной выгрузки продукта чаша расположена на поворотных опорах с фиксатором. Для ускорения нагрева предусмотрено сопло впрыска острого пара непосредственно в продукт.

Аппаратурная схема производства

Схема Вакуумный миксер гомогенизатор типа МГ-УГМ 150л

Технологический процесс приготовления мазей может быть периодическим и непрерывным. Периодический процесс может быть многоступенчатым и зависит от числа аппаратов, в которых последовательно проводят отдельные стадии.

В зависимости от сложности рецептуры мазей и физико-химических свойств, входящих в их состав компонентов, в технологическую схему производства могут быть включены различные операции. Все стадии и операции строго контролируются в соответствии с технологическим регламентом от начала и до конца производственного цикла..

6. Характеристика сырья, материалов, продуктов

Левомицетин (хлорамфеникол)

Синонимы: Alficetyn, Biophenicol, Chemicetina, Chloramphycyn, Chloromycetin, Kemicetin, Tifomifin, Tifomycetin, Tifomycine и др.

Антибиотик выделен в 1947 г. из культуральной жидкости Streptococcus venezuelae. Получение левомицетина в промышленных масштабах осуществляется преимущественно путем химического синтеза.

Физико-химические свойства. D-(-)Tpeo-1-п-нитрофенил-2-дихлорацетиламино - 1,3-пропандиол. Суммарная формула: С11Н12Cl2N2O5. Молекулярная масса 323,14.

Кристаллизуется из воды в виде бесцветных игл или удлиненных пластинок, обладает исключительно горьким вкусом. Плохо растворим в воде (2,5--4,4 мг/мл при 25--28° С и рН 5,5--7,0), хорошо -- в спирте, пиридине, этиленгликоле (более 20 мг/мл), пропиленгликоле (более 150 мг/мл).

В сухом виде антибиотик стабилен, сохраняется без потери активности до 5 лет. В нейтральных и слабокислых водных растворах устойчив, при 100° С сохраняет активность в течение 5 ч, при 37° С теряет половину активности в течение 6 мес, при 5° С стабилен почти 2 года; легко инактивируется в щелочной среде. При рН больше 10,0 его растворы в течение 24 ч при 24° С теряют 87% первоначальной активности.

Левомицетин обладает широким антимикробным спектром. Активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микробов, риккетсий, спирохет, хламидий. Среди Enterobacteriaceae к левомицетину чувствительны Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Serratia, Citrobacter, Hafnia, Edwardsiella (смотрите таблицу ниже).

Метилурацил (лат. Methyluracilum), диоксометилтетрагидропиримидин -- препарат, улучшающий трофику тканей и стимулирующий процесс регенерации

Белый кристаллический порошок без запаха. Мало растворим в воде (до 0,9% при температуре 20°C) и спирте. Практически нерастворим в эфире и хлороформе.

В комбинации с сульфадиметоксином, тримекаином и хлорамфениколом (в форме мази) входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Метилурацил усиливает рост и размножение клеток, улучшая течение регенерации в поврежденных тканях, ускоряет заживление ран, язв, ожогов, повышает сопротивляемость организма к инфекциям. Характерной особенностью препарата является стимулирующее влияние на кроветворение (усиление образования лейкоцитов и эритроцитов в костном мозге). Кроме того, метилурацил оказывает противовоспалительное действие, повышает устойчивость организма к потере крови и кислородной недостаточности, нормализует выработку желудочного сока и его кислотность.

Полиэтиленоксиды.(ПЭО)- это продукт полимеризации окиси этилена в присутствии щелочи. Различают летучие (ПЭО-400) и твердые (ПЭО-1500; ПЭО-4000). Консистенция зависит от степени полимеризации. В качестве основ для мазей используют сплавы ПЭО-400 и ПЭО-1500. Оптимальными реологическими свойствами обладает сплав в соотношении 8:12.

ПЭО: 60 частей ПЭО-400, 40 частей ПЭО-4000. Недостатком данной основы является несовместимость с фенолами, солями серебра, ртути, йодидами, танином, резорцином. В силу своих дегидратирующих свойств основы обезвоживают слизистые оболочки, вызывая раздражение и чувство жжения. Преимуществом данных основ является растворимость в воде и других полярных растворителях, поэтому они легко смываются с кожи и белья. Основы устойчивы к действию света, температуры и влаги; малочувствительны к введению электролитов и изменениям рН. Обладают слабым бактерицидным действием, обусловленным наличием в молекуле первичных гидроксильных групп и поэтому не подвергаются микробной контаминации.

Левомеколь (лат. Laevomecolum, международное название -- Хлорамфеникол+Метилурацил) (Диоксометилтетрагидропиримидин + Хлорамфеникол) -- мазь белого цвета для наружного применения. Противомикробное комбинированное средство. Разработана в Харьковском фармацевтическом институте (ныне именуемом Национальный фармацевтический университет) в конце 1970-х годов. Мазь не содержит вспомогательных (формообразующих) веществ, поэтому все составляющие компоненты участвуют в формировании лечебного эффекта.

7. Изложение технологического процесса

Подготовка лекарственных веществ заключается в их измельчении, просеивании через сито (с заданным размером частиц) и перемешивании. Если нужно, сырье растворяют в основе или в воде.

Измельчение сырья необходимо не только для достижения большего лечебного эффекта, но и для более точного дозирования: при измельчении размер частиц лекарственных веществ выравнивается, после чего они хорошо смешиваются и не расслаиваются при дозировании. Для измельчения твердых лекарственных веществ используют трехвалковые мазетерки, мельницы с лопастными мешалками-ножами, шаровые и другие типы мельниц, а для наиболее тонкого измельчения -- диспергаторы. Измельченные твердые препараты или их водные растворы добавляют к основе при постоянном перемешивании.

Если нерастворимые в воде и основе твердые лекарственные вещества выписаны в количестве менее 5% от общей массы мази, то их диспергирование проводят в присутствии вспомогательной жидкости, которую дополнительно вводят в состав мази примерно в половинном количестве от массы твердой фазы (правило Б.В. Дерягина). Используют масла персиковое, миндальное или подсолнечное (при жировой основе), масло вазелиновое (при углеводородной основе), глицерин или воду (при гидрофильных основах).

Алгоритм выбора технологии введения лекарственных средств в мази:

Введение лекарственных веществ в основу проводится в зависимости от их физико-химических свойств.

Технологический процесс включает стадии приготовления основы, введения действующих веществ в основу, гомогенизации, фасовки и упаковки готовой продукции.

Для получения мази «Левомеколь» расплавляют (50-55оС) предварительно отвешенные ПЭО-1500 и ПЭО-400. В расплавленной основе растворяют левомицетин. Измельчение метилурацила проводят отдельно сначала в сухом виде, потом с таким же количеством расплавленной основы и затем переносят в раствор левомицетина в основе. Мазь гомогенизируют до полного охлаждения.

Контроль качества мази осуществляют по следующим технологическим параметрам: степень дисперсности, рН водного раствора, равномерность распределения веществ, размер частиц, качественный и количественный анализ действующих веществ.

После получения положительных результатов анализа проводят фасовку, упаковку и маркировку готовой продукции. Мазь фасуют в тубы по 50,0 г., 40,0 г. 30,0 г.

8. Материальный баланс

Израсходовано	Получено
Наименование	Количество, кг	Наименование	Количество , кг
1.1. Левомицетин	3,46	1.1. Мазь «Левомеколь»	435
1.2.Метилурацил	18,44	1.2. Потери:	26,1
1.2. ПЭО-1500 и ПЭО-400	439,2
1.Итого:	461,1	1.Итого:	461,1

Расчет загрузок на 435 кг мази «левомеколь» Красх. = 1,06: